La Toxicologa

El origen de la farmacologa y la toxicologa tiene un tronco comn: la herbolaria misma, de la que hay
evidencias que era practicada por las culturas primitivas. El conocimiento de que algunas plantas
causaban efectos deletreos, fue aprovechado por el hombre primitivo quien impregnaba las puntas de
sus flechas con los extractos de dichas plantas para de esta manera aumentar el dao a sus presas de
caza o sus semejantes. De ah el origen del vocablo txico, que proviene del griego que significa
precisamente "flecha". Ms tarde se extendi el conocimiento de los txicos a aquellos de otro origen
que no fueran los vegetales o sus frutos. As, en el papiro de Ebers (1,500 A.C.), ya se hace referencia a
venenos animales, a metales y se identifican algunas plantas venenosas que no han perdido actualidad
como la cicuta, el acnito y el opio. Dioscrides elabora la primera clasificacin conocida de los
txicos de acuerdo a su origen: plantas animales y minerales, que con algunas variaciones es
prcticamente la misma clasificacin empleada en la actualidad. Con un pensamiento ms mgico que
cientfico, a varios de los txicos se les atribuyeron propiedades supuestamente afrodisacas. Con estos
fines se elaboraban pociones frecuentemente conocidas como "pociones de amor de Venus", siendo
este el origen de otro vocablo relacionado con estas sustancias, el "veneno". En el momento actual se
conservan ambos trminos, pero obviamente con connotaciones diferentes. As, un txico se define
como una sustancia de naturaleza qumica y origen fuera del organismo (de ah que tambin se les
designe como xenobiticos), que introducido en el mismo y dependiendo de su dosis y tiempo de
accin, va a actuar sobre sistemas biolgicos especficos, dando lugar a alteraciones bioqumicas,
funcionales o morfolgicas, dando lugar a alteraciones bioqumicas, funcionales o morfolgicas, que se
van a traducir en morbilidad e incluso mortalidad. De esta definicin se destacan varios hechos: la
naturaleza qumica de los txicos, la relacin dosis-tiempo-respuesta y la toxicidad selectiva. Los
venenos se definen de manera semejante, slo que su origen es botnico o a partir de las secreciones de
ciertos animales.
En la historia de la toxicologa moderna son tres los personajes que han dado las bases para su
desarrollo como ciencia: Paracelso, Claude Bernard y Orfila. Theophrastus Bombastus von
Hohenheim, quien escogi el pseudnimo de Paracelso, fue quien en la Edad Media estableci el
concepto fundamental de la dosis en toxicologa para explicar por qu una misma sustancia poda
causar o no dao, o lo que era ms importante, actuar como remedio o como veneno. Lo anterior lo
resumi en su famoso apotegma: "dosis sola facit venenum", lo que se podra traducir como que todo
es veneno dependiendo de la dosis. Ya en el Siglo XIX destacan el francs Claude Bernard y el espaol
nacionalizado francs Jos Mateo Buenaventura Orfila; el primero introduce el mtodo cientfico en
toxicologa al emplear diversos venenos, el curare por ejemplo, para el estudio de la neurofisiologa.
Orfila, a quienes muchos llaman el "Padre de la Toxicologa Moderna", estudia los aspectos
patolgicos y forenses de las intoxicaciones y retomando los conceptos de Paracelso, establece la
necesidad no slo de identificar a los txicos, sino de cuantificarlos en los especmenes biolgicos para
de esta manera establecer la relacin entre la dosis y el efecto. Las implicaciones de este concepto en la
clnica y en la solucin de problemas mdico-legales tienen vigencia hasta la actualidad. El mismo
Orfila reconoci que si bien la toxicologa en sus principios eman de la farmacologa, en el transcurso
de los siglos adquiri caractersticas propias para ser una ciencia independiente. A la luz de los
conocimientos actuales se reconoce el genio visionario de Orfila ya que la toxicologa moderna no se
limita nicamente al estudio de los efectos adversos causados por los medicamentos, sino que se
extiende al estudio de otros numerosos grupos de agentes qumicos como son los plaguicidas, los
disolventes orgnicos, los metales y metaloides, los humos, vapores y gases y los plsticos, amn de los
numerosos venenos botnicos y animales.

De cualquier manera se destaca que entre las diversas ciencias en que se apoya la toxicologa, la
farmacologa ocupa un lugar preponderante pues de ella toma muchos de sus modelos para explicar
tanto el curso temporal de los txicos en el organismo, como sus mecanismos de accin. Otras
disciplinas relacionadas con la toxicologa son la bioqumica, la fisiologa, la patologa, la inmunologa,
la medicina forense, la salud pblica, la epidemiologa y la ecologa.

Aplicacin de los Principios Farmacocinticas y

Farmacodinmicos a la Toxicologa
Tomando los modelos farmacolgicos, se puede estudiar cmo acta el organismo sobre el txico y la
toxicodinamia que explica como acta el txico sobre el organismo.
Toxicocintica
El movimiento de los txicos en el organismo o toxicocintica, se puede estudiar siguiendo la
nemotecnia ADME, letras iniciales de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin (Fig. 1).

Absorcin
De esta fase se desprende el concepto de biodisponibilidad o sea la fraccin de un txico dado que
alcanza el compartimiento central (volumen de plasma circulante) y la velocidad con que esto ocurre.
En general, cuando un compuesto se ingiere en dosis elevadas se puede esperar una concentracin
plasmtica mxima (Cmax) elevada en un tiempo mximo (Tmx) menor y, obviamente, una rea bajo
la curva (ABC) mayor. La va gastrointestinal es con mucho la ms importante en toxicologa; la
absorcin de un compuesto y por ende su biodisponibilidad, est sujeta a mltiples factores
dependientes del txico (dosis, concentracin, forma fsica, propiedades fsico-qumicas) y del
individuo (edad, presencia de alimento, pH, motilidad, reabsorcin enteroheptica y otros). La
superficie total disponible para absorcin por esta va es cercana a los 200 metros cuadrados y la
distancia que tiene que recorrer la molcula txica para alcanzar la circulacin es de aproximadamente
40 micras. La va inhalatoria es la entrada de agentes qumicos presentes en el aire en forma de humos,
vapores, gases, neblina o rocos. La superficie de absorcin alveolar es tambin alrededor de 200 m2,
pero la distancia que recorre el txico para llegar a los capilares es muy corta, de 1 a 2 micras; esta es la
va de absorcin ms importante en toxicologa industrial.

La piel es un rgano de contacto directo con los mltiples txicos presentes en el ambiente contra los
que acta como una barrera eficiente. Su superficie de absorcin es inferior a las antes mencionadas de
1.7 m2 para un adulto de 70 kg y la distancia de translocacin es superior a las 100 micras. Hay, sin
embargo, algunas excepciones de importancia en toxicologa clnica; as, algunos agentes como los
disolventes orgnicos, el tetraetilo de plomo, las anilinas y los insecticidas orgnico-fosforados, pueden
absorberse rpidamente por la piel a travs de los folculos pilosebceos, pudiendo causar casi
inmediatamente manifestaciones de intoxicacin aguda.
Relacionados con el proceso de absorcin en particular con la va digestiva, se debe hacer mencin del
llamado efecto de primer paso y de la circulacin entero-heptica. El efecto de primer paso se refiere a
la proporcin de la dosis que puede ser eliminada por el hgado, el intestino u otros sitios de
biotransformacin, antes de su llegada a la circulacin general. La circulacin entero-heptica adquiere
particular importancia en toxicologa y da las bases para aplicar algunos procedimientos para prevenir
la reabsorcin intestinal de los txicos. Se sabe que una vez que estos compuestos llegan al hgado
sufren biotransformacin en metabolitos que pueden ser inertes o igual o ms txicos que el compuesto
original (el paratin se biotransforma en paraoxn que es cincuenta veces ms txico que el primero).
Estos ltimos se eliminan a travs de la bilis y llegan al intestino en donde son reabsorbidos y al llegar
a la circulacin general van a seguir ejerciendo sus efectos txicos. La administracin de dosis
mltiples de carbn activado mediante el procedimiento conocido como "dilisis gastrointestinal",
permite adsorber tanto al compuesto original, como a sus metabolitos activos, bloqueando as su
reabsorcin y por lo tanto su circulacin entero-heptica.
Distribucin
Una vez alcanzada la circulacin general se inicia el proceso de distribucin a
todo el organismo. En este fenmeno se involucran diversos factores como el pH
sanguneo, la unin de la molcula txica a las protenas plasmticas y a los
tejidos, la perfusin en estos mismos, la hidro o lipofilicidad. Destaca la unin a
las protenas, principalmente la albmina y en segundo lugar las globulinas. Una
cantidad del compuesto txico no se une a estos elementos constituyendo la
llamada "fraccin libre" en contraposicin a la "fraccin unida". Las alteraciones
de las protenas plasmticas como la hipoalbuminemia (hepatopatas, nefropatas,
desnutricin o la hipoalbuminemia transitoria de la menstruacin), dan lugar a un
incremento de la fraccin libre y por ende la posibilidad de causar efectos txicos.

El concepto
farmacolgico de
volumen de
distribucin
aparente o Vda es
de la mayor
importancia en
toxicologa
porque permite
aplicar ciertos
procedimientos
cuya intencin es
el aumento de la
excrecin de los
agentes txicos.

Un concepto farmacolgico terico, el llamado volumen de distribucin aparente

(Vda), es de gran importancia en toxicologa para aplicar ciertos procedimientos
tendientes a incrementar la excrecin de txicos. Por definicin el Vda es el
volumen de los diferentes compartimientos en los cuales se distribuye un
compuesto en la misma concentracin que alcanz en el compartimiento plasmtico. Cuando esta
distribucin es en los compartimientos acuosos, el Vda es por lo general 1 L/kg (100%); cuando la
distribucin ocurre en otro tipo de compartimentos particularmente los ricos en tejido graso, el Vda
tiende a ser muy elevado, en ocasiones superior a 10-15 L/kg (1000-1500%). Ejemplos de
medicamentos con sus respectivos Vda se muestran en el cuadro 1.

Cuadro 1. Volmenes de distribucin de algunos compuestos de inters

toxicolgico
Agente
Acetaminofn
Acido acetilsaliclico
Aciclovir
Amitriptilina
Amfotericina B
Cafena
Carbamazepina
Cloropromazina
Cimetidina
Clonazepam
Cocana
Digoxina
Diazepam
Etanol
Flunitrazepam
Haloperidol
Imipramina
Meperidina
Naproxn
Nicotina
Nortriptilina
Ranitidina
Teofilina
Trimetoprim
Valproico, cido
Warfarnicos (1a. generacin)
Warfarnicos (2a. generacin)

Volumen de distribucin
(Vd = L/kg)
0.95
0.15
0.69
14.0
4.0
0.61
1.4
21.0
1.0
3.2
2.1
7.0
1.1
0.54
3.3
17.8
23.0
4.4
0.16
2.6
18.0
1.8
0.5
1.8
0.13
0.11
1.0

Equivalencia
en %
95%
15
69
1400
400
61
140
2100
100
320
210
700
110
54
330
1780
2300
440
16
260
1800
180
50
180
13
11
100

Leyenda. Vd: Volumen de distribucin.

Como regla general, aquellos agentes con Vda 1 L/Kg, son susceptibles de ser removidos de los tejidos
y fcilmente eliminados con el uso de diurticos y algunos procedimientos dialticos, no as en aquellos
con Vda 1 L/kg, en los cuales estos procedimientos no son tiles. En general aquellos compuestos que
se unen en forma extensa a las protenas plasmticas tienen un Vda pequeo, mientras que en aquellos
que tienen una unin baja a las protenas, sus Vda son elevados.

Metabolismo
El nombre de metabolismo es incorrecto para esta fase de la toxicocintica, pero se ha conservado para
facilitar recordar el acrnimo ADME; lo correcto en todo caso es biotransformacin.
Excrecin
Ya se adelant al referirse a la biotransformacin, que la principal va de excrecin o eliminacin de
qumicos y metabolitos hacia el exterior del organismo es la renal, pero tambin son de utilidad la
intestinal a travs de la exhalacin pulmonar, el sudor, la leche materna y otras ms.
Toxicodinamia
Estudia la interaccin entre las molculas de los txicos y los sitios especficos de accin, los
receptores. La unin del txico (T) con el receptor (R), da lugar a una nueva molcula a partir de la
cual se origina el estmulo que produce el efecto txico en el rgano o clula efectora:
T + R = TR --> ESTMULO --> EFECTO
La toxicodinamia es compleja y variada, por lo que su descripcin va ms all de los fines de este
manual. Solo se har mencin somera de algunos mecanismos a manera de ejemplo.
Inhibicin
enzimtica
Es con mucho uno de los mecanismos ms frecuentes de toxicidad. Tanto los xenobiticos como sus
metabolitos pueden inhibir ciertas enzimas en su sitio de accin. La inhibicin puede ser irreversible o
reversible. Un ejemplo de este mecanismo de toxicidad es la intoxicacin causada por los insecticidas
orgnico-fosforados. Estos compuestos inhiben especficamente la acetilcolinesterasa a nivel de las
hendiduras sinpticas, unindose en forma covalente a su sitio estrico. Lo anterior trae como
consecuencia que la acetilcolina no se desdoble en acetato y colina y por lo tanto estimula en forma
continua a las clulas efectoras: msculo liso, msculo estriado, glndulas y neuronas, lo que origina
las manifestaciones clnicas de la intoxicacin por estos compuestos.
Un ejemplo ms: muchos metales actan tambin por este mecanismo debido a la afinidad de
determinadas enzimas por los sulfhidrilos (-SH) en el sitio activo. El plomo, por este mecanismo,
inhibe varios pasos de la va sinttica del grupo prosttico heme provocando alteraciones en la
formacin de la hemoglobina.
Sntesis
letal
La molcula del txico guarda relacin con los substratos para ciertas conversiones metablicas, siendo
as aceptada por las enzimas en uno o ms de los pasos de la cadena bioqumica, dando lugar a la
sntesis de un producto anormal altamente txico. Un ejemplo es el fluoracetato de sodio que por este
mecanismo inhibe algunos pasos del ciclo de Krebs.
Remocin de metales esenciales para la accin enzimtica

Muchos metales actan como cofactores en reacciones enzimticas. Algunos agentes quelantes
remueven estos metales alterando la respuesta enzimtica. El ditiocarbamato guarda relacin con el
disulfiram y tiene la capacidad de quelar los iones de cobre de la enzima deshidrogenasa aldehdica que
interviene en la biotransformacin del etanol. La ingestin de ste simultneamente con el
ditiocarbamato, an en mnimas cantidades, da lugar a un "efecto antabuse" caracterstico.

Inhibicin de la transferencia de oxgeno

El cido cianhdrico (HCN), al unirse selectivamente con el hierro de los sistemas citocromooxidas,
hace perder la capacidad de oxidacin de este ltimo, bloqueando la respiracin aerbica e impidiendo
as el paso de oxgeno al interior de las clulas. El resultado final es asfixia bioqumica que puede
originar la muerte en pocos minutos.
Otros mecanismos de asfixia bioqumica son la formacin de carboxihemoglobina por accin del
monxido de carbono y de metahemoglobina por accin del monxido de carbono y de
metahemoglobina secundaria a intoxicacin por diversos agentes oxidantes: dapsona, anilinas,
nitrobenceno y otros.
Mecanismos miscelneos

Diversos frmacos interfieren en la neurotransmisin del impulso nervioso (neurolpticos,

antidepresores tricclicos, curare, nicotina, insecticidas orgnico-fosforados, peyote, LSD). Otros se
unen con las macromolculas celulares dando lugar a necrosis, por ejemplo el metabolito activo causa
necrosis heptica. Al interferir en la sntesis de los cidos nucleicos, algunos compuestos causan
mutagnesis, embriognesis y carcinognesis.
En fin, y de gran actualidad, se han identificado numerosos agentes como productores de radicales
libres responsables de la toxicidad aguda o tarda como en el caso del Paraquat, el monxido de
carbono y los insecticidas orgnico-fosforados cuyos sndromes tardos difieren sustancialmente de las
manifestaciones agudas. Numerosos compuestos qumicos alteran en distinto grado la respuesta inmune
dando lugar al desarrollo de una nueva disciplina: la inmunotoxicologa.

Tratamiento Farmacolgico de las

Intoxicaciones
El tratamiento general de las intoxicaciones se lleva a cabo en tres fases consecutivas principales: el
manejo de la emergencia en el sitio donde ocurri la intoxicacin (fase de emergencia); la aplicacin de
medidas generales, sintomticas y de sostn para salvar la vida del paciente,
Las medidas
generales de
tratamiento en
todas las
intoxicaciones
comprenden tres
fases
obligatorias: la
de emergencia, la
de apoyo vital y
la de
detoxificacin.

mantener estables sus signos vitales y corregir las complicaciones que se

presenten (fase de apoyo vital); finalmente, el tratamiento de detoxificacin,
general y especfico, tendiente a prevenir la absorcin del txico, a incrementar su
excrecin y su neutralizacin mediante el empleo de antdotos y antagonistas (fase
de detoxificacin).
Para los fines de este libro, se har la descripcin de los principales frmacos
empleados para el tratamiento especfico de algunas intoxicaciones. Es de destacar
que se trata de medicamentos en general muy eficaces aunque desafortunadamente
su nmero es limitado por lo que, salvo algunas excepciones, no sustituyen a las
dos fases de emergencia y de apoyo vital.
Antdotos y antagonistas

Un antdoto es un qumico capaz de combinarse con un txico para dar lugar a un

nuevo compuesto en general inerte, polar y fcilmente eliminable. Un antagonista
est relacionado estructuralmente con el txico que acta como agonista, y
compite con ste por el sitio especfico de su receptor modificando as la
respuesta. En casos particulares, el frmaco puede actuar por otros mecanismos
que no son los mencionados. A continuacin se describirn los principales agentes
empleados con estos fines.
Carbn activado, antdoto casi universal.

El carbn activado se obtiene de la pirlisis de diversos materiales orgnicos

como madera, pulpa, hueso, almidn, lactosa, sacrosa y cscara de coco.

En aos
recientes, han
ocurrido cambios
trascendentes
sobre la manera
de utilizar el
carbn activado.
Se considera
como el
redescubrimiento
de un compuesto
secular que
cumple con el
sueo de los
toxiclogos: un
antdoto casi
universal.

Se "activa" sometiendo el carbn a corrientes de aire o vapor de agua calentadas a

temperaturas elevadas (600-900C), con lo que se fragmentan los grnulos de carbn incrementando
as su superficie de adsorcin que para el carbn activado disponible es de 950 m2/g aun cuando
existen productos con superficies de 2000 a 3000 m2/g y que por tal motivo se les designa como
"super-activados". A travs de fuerzas de unin de van der Wall pueden unirse a una gran cantidad de
molculas qumicas que al ser adsorbidas se inactivan y se eliminan unidas al carbn. Por muchos aos
se utiliz al carbn activado en dosis nica despus del lavado gstrico, extrayndolo a travs de la
misma sonda con los remanentes del txico. En aos recientes ha ocurrido un cambio trascendente en
la forma de utilizar este agente, lo que ha llevado a considerar que se trata del redescubrimiento de un
compuesto secular que cumple con el sueo de los toxiclogos: contar con un antdoto casi universal.

Tcnica de la dilisis gastrointestinal mediante la administracin de dosis repetidas de carbn

activado
El trmino "dilisis gastrointestinal" se acu al comparar el efecto del carbn activado con la
administracin de albmina durante la dilisis peritoneal, con lo que se incrementaba de manera
importante la excrecin de los txicos. El procedimiento ha demostrado ser eficaz en la depuracin no
renal de numerosos txicos y sus metabolitos, particularmente cuando siguen circulacin
enteroheptica, misma que al ser bloqueada evita su reabsorcin y por lo tanto que continuen
ejerciendo sus efectos adversos. El mtodo se aplica a mltiples medicamentos, compuestos qumicos
diversos, hongos y plantas venosas. En el cuadro 2 se anotan ejemplos de estos agentes txicos en los
cuales la dilisis gastrointestinal ha mostrado su utilidad.

Cuadro 2. Ejemplos de txicos que se depuran eficazmente mediante dilisis

gastrointestinal con dosis repetidas de carbn activado
Frmacos: Acetaminofn, antiinflamatorios no esteroideos, aspirina (y otros salicilatos),
benzodiacepinas, carbamazepina, cloroquina, cloropropamida, ciclosporina,
dapsona, dextropropoxifeno, digitoxina, digoxina, difenhidramina,
difenilhidantoinato, efedrina, fenilbutazona, fenilpropanolamina, fenobarbital,
gentamicina, imipramina (y otros antidepresores tricclicos), metamizol
(dipirona), metotrexate, nadolol, piroxicam, pseudoefedrina, propranolol, quinina,
teofilina, tobramicina, valproato y vancomicina.
Qumicos: Insecticidas orgnico-fosforados, paraquat, raticidas warfarnicos, fosfato de zinc,
alfa-cloralosa, sulfato de talio.
Hongos: Amanita vera, A. virosa, A. phalloides.
Otros:
Diversas plantas venenosas

La tcnica es la siguiente:
Practicar el lavado gstrico sin retirar la sonda nasogstrica que debe mantenerse durante el
tiempo que dure el procedimiento.
Diluir 1 g/kg de carbn activado en 30 a 120 mL de solucin salina (o agua), de acuerdo con la
edad y la capacidad gstrica del individuo, para administrar a travs de la sonda cada 4 horas
durante 24 a 36 horas. Simultneamente, agregar un catrtico salino del tipo del sulfato de sodio
o de magnesio, a la misma dosis de 1 g/kg, variando nicamente en el horario: cada 12 horas. El
objetivo de este ltimo compuesto es mantener una peristalsis adecuada que permita el trnsito
del carbn hasta su evacuacin del tubo digestivo. No se recomienda el empleo de otras
soluciones hiperosmolares, como el manitol y el sorbitol, ya que frecuentemente causan diarrea
acentuada que puede complicarse con hipernatremia.
Debe vigilarse estrechamente la evolucin clnica del paciente para evaluar la eficacia del
procedimiento. Siempre que sea factible debe llevarse a cabo el monitoreo de los niveles
plasmticos del agente responsable de la intoxicacin y correlacionarlos con los hallazgos
clnicos. Se recomienda su cuantificacin al inicio del procedimiento (hora cero) y a las 12, 24 y
36 horas. Con los datos obtenidos pueden graficarse curvas de eliminacin a partir de las cuales
es muy fcil hacer algunos clculos farmacocinticos como la vida media de eliminacin (T 1/2
B) y la depuracin no renal (CL). El objetivo final de la dilisis gastrointestinal es reducir la T
1/2 B e incrementar la CL exgenas del txico.

N-acetilcistena
Desde 1985, la Administracin de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos de Amrica
(FDA), aprob a la N-acetilcistena como antdoto de la sobredosis por acetaminofn para prevenir el
desarrollo de necrosis heptica fulminante que caracteriza a la intoxicacin por este medicamento.
El empleo de la N-acetilcistena como antdoto preventivo, se fundamenta en el conocimiento de la
farmacologa del acetaminofn y las alteraciones que causa en casos de sobredosis (Fig. 2).

En dosis teraputicas el acetaminofn se biotransforma en el hgado: se conjuga aproximadamente el

94% (Fase I), un 2% se elimina sin cambios y nicamente el 4% restante se biotransforma en un
La N-acetilcistena metabolito activo: la N-acetilimidoquinona (Fase II). Este metabolito a su vez
pasa a la Fase I para conjugarse con el glutatin heptico, dando lugar a cido
es no slo el
mercaptrico que es un metabolito no txico. Despus de una sobredosis, el Pantdoto de
450 incrementa la biotransformacin del glutatin, y la persistencia del
eleccin en la
metabolito intermediario permite su penetracin al hepatocito, su unin a
intoxicacin por
macromolculas y la formacin de radicales libres y otras especies reactivas del
acetaminofn
(paracetamol) sino oxgeno, dando lugar a necrosis centrolobulillar. El resultado de esta alteracin se
manifiesta como insuficiencia heptica fulminante complicada con insuficiencia
que parece
renal y miocarditis.
prometedor en
otras situaciones
La administracin de N-acetilcistena da lugar a la formacin de cistena,
como son la
precursora del glutatin, incrementndose los niveles depletados de ste ltimo
prevencin de los
conjugndose el metabolito activo libre para as prevenir la necrosis heptica.
sndromes tardos
Los mejores resultados se obtienen cuando la N-acetilcistena se administra en las
en las
intoxicaciones por siguientes 12-24 horas que siguen a la sobredosis de acetaminofn lo que en
general previene la necrosis. Hasta las 36 horas contribuye a disminuir la
monxido de
mortalidad por esta intoxicacin aun en 50% y despus de este tiempo su utilidad
carbono e
es mnima y la mortalidad se eleva a 80-100% de los casos.
insecticidas
orgnicofosforados.
La N-acetilcistena se presenta en mpulas con 0.4 g de principio activo para uso
en aerosol ( parenteral!). Como antdoto se administra por la va oral a dosis inicial de impregnacin
de 140 mg/kg, y de mantenimiento de 70 mg/kg cada 4 horas hasta completar 17 dosis. En pacientes

hospitalizados se administra a travs de sonda nasogstrica y en los ambulatorios se diluye en lquidos

endulzados para contrarrestar su mal sabor.
El antdoto en general es bien tolerado y ocasionalmente se han descrito algunos efectos secundarios
moderados como eritema cutneo transitorio o gastroenteritis, que no son indicaciones para
suspenderlo. Aun cuando en un principio fue motivo de controversia, en el momento actual se
considera til su administracin aun si hay manifestaciones de encefalopata. Es importante tener en
mente que dada la gravedad de esta intoxicacin, en casos de duda es preferible administrar el antdoto.
En el momento actual, adems de ser considerado el antdoto de eleccin en la intoxicacin por
acetaminofn, la N-acetilcistena se ha empleado al parecer con resultados prometedores en el
tratamiento de otras intoxicaciones en donde se involucran la produccin de radicales libres o
metabolitos reactivos: cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2- dicloropropano, acrilomitrilo,
doxorubicina, ciclofosfamida y paraquat. Asimismo, se recomienda para la prevencin de los
sndromes tardos en las intoxicaciones por monxido de carbono e insecticidas orgnico-fosforados.
Atropina
La atropina se utiliza para el tratamiento inicial de la intoxicacin por insecticidas orgnico-fosforados
y carbamatos. Corrige fundamentalmente las manifestaciones muscarnicas, pero al proteger los
receptores de la accin de la acetilcolinesterasa, da tiempo suficiente para que acten los antdotos
reactivadores de esta enzima y de esta manera tratar ntegramente estas intoxicaciones. Es muy
importante recordar que para que la atropina acte como un antdoto, es necesario que se administre en
dosis elevadas, esto es, hay que intoxicar al paciente con atropina para salvarlo de la intoxicacin por
los agentes anticolinestersicos. Se administra por va endovenosa, ya sea en forma de "bolos" o por
infusin continua, a la dosis de 1-2 mg en adultos, cada 5 a 10 minutos hasta obtener el efecto deseado.
En nios, las dosis son de 0.05 a 0.1 mg/kg/dosis. Una vez que se alcanza la atropinizacin
(disminucin de secreciones, sequedad de piel y mucosas, midriasis, taquicardia), la atropina se
administrar PRN, en caso de que volvieran a aparecer manifestaciones muscarnicas.
Azul de metileno El azul de metileno es el cloruro de tetrametiltianina, el cual es reducido (como un
aceptor de electrones), en presencia de NADPH y de reductasa de la hemoglobina, a azul de
leucometileno.
Este a su vez es capaz de reducir la metahemoglobina a hemoglobina (convierte
el hierro frrico a ferroso). El azul de metileno es el tratamiento de eleccin para
las metahemoglobinemias txicas cuya etiologa incluye numerosos oxidantes
directos e indirectos: anilinas, acetofenetidina, nitritos, nitratos, cloratos,
nitrobenceno,
benzocana,
lidocana,
nitroglicerina,
nitroprusiato,
fenazopiridona, sulfonamidas, clorobenceno, naftaleno, nitrofenol, nitrato de
plata y trinitrotolueno; aunque excepcional, el mismo azul de metileno en dosis
elevadas produce metahemoglobinemia. En el momento actual el agente que con
mayor frecuencia est produciendo metahemoglobinemias txicas es la dapsona
(4, 4-dimetilsulfona). El azul de metileno se presenta en ampollas de 10 ml con
100 mg del frmaco (10 mg/ml). Se administra diluido en 30-50 ml de solucin
glucosada, a la dosis de 1-2 mg/kg, por infusin endovenosa a pasar en 30
minutos. Si el caso lo requiere se puede repetir 4 a 6 horas despus.
En el caso, por dems raro, de metahemoglobinemia secundaria a sobredosis de
azul de metileno, es de utilidad la administracin endovenosa de cido ascrbico.

Debe tenerse
presente que para
que la atropina
acte como
antdoto, se necesita
administrarla en
dosis elevadas; algo
as como intoxicar
al paciente con
atropina para
salvarlo de la
intoxicacin por
agentes
anticolinestersicos.

Bicarbonato
de
sodio
En el momento actual se considera como un antdoto verdadero en la intoxicacin causada por los
antidepresores tricclicos y substituye a la fisostigmina que no ha demostrado efectividad, adems de
poseer efectos indeseables importantes. El bicarbonato de sodio acta como antdoto favoreciendo la
unin de la fraccin libre de los txicos a las protenas plasmticas con lo que se reduce la
concentracin de dicha fraccin y por lo tanto sus efectos dainos, particularmente las alteraciones del
ritmo cardaco y de la tensin arterial.
En aos recientes, se ha introducido el uso de bicarbonato de sodio administrado por nebulizaciones,
para el tratamiento de las exposiciones agudas, generalmente graves, debidos a la inhalacin de gases o
vapores irritantes como el cloruro o el amoniaco. Adems continua vigente su empleo para alcalinizar
la orina y de esta manera evitar la reabsorcin de frmacos con pk cido como la aspirina y el
fenobarbital.
La dosis de bicarbonato de sodio en las intoxicaciones sistmicas o para alcalinizar la orina, son de 1 a
2 mEq/kg/dosis, I.V., cada 4 a 6 horas. Para neutralizar los efectos de los vapores o gases irritantes, se
disuelven 3 ml de una solucin de bicarbonato de sodio al 8.4%, en 2 ml de solucin salina, con lo que
se obtiene una solucin al 5%, misma que se administra mediante nebulizacin.
Calcio, cloruro y gluconato
Las sales de calcio, particularmente el cloruro y el gluconato, tienen aplicacin en diversas emergencias
toxicolgicas: sobredosis de medicamentos bloqueadores de los canales del calcio, etilenglicol,
fluoruros, magnesio y envenenamiento por picadura de viuda negra Lactrodectus mactans.
Estos frmacos se presentan para su administracin endovenosa nicamente: el cloruro de calcio al
10% contiene 1.36 mEq de Ca, en tanto que el gluconato contiene 0.45 mEq del in. Ambos se
administran lentamente por la va mencionada; el cloruro a la dosis de 0.2 ml/kg/dosis, en tanto que el
segundo a la dosis de 0.6 ml/kg/dosis. Es importante el monitoreo electrocardiogrfico durante esta
teraputica, as como las determinaciones de calcio srico, total y ionizado, para prevenir la
hipercalcemia iatrognica.
Deferoxamina
Es un agente quelante obtenido a partir del Streptomyces pilosus, mismo que muestra una gran afinidad
por los iones metlicos de hierro (del orden de 1 x 1030), aun cuando puede quelar, aunque en forma
no significativa, a otros metales como el zinc, el cobre, el nquel, el magnesio y el calcio, motivo por lo
que a diferencia de otros quelantes su indicacin teraputica nica es la intoxicacin por el hierro y sus
sales as como el tratamiento preventivo de las hemosiderosis postransfusionales.
Como antdoto del hierro se administran 20 mg/kg/dosis, por va endovenosa, cada 4 a 6 horas.
Simultneamente se administran 2.5 del quelante disuelto en solucin salina, por va bucal o a travs de
la sonda gastrointestinal, a fin de quelar el hierro remanente en el tracto digestivo y prevenir su
absorcin.
De manera caracterstica el quelado resultante, al ser eliminado por la orina, le confiere a esta un color
rojizo, mismo que puede ser utilizado como indicador del tiempo que debe administrarse la
deferoxamina. Cuando los niveles de hierro han descendido, el color de la orina retorna paulatinamente

a la normalidad; cuando esto ocurre es el mejor signo para suspender la administracin de la

deferoxamina.
Difenhidramina

Algunos medicamentos del tipo de los neurolpticos, como el haloperidol y particularmente la

metoclopramida muestran, en casos de sobredosis una toxicidad selectiva por los ncleos grises basales
en donde inhiben los receptores dopaminrgicos, dando lugar a la accin predominante del otro
neurotransmisor que mantiene el equilibrio funcional de estos ncleos, la acetilcolina. El resultado son
las manifestaciones clnicas de "extrapiramidalismo": acatisia, crisis buco-linguales y oculgiras,
distonas de torsin de cuello y tronco, y en pacientes mayores, pseudoparkinsonismo.
Para corregir esta intoxicacin se han utilizado numerosos medicamentos, siendo la difenhidramina el
nico que ha demostrado su efectividad. Su relacin estructural con la atropina y la benzatropina y su
afinidad por los ncleos grises, le permiten revertir los efectos resultantes de la accin de la
acetilcolina. Inicialmente se administra por va endovenosa lenta a la dosis de 1 mg/kg, dosis que se
puede repetir a las 4 horas. Una vez que las manifestaciones clnicas han remitido, es conveniente
continuar administrando la difenhidramina por la va bucal por un mnimo de 72 horas, con lo que se
previenen las recadas de la intoxicacin que es resultado del incremento de la vida media de los
frmacos ocasionado por la sobredosis.
DMSA (cido dimercapto succnico-Succimer)

Agente quelante sintetizado en 1940 y empleado desde los 1960 como antdoto de metales pesados; sin
embargo, es hasta aos recientes en que ha ocurrido su introduccin progresiva en la clnica.
Estructuralmente relacionado con el BAL (British antilewisita), no posee los efectos secundarios
indeseables de ste y tienen adems la ventaja de su administracin por va bucal.
Sus principales indicaciones son las intoxicaciones causadas por el plomo, el mercurio y el arsnico,
aunque es posible que se ample su espectro teraputico a otros metales. Dosis: 10 mg/kg/dosis, cada 8
horas por los primeros cinco das, continuando a la misma dosis pero cada 12 horas por 14 das ms.
No obstante que se ha preconizado su seguridad en comparacin con otros quelantes, el DMSA
ocasionalmente puede causar efectos secundarios que hay que tener en mente: nusea, vmito, diarrea,
meteorismo, eritema, prurito, rinorrea, mareos, parestesias, eosinofilia, trombocitosis y elevacin
transitoria de las transaminasas. Es posible adems la movilizacin y excrecin de algunos elementos
esenciales como el zinc y el cobre.
Etanol
Es el antdoto para las intoxicaciones por metanol y etilenglicol. Acta inhibiendo la biotransformacin
del primero en formaldehido y del segundo en glicoaldehido, metabolitos ambos responsables de los
efectos dainos de estos alcoholes.
Si se tuviera a la mano una forma farmacutica de etanol estril se puede administrar por va
endovenosa; en caso contrario, es preferible emplear la va bucal para lo cual se le administra
directamente diluido en jugos o a travs de una sonda nasogstrica. Para la va endovenosa se
recomienda una solucin de etanol al 10%, para la bucal al 20% (esto se consigue fcilmente diluyendo

bebidas que contienen etanol al 40% ginebra, vodka en cantidad similar de jugo). Iniciar con una dosis
de impregnacin de 600 mg/kg en 30 a 60 minutos, y de sostn de 100 mg/kg/h, con lo que se consigue
una concentracin sangunea de etanol de 100 mg/dl.
Flumazenil
El flumazenil es un antagonista competitivo de los receptores de las
benzodiacepinas con mnimas propiedades agonistas. Se conocen bien su
farmacocintica y su farmacodinamia, en las que destacan su baja unin a las
protenas del plasma (54-64%) y su vida media corta (t 1/2: 53 minutos).
Experimentalmente se ha visto que la administracin de 1.5 mg de flumazenil
lleva a bloquear 55% de los receptores, en tanto que con 15 mg la ocupacin de
los mismos es total.
Se administra por va endovenosa y para el caso se han recomendado diversos
regmenes teraputicos, de los que el ms til es el que se anota a continuacin:
administrar inicialmente 0.01 mg/kg/minuto hasta obtener respuesta; continuar por
infusin, 0.01 mg/kg/hora, hasta la recuperacin del paciente.

El cido
dimercapto
succnico, aunque
estructuralmente
relacionado con
la British
antilewisita, no
posee los efectos
indeseables de
ste ltimo con la
ventaja de su
administracin
por va oral.

En aos recientes ha crecido el inters por la accin del flumazenil en otros padecimientos como el
coma heptico y la intoxicacin etlica aguda. En ambos padecimientos se ha demostrado un
incremento en el tono de los receptores GABArgicos, el cual es antagonizado por el flumazenil. Faltan
ms evidencias, pero las investigaciones que se estn llevando a cabo son al parecer prometedoras, en
particular en el caso de la encefalopata heptica.
Glucagn
El glucagn es un polipptido secretado por las clulas alfa del pncreas. En el pasado se le utiliz
como tratamiento inicial de pacientes en coma despus de sobredosis y los resultados obtenidos
hicieron que esta prctica fuera abandonada. Estudios recientes han demostrado que el glucagn
produce efectos nootrpicos y cronotrpicos positivos, por lo que es utilizado con buenos resultados
como parte del tratamiento de intoxicaciones graves causadas por frmacos betabloqueadores. Dosis:
50 mg/kg/dosis, por va endovenosa.
Naloxona
Sin lugar a dudas es uno de los antagonistas ms utilizados en toxicologa. Es un opioide antagonista de
los receptores donde se ejerce la accin agonista de los numerosos opioides tanto exgenos como
endgenos.
Adems de revertir la triada clsica de la intoxicacin por estos analgsicos narcticos: coma,
depresin respiratoria y miosis, la naloxona mejora la presin sangunea y la perfusin del SNC al
antagonizar los niveles elevados de las encefalinas, beta-endorfinas, alfa-neoendorfina y dinorfinas
circulantes. Esta podra ser la posible explicacin de la mejora observada en otro tipo de
intoxicaciones como las causadas por etanol, clonidina, captopril, cido valproico y otros. La ausencia
de efectos agonistas da superioridad a la naloxona sobre otros antagonistas opioides: levalorfn y
nalorfina. Estos ltimos mejoraban el estado de conciencia del paciente pero no la depresin
respiratoria; la nalorfina adems causaba vmitos incoercibles.
La naloxona se administra de preferencia por va endovenosa, en "bolo" o por infusin. Es pertinente
hacer una prueba diagnstica-teraputica administrando de uno a tres "bolos" de naloxona a la dosis de

100 a 200 microgramos/kg/dosis. La mejora del coma, la depresin respiratoria y la miosis indican una
prueba positiva en cuyo caso la naloxona se administra por infusin a la misma dosis
La Dpenicilamina ha
sido exitosa en
los casos de
intoxicacin por
talio, plomo,
cobre, mercurio y
arsnico. Esas
son sus
indicaciones en
toxicologa.

de 200 microgramos/kg pero cada 6 horas.

En general, la naloxona es un frmaco bien tolerado, excepcionalmente se ha
informado de casos aislados con reacciones adversas incluyendo hiper o
hipotensin, disritmias cardiacas y edema pulmonar. Tales efectos se han
observado en pacientes que han recibido anestesia general y en los que se han
empleado mltiples medicamentos, o bien, adems de los efectos depresores de
los opiceos, el paciente evoluciona con alteraciones cardiovasculares como
choque cardiognico o secuelas de falla cardiorespiratoria.

Obidoxima-pralidoxima(oximas)
Las oximas constituyen un grupo de frmacos de los que los ms utilizados en la
clnica son la obidoxima y la pralidoxima (toxogonin y 2 PAM respectivamente). Farmacolgicamente,
ambos compuestos actan como reactivadores de la acetilcolinesterasa inhibida por la accin de los
numerosos insecticidas organicofosforados: paratin, malatin, coumafos, diclorvos, dimetoato,
fentin, otin, mipafux, nalex, fosfamidn, etc.
Dado que su concentracin plasmtica mxima ocurre en 2 a 3 horas, la administracin de las oximas
debe ser precedida de la "atropinizacin" del paciente, misma que protege inmediatamente a las clulas
efectoras estimuladas por la acetilcolina. Su vida media en pacientes intoxicados es cercana a las 4
horas; se debe administrar por va endovenosa, 20 a 40 mg/kg/dosis, mismas que se repiten cada 6
horas hasta la mejora clnica del paciente y la reactivacin de la colinesterasa a los niveles de
referencia. Es importante recordar que estos frmacos deben administrarse lentamente por infusin
endovenosa, ya que la administracin rpida puede causar espasmo larngeo o falla cardiorespiratoria
sbita.
Estos frmacos no deben emplearse en las intoxicaciones por carbamatos puesto que estudios llevados
a cabo con uno de estos agentes, el carbaril, han mostrado que el uso de oximas empeoran la
intoxicacin al parecer porque el complejo formado (carbamato-oxima) puede inhibir de manera ms
potente a la acetilcolinesterasa que el carbaril solo.
D-Penicilamina
Agente quelante obtenido por hidrlisis de la penicilina, de la que conserva sus propiedades
antignicas, se ha empleado con xito para el tratamiento de la intoxicacin por talio, plomo cobre,
mercurio y arsnico. Se utiliza por la va bucal a la dosis de 30-50 mg/kg/da, en dos tomas durante
diez das. De acuerdo a la eliminacin de los metales y la evolucin clnica de los pacientes, se pueden
repetir otras series del quelante.
Cuando se emplea como antdoto su nica contraindicacin es la alergia probada a la penicilina; por lo
dems es en general bien tolerado y con mnimos efectos secundarios. Cuando se administra como
tratamiento de enfermedades crnicas del tejido conectivo como la artritis reumatoide, el empleo
prolongado de la D-penicilina puede originar efectos indeseables graves como sndrome nefrtico,
neuritis ptica y lupus frmaco-inducido. Esto no se ha observado en los tratamientos cortos de las
intoxicaciones por metales.

Versenato
Corresponde al cido etiln-diamino-tetraactico-clcico disdico (EDTA Ca Na2), agente quelante
potente para administracin endovenosa. Posee un amplio espectro para quelar metales pero se ha
utilizado principalmente en el tratamiento de las intoxicaciones por plomo, zinc, manganeso, cobre,
mercurio, cadmio y berilio.
Se administra a la dosis de 20-30 mg/kg/dosis, por infusin endovenosa, a pasar en 2 horas. Repetir
cada 24 horas por perodos de cinco das. En la encefalopata plmbica se recomienda administrar el
versenato combinado con la D-penicilamina o el DMSA. El empleo de dosis altas puede causar
nefrotoxicidad tubular y glomerular. Algunos efectos secundarios, en general raros y transitorios, son
malestar general, fatiga, fiebre, lagrimacin y congestin nasal, hipotensin y deplecin de otros
metales.
Vitamina
K
Es el antdoto para contrarrestar los efectos de los anticoagulantes warfarnicos. En casos de ingestin o
inhalacin particularmente de rodenticidas warfarnicos de primera o segunda generacin, aun en
ausencia de sangrados, de manera preventiva se administra la vitamina K por va intramuscular a las
dosis de 0.5 a 1.0 mg/dosis en lactantes, 1.0 a 2.0 mg/dosis en escolares y 5 a 10 mg en adolescentes y
adultos. Los warfarnicos de segunda generacin son muy potentes y pueden causar sangrados extensos
que ponen en peligro la vida; en estos casos la vitamina K debe administrarse por va endovenosa,
debiendo vigilar estrechamente a los pacientes ante la posibilidad de que desarrollen reacciones de
hipersensibilidad. En estos pacientes, una vez controlada la urgencia debe continuar administrndose
vitamina K1 (fitonadiona) por la va bucal, a la dosis de 2-5 mg/da, por el tiempo necesario hasta que
se recuperen los tiempos de protrombina y parcial de tromboplastina.
Esto puede tardar meses en el caso especfico de los warfarnicos de segunda
generacin, que en general poseen vidas medias de eliminacin muy prolongadas.
Antdotos
miscelneos
El oxgeno en concentraciones de 100%, es el antdoto de la intoxicacin por
monxido de carbono. La hipoglucemia es una causa comn del agravamiento de
pacientes intoxicados por etanol, salicilatos, hipoglucemiantes bucales y hierro,
misma que revierte rpidamente con el empleo de dextrosa. Si se utiliza la
dextrosa hipertnica (50%), vigilar estrechamente al paciente para evitar el efecto
contrario, ya que la hiperglucemia puede a su vez causar efectos adversos graves.
La protamina est indicada en la intoxicacin por heparina; 1 mg neutraliza 100
mg de la heparina. El tratamiento antituberculoso con isoniazida puede originar
como efecto adverso algo similar a la deficiencia de vitamina B6, cuya principal
manifestacin son convulsiones, mismas que se corrigen con la administracin de
piridoxina. El clorhidrato de tiamina es un tratamiento coadyuvante til en la
intoxicacin etlica, ya que contribuye a corregir varios efectos adversos
resultantes de la dificultad de entrada del piruvato al ciclo del cido tricarboxlico;
la tiamina precisamente facilita esta entrada incrementando as la produccin de
ATP.

En el tratamiento
de las
intoxicaciones,
agentes que por
muchas dcadas
se han empleado,
hoy son motivo de
serias dudas a
propsito de su
eficacia y se les
ha encontrado
poseer efectos
indeseables.
Ejemplos:
ipecacuana,
fisostigmina,
monoacetato de
glicerilo.

Los fragmentos de anticuerpos especficos de digoxina, se han utilizado en el

tratamiento de la intoxicacin por este ltimo glucsido. Estos fragmentos
comnmente referidos como Fab, actan unindose a la fraccin libre intravascular de la digoxina

responsable de sus efectos txicos, permitiendo su difusin al espacio intersticial y de ah a su

eliminacin urinaria. Este antdoto es efectivo pero desafortunadamente su precio es muy elevado y no
est disponible en Mxico. Una alternativa muy til para esta intoxicacin es la dilisis gastrointestinal
con dosis mltiples de carbn activado.
El 4-Metilpirazol est siendo estudiado como un antdoto coadyuvante del etanol, para el tratamiento
de las intoxicaciones causadas por el metanol y el etilenglicol. Administrado por la va bucal, al parecer
acta como un potente inhibidor de la biotransformacin heptica del metanol y del etilenglicol con lo
que se previene la formacin de los metabolitos responsables de los efectos txicos. Falta mayor
experiencia pero promete ser un antdoto muy eficaz.
Para finalizar, se destaca que de algunos agentes que por muchas dcadas se emplearon para el
tratamiento de intoxicaciones, en el momento actual hay muchas dudas acerca de su eficacia amn de
poseer numerosos efectos secundarios indeseables; tal es el caso de la ipecacuana, de la fisostigmina y
del monoacetato de glicerilo.

Lecturas recomendadas
Montoya CMA. Toxicologa Clnica. Mxico, Mndez Cervantes Editores, 1992
Comit de Evaluacin Clnico Teraputica. Academia Nacional de Medicina. Tratamiento de
intoxicaciones agudas mediante la administracin de dosis repetidas de carbn activado "dilisis
gastrointestinal". Gac Med Mx 1993; 129 (sup 1.1): 15-17
Montoya CMA. Intoxicaciones. En: Pacheco CR, Daz MG (editores). Medicina General.
Principales demandas de atencin. Mxico, Academia Nacional de Medicina-Editorial
Panamericana, 1995: 234-235
Montoya-Cabrera MA. Intoxicaciones en pediatra. Libro 3-Programa de Actualizacin
Continua en Pediatra. Mxico, Academia Mexicana de Pediatra-Intersistemas, 1996: 12-14
Flores AE, Altamirano CY, Escalante GP, Montoya CMA. Depuracin de digoxina mediante
dilisis gastrointestinal con carbn activado. Rev Med IMSS (Mx) 1994; 32: 421-425
Montoya-Cabrera MA, Escalante-Galindo P, Sauceda-Garca JM y col. El tratamiento de las
intoxicaciones agudas causadas por carbamazepina, digoxina y cido acetilsaliclico, mediante
la administracin de dosis repetidas de carbn activado. Gac Med Mex 1995; 131: 349-354
Montoya CMA, Alemn VP, Isunza MM, y col. Intoxicacin mortal por acetaminofn (informe
del primer caso en Mxico). Rev Med IMSS (Mx) 1982; 20: 293-298
Flanagan R, Meredith TJ. The use of N-acetylcystein in clinical toxicology. Am J Med 1991;
91: 131-9
Graziano JH, Siris E, LoIacono N, y col. Controlled study of meso-1.3-dimer captosuccinic acid
from the management of childhood lead intoxication. J Pediatr 1992; 120: 133-139
Committee on Drugs. American Academy of Pediatrics. Naloxone dosage and route of
administration for infants and children: Addendum to emergency drug doses for infants and
children. Pediatrics 1990; 86: 484
Montoya CMA, Sauceda GJM, Escalante GP y col. Intoxicacin por talio que simul lupus
eritematoso en un nio. Gac Med Mex 1991; 127: 333-336.