Agua AEFI

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Grupo de trabajo: Diseo de Plantas Industriales

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Segundo mbito: SERVICIOS - Agua
Agua1 28.01.02
3.1. AGUA FARMACUTICA (PW, HPW & WFI)
3.1.1.
Introduccin
Sin duda alguna, el agua es el producto ms ampliamente utilizado en la industria farmacutica. Como
fluido de servicio resulta esencial para el lavado y, por su elevado calor especfico, usado en
intercambiadores de calor, tanto para ceder como para tomar calor). Como materia prima interviene en
muchsimos productos, a menudo siendo el componente mayoritario. Adems el agua farmacutica
constituye una de las escasas materias primas que normalmente se prepara in situ, por purificacin del
agua potable.
El agua constituye el disolvente universal por excelencia, hasta el punto de que como tal (agua pura =
H2O) no existe sobre la tierra y siempre posee ms o menos substancias disueltas. Por eso, el objetivo
perseguido en la industria es disponer de agua farmacutica con un contenido controlado en molculas
disueltas. En este captulo se pasa revista a los tipos de agua farmacutica, a los procedimientos para
su obtencin y a las condiciones exigibles a las instalaciones de generacin, almacenamiento y
distribucin.
3.1.2.
Tipos (calidades) de agua
AGUA POTABLE (Potable water)

Las aguas naturales que, normalmente despus del correspondiente tratamiento, satisfacen las
condiciones exigidas para el agua de bebida (Directiva Europea 80/778/CEE del 15 de julio de 1980
relativa a la calidad de las aguas destinadas al consumo humano) son las llamadas aguas potables.
Aunque no aparece mencionada como tal en la farmacopea debe cumplir con la normativa aplicable. En
el laboratorio farmacutico se debern hacer anlisis para confirmar su calidad.
Puede ser usada en la sntesis qumica y en las primeras fases de limpieza de los equipos de produccin
farmacutica, a menos que existan otros requerimientos especficos. Es el producto de partida
obligatorio para la elaboracin de todos los tipos de agua farmacutica.
AGUA FARMACUTICA
El agua potable puede ser sometida a ulterior tratamiento de purificacin a fin de obtener las llamadas
aguas farmacuticas, es decir aquellas especficamente utilizadas en la industria farmacutica, que
pueden pertenecer a dos grupos: aguas reglamentadas y aguas no reglamentadas.
Las aguas reglamentadas o compendial waters, que son aquellas cuyas caractersticas aparecen
definidas en la farmacopea, son actualmente tres: agua purificada (PW = purified water), agua de alta
pureza (HPW = Highly purified water) y agua para inyectables (WFI = water for injection).
Las aguas no reglamentadas o non-compendial waters son aguas ms o menos purificadas, que
satisfacen requerimientos internos de las empresas farmacuticas y pueden ser utilizadas siempre y
cuando su uso no contravenga las exigencias reglamentarias vigentes (ver ms adelante PPP).
La validacin y cualificacin de los sistemas de purificacin, almacenamiento y distribucin de las aguas
farmacuticas son una parte fundamental de las GMPs y una parte integral de la inspeccin GMP.
AGUA PURIFICADA (PW = Purified Water)
Es el agua, definida en la Ph Eur y la USP, empleada para la preparacin de los productos medicinales
que no requieran el uso de agua estril y/o apirognica. Un agua purificada que satisfaga el test de
endotoxinas puede ser utilizada en la preparacin de soluciones de dilisis.
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El agua purificada se produce por destilacin, intercambio inico o por cualquier otro mtodo adecuado,
a partir de agua potable.
AGUA PARA INYECTABLES (WFI = Water for injections)
Es el agua, definida en la Ph Eur y la USP, utilizada para la preparacin de medicamentos de
administracin parenteral, cuando el agua es utilizada como vehculo (agua para inyectables a granel), y
para disolver o diluir sustancias o preparaciones para administracin parenteral antes de su utilizacin
(agua esterilizada para inyectables). El agua para inyectables puede ser producida nicamente por
destilacin, a partir de agua potable o agua purificada. Las partes del destilador en contacto con el agua
deben ser de cristal neutro, cuarzo o un metal adecuado y el equipo debe estar provisto de un sistema
efectivo para evitar el arrastre de gotitas. Es esencial un correcto mantenimiento del equipo. Durante la
produccin y el almacenamiento se deben tomar las medidas adecuadas para asegurar que el contaje
total de microorganismos aerobios viables se controla y monitoriza adecuadamente.
El agua para inyectables satisface todas las exigencias del agua purificada adems de requerimientos
especficos para endotoxinas bacterianas (no ms de 0,25 UI de endotoxina/ml), conductividad y TOC.
AGUA DE ALTA PUREZA (HPW = Highly Purified Water)
Este nuevo tipo de agua, recientemente definido por la Ph Eur, es el agua empleada para la preparacin
de productos que precisan de agua de alta calidad biolgica, pero que no requieran agua para
inyectables. El agua de alta pureza no ser aceptable para WFI
Se obtiene a partir de agua potable. Los mtodos de produccin actuales incluyen, por ejemplo smosis
inversa de dos etapas combinada con otras tcnicas adecuadas, tales como ultrafiltracin y
desionizacin.
El agua HPW satisface los mismos requerimientos de calidad del agua para inyectables, pero los
mtodos de produccin se consideran menos seguros que la destilacin y por eso no se considera
aceptable para uso como WFI.
3.1.3.
Instalaciones para generacin, almacenamiento y distribucin de agua farmacutica
El agua potable es sometida a diversos procesos a fin de transformarla en un agua farmacutica capaz
de satisfacer unos requerimientos determinados. De manera convencional se acostumbra a dividir estos
procesos en dos etapas: pretratamientos y tratamiento. Los pretratamientos tienen por objeto preparar el
agua para que el tratamiento opere de la mejor manera posible y se obtenga un agua adecuada.
Para que el agua farmacutica obtenida est a disposicin de los usuarios, se disean sistemas
compuestos de un depsito de almacenamiento y un lazo de distribucin que transporta el agua a los
puntos de uso. El depsito tiene por objeto permitir una cierta variabilidad en el consumo frente a una
produccin regular.
Representacin esquemtica de una instalacin para generacin, almacenamiento y
distribucin de agua farmacutica
AGUA POTABLE
PRETRATAMIENTOS
AGUA
FARMACUTICA
TRATAMIENTO
FINAL
DEPSITO
DE
ALMACENAMIENTO
GENERACIN
ALMACENAMIENTO
DISTRIBUCIN
Lazo
con
puntos
de
uso
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Para evitar la proliferacin microbiana ha de evitarse el estancamiento del agua producida. Normalmente
esto se consigue mediante un lazo de distribucin, por el que circula permanentemente el agua. Ms
raramente se disean sistemas unidireccionales, en los que el estancamiento se evita por descarga
peridica del agua.
3.1.4.
Normativa / Recomendaciones para el agua
Atencin hay que confrontar estos datos con las ltimas ediciones de Eu Phar y USP25
Especificaciones de las aguas farmacuticas
Especificaciones para el AGUA PURIFICADA (PW = PURIFIED WATER) a granel
PARMETRO
Europa (Phar. Eur.

Ad. 2001)
Agua potable
incolora
inodora
inspida
4,3 S/cm (a 20C)
---- 0,5 ppm1
coloracin rosa1
-- 0,2 ppm
---- 0,1 ppm
----
USA (USP 24)
Japn (JP XIII)
Resumen de las 3
farmacopeas
Agua potable
incolora
inodora
inspida
1,1 S/cm (a 20C) 2
sin coloracin roja
sin coloracin azul
0,5 ppm
coloracin rosa
sin opalescencia
0,2 ppm
sin opalescencia
0,05 ppm
0,1 ppm
0,001%3
Producida a partir de
Agua potable
Agua potable
Color
--incolora
Olor
--inodora
Gusto
--inspida
1,1 S/cm (a 20C) 2
Conductividad
--Rojo de metilo
--sin coloracin roja
Azul de bromotimol
--sin coloracin azul
TOC
0,5 ppm
--Sustancias oxidables
--coloracin rosa
Cl--sin opalescencia
0,2 ppm
NO3 / NO2--SO4-2
--sin opalescencia
0,05 ppm
NH4+
--Metales pesados
-- 0,1 ppm
0,001%3
Residuo seco
--Microorganismos
100 ufc/ml
100 ufc/ml
100 ufc/ml
--aerobios totales
1
: Se acepta la equivalencia de ambas pruebas
2
: Determinacin en tres etapas. En la primera se requiere 1,3 S/cm (a 25C) equivalente a 1,1 S/cm (a 20C)
3
: Equivalente a <10 ppm
Especificaciones para el AGUA PARA INYECTABLES (WFI = WATER FOR INJECTION) a granel
PARMETRO
Producida a partir de
Europa (Phar. Eur.

Ad. 2001)
Agua potable o
purificada
Mtodo de obtencin
Destilacin
Color
Olor
Gusto
Conductividad
Rojo de metilo
Azul de bromotimol
TOC
Sustancias oxidables
ClNO3- / NO2SO4-2
NH4+
Metales pesados
incolora
inodora
inspida
1,1 S/cm (a 20C)
---- 0,5 ppm
---- 0,2 ppm
---- 0,1 ppm
USA (USP 24)
Japn (JP XIII)
Agua potable o
Agua potable o
purificada
purificada
Destilacin / smosis Destilacin / smosis
inversa
inversaultrafiltracin
incolora
incolora
inodora
inodora
inspida
inspida
1,1 S/cm (a 20C)1
----sin coloracin roja
--sin coloracin azul
0,5 ppm
0,5 ppm
--coloracin rosa
--sin opalescencia
0,2 ppm
----sin opalescencia
0,05 ppm
---- 0,1 ppm
Resumen de las 3
farmacopeas
Agua potable o
purificada
Destilacin
incolora
inodora
inspida
1,1 S/cm (a 20C)1
sin coloracin roja
sin coloracin azul
0,5 ppm
coloracin rosa
sin opalescencia
0,2 ppm
sin opalescencia
0,05 ppm
0,1 ppm
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0,001%2
0,001%2
Residuo seco
-----Endotoxinas
< 0,25 UI/ml
< 0,25 EU/ml
< 0,25 EU/ml
< 0,25 EU/ml
Microorganismos
10 ufc / 100 ml
10 ufc / 100 ml
10 ufc / 100 ml
--aerobios totales
1
: Determinacin en tres etapas. En la primera se requiere 1,3 S/cm (a 25C) equivalente a 1,1 S/cm (a 20C)
2
: Equivalente a <10 ppm
Requerimientos comparados para bacterias aerobias revivificables en el agua

Agua potable
Agua purificada
Agua para inyectables
< 10 ufc/ml a 37C / 24 h* (valor gua)
100 ufc/ml a 30-35C
10 ufc/ 100 ml a 30-35C
< 100 ufc/ml a 22C / 72 h* (valor gua)
Requerimientos de uso de las aguas farmacuticas

El tipo de agua usado en las diferentes etapas de la produccin de APIs y de productos farmacuticos
deber justificarse en el expediente de registro. En la eleccin del tipo de agua a utilizar se tendr en
cuenta la naturaleza y los usos previstos del producto terminado y de la etapa en la que el agua es
usada.
Agua presente como excipiente en la frmula final
El agua es el excipiente ms comn en los productos medicinales. La calidad mnima que debe tener el
agua es algo que depende de cada producto.
Se requiere WFI para los productos de administracin parenteral y esto incluye hemofiltracin y
hemodilisis y dilisis peritoneal.
Por comodidad la industria farmacutica a menudo usa WFI para la fabricacin de productos oftlmicos y
de preparaciones estriles nasales, ticas y cutneas. En estos casos la HPW representa una alternativa
til con la ventaja aadida de satisfacer las necesidades de la industria para grandes volmenes.
Para todos los productos y formas de dosificacin no estril, con la excepcin de algunas preparaciones
para nebulizacin, es aceptable la utilizacin de PW.
Tabla 1 - Productos medicinales no estriles
[EMEA (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products): Note for guidance on quality of water for pharmaceutical
use - date for coming into operation: 1 June 2002]
Clase de producto no estril

preparaciones orales
soluciones de nebulizacin
preparaciones cutneas
preparaciones nasales /oido
preparaciones rectales/vaginales
calidad mnima aceptable para el agua

PW
PW*
PW**
PW
PW
Notas:
* en algunos cuadros patolgicos como fibroses cstica, los productos medicinales administrados por nebulizacin se requiere que
sean estriles y apirognicos. En estos casos deber usarse WFI o HPW esterilizada.
** Para algunos productes tales como baos de uso veterinario para ubres, puede ser aceptable el uso de agua potable donde se
justifique y autorice teniendo en cuenta la variabilidad en composicin qumica y calidad microbiolgca
Agua usada durante durante la fabricacin de APIs y productos medicinales (con exclusin del agua
presente como un excipiente en la frmula final)
El tipo de agua aceptable depender en gran medida de la fase de la fabricacin en la que se usa, de las
siguientes fases del proceso y de la naturaleza del producto final.
Figura 2 - Agua utilizada durante la fabricacin de APIs (Active Pharmaceutical Ingredients)
use - date for coming into operation: 1 June 2002]
Tipo de fabricacin
Requerimientos del producto
Sntesis de todos los intermedios de

los APIs antes de la separacin y
Sin requerimiento de esterilidad o apirogenicidad

para el API o el producto farmacutico en el que
Calidad mnima
aceptable para el agua
Agua potable *
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purificacin final
Medios de fermentacin
Extraccin de plantas
Aislamiento final y purificacin
va a usarse
va a usarse
va a usarse
El API no es estril, pero est previsto para uso
en productos estriles no parenterales
El API es estril y no previsto para uso parenteral
El API es no estril, pero est previsto para uso
en un producto estril parenteral
El API es estril y apirognico
Agua potable **
Agua potable *
PW
PW
HPW
WFI
Notas:
* Deber usarse PW donde existan requerimientos tcnicos de mayor pureza qumica
** El solicitante habr de demostrar que potenciales variaciones en la calidad del agua, en particular con respecto a la composicin
mineral, no influenciarn la composicin del extracto
Agua que no aparece presente como un excipiente en la frmula final)

Figura 3 - Agua utilizada durante la fabricacin de productos medicinales, pero que no aparece en
la frmula final
use - date for coming into operation: 1 June 2002
Proceso
Granulacin
Recubrimiento de comprimidos
Formulacin antes de la liofilizacin no estril
Formulacin antes de la liofilizacin
Calidad mnima aceptable para el agua

PW *
PW
PW
WFI
Notas:
* en algunos cuadros productos veterinarios de premezcla como concentrados granulados puede ser aceptable usar agua potable
donde este justificado y autorizado teniendo en cuenta la variabilidad en composicin qumica y calidad microbiolgica.
Agua de lavado
Figura 4 - Agua utilizada para lavado / enjuagado de equipos, contenedores y cierres
use - date for coming into operation: 1 June 2002
Proceso
Producto
Calidad mnima aceptable para el

agua
Enjuague inicial
Intermedios y APIs
Agua potable
Enjuague final
Enjuague inicial incluyendo CIP* de equipos,
envases y cierres, si procede
Enjuague inicial ** de envases / cierres
APIs
Productos farmacuticos no
estriles
Productos estriles
Productos estriles no
parenterales
Productos estriles
parenterales
Agua potable
Enjuague final *** de envases / cierres

Enjuague final *** de envases / cierres
PW o usar agua de la misma calidad

que la usada en la fabricacin de
productos medicinales si es de ms
calidad que el agua purificada
WFI
Notas:
* CIP = Clean In Place
** Algunos envases como, por ejemplo, envases de plstico para colirios pueden no necesitar un enjuague inicial, que podra
resultar incluso contraproducente aumentando incluso los contajes de partculas. En algunos casos como, por ejemplo en procesos
de soplado/llenado/sellado (blow-fill-seal processes) el enjuague no puede aplicarse.
*** Si el equipo es secado despus de enjuague con alcohol del 70%, el alcohol deber diluirse en agua de la misma calidad que el
agua usada para el enjuague final.
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3.1.5.
Normativa / Recomendaciones para las instalaciones de generacin, almacenamiento y

distribucin
3.1.5.1.
Normativa
UE: GMPs (1998) / Agua

#
Descripcin
3.10
3.42
Anexo
1 / 35
Anexo
1 / 36
Anexo
1 / 44
Las conducciones, puntos de luz y ventilacin y otros servicios deben disearse y situarse de forma que se
evite la creacin de recovecos difciles de limpiar. En la medida de lo posible, estos equipos deben tener
acceso desde el exterior de las zonas de fabricacin para las operaciones de mantenimiento.
Las conducciones fijas deben estar rotuladas claramente para indicar su contenido y, cuando sea
apropiado, la direccin del flujo.
Las instalaciones de tratamiento y los sistemas de distribucin de agua debern disearse, construirse y
mantenerse de forma que se asegure la produccin fiable de agua de calidad apropiada. Estas
instalaciones no funcionarn por encima de su capacidad prevista. El agua para inyectables se producir,
conservar, y distribuir de manera que se evite el crecimiento microbiano como, por ejemplo, mediante
circulacin constante a una temperatura auperior a los 70C.
Todo el equipo, como los sistemas de esterilizacin, filtracin y tratamiento de aire, respiraderos de aire y
filtros de gas, sistemas de tratamiento, generacin, almacenamiento y distribucin de agua, deben ser
objeto de mantenimiento planificado y validacin; su utilizacin de nuevo deber ser aprobada.
Las fuentes de agua, el equipo de tratamiento de agua y el agua tratada, debe monitorizarse
peridicamente para detectar su contaminacin qumica y biolgica y, en su caso, las endotoxinas. Debe
conservarse registros de los resultados de la monitorizacin y de cualquier medida adoptada a este
respecto.
Estados Unidos: FDA / Guide to inspections of high purity water systems 1998
#
Diseo del
sistema
Documentaci
n
Lmites
microbianos
Descripcin
El diseo vendr determinado por la calidad del agua a producir. A su vez, la
calidad del agua a producir depender de los productos fabricados (tanto para
formulacin como para lavado).
nicamente la destilacin y la smosis inversa se consideran mtodos
tipo de agua a
aceptables para la produccin de agua para inyectables (WFI).
producir
Adems de los productos inyectables, hay productos con especificaciones de
toxinas (soluciones para irrigacin oftlmica, agua estril para inhalacin) para
cuya elaboracin se utilizar agua para inyectables (WFI).
Para productos administrados por va tpica u oral, cosmticos y los restantes
productos oftlmicos y para inhalacin se usa agua purificada (PW).
Se reconoce que los sistemas calientes (65-80C) se auto-sanitizan y adems
temperatura del
pueden ser ms baratos (el gasto energtico puede compensarse con el ahorro
sistema
en mantenimiento y pruebas)
El agua en constante circulacin es ms difcil que tenga altos niveles de
en lazo
contaminacin.
Un sistema unidireccional es bsicamente un brazo muerto.
Es muy importante valorar el nivel de riesgo o de calidad deseado. Diferentes
productos requieren diferentes calidades de agua. Los lmites de accin
microbiana pueden basarse en el producto ms sensible desde el punto de vista
tipo de producto
microbiolgico. Alternativamente al lmite de accin microbiana, puede utilizarse
una etapa de reduccin microbiana en el proceso de produccin de los
productos ms sensibles.
Los sistemas por los que el agua no recircule continuamente se recomienda
estanca-miento
drenarlos diariamente y evitar que el agua permanezca esttica
Ha de existir una descripcin junto con un plano actualizado del sistema, mostrando todos sus
equipos desde la entrada del agua bruta hasta los puntos de uso. Han de sealarse e identificarse
los puntos de muestreo.
Agua purificada
Un lmite de accin superior a 100 ufc/ml es inaceptable. Los productos que se
(PW)
procesen en fro debern adems estar exentos de microorganismos capaces
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#
Sistemas de
agua para
inyectables
(WFI)
Sistemas de
agua
purificada
(PW)
Destiladores
Intercambiadores de
calor
Depsito de
almacenamiento
Bombas
Tubera
Descripcin
Agua para
inyectables
(WFI)
destilacin
O.I.
diseo
de multiplicarse en el medicamento o causar infecciones al administrarlo. De

hecho es ms significativo cual es el contaminante que su nmero.
En cada caso se evaluar el lmite de accin a establecer en funcin del
producto de mayor riesgo y del proceso de fabricacin.
Ha de tenerse en cuenta que cuando se forma un biofilm en las paredes del
sistema, ste liberar microorganismos de manera continua, por lo que los
contajes sern errticos al depender de la liberacin
Menos de 10 ufc/ 100ml es un lmite de accin aceptable. La muestra ser de
100 - 300 ml (como mnimo de 100 ml).
Deben controlarse las endotoxinas.
Se recomienda el pretratamiento del agua
Se requiere el pretratamiento del agua
Ha de disearse para hacer frente a las variaciones estacionales del agua
Es un sistema efectivo para controlar la contaminacin microbiana, a condicin

de que se mantenga un adecuado nivel de ozono residual. Esto puede ser
problemtico por la necesidad de eliminarlo del agua antes del punto de uso,
ozono
para que no perjudique la salud de los empleados.
Se ha indicado que un nivel de 0,45 mg de ozono / litro de agua permanece en
el sistema 5-6 horas como mximo
Antes de sanitizar mediante agentes qumicos (p. ej. con solucin de perxido al
sanitizacin
0,5%) es recomendable abrir las vlvulas de punto de uso para garantizar que
no quedan bolsas de aire en el sistema
Pueden considerarse aceptables, siempre y cuando:
sistemas
existan PNT's basados en datos obtenidos en la validacin
unidireccionales
se efecten enjuagues diarios con agua caliente (80C)
Deben ser adecuadamente mantenidas. Las fundas de cristal alrededor de la
lmpara han de estar limpias. Debe verificarse el funcionamiento de cada una
UV
de las lmparas.
Se ha de tener presente que, en el mejor de los casos, una lmpara eliminar al
90% de los microorganismos que entran en la unidad
Ha de evitarse el arrastre de burbujas de agua hasta el destilado
Ha de evitarse que quede agua estancada en el condensador
Ha de controlarse el agua entrante
endotoxinas
Para la validacin y la monitorizacin de la instalacin es conveniente que exista
un punto de toma de muestras entre el destilador y el depsito de
almacenamiento
Para prevenir la contaminacin del agua farmacutica por el agua de refrigeracin, deben ser de
presin positiva (monitorizando la presin diferencial, a fin de tener siempre la mayor presin en el
lado limpio) o de doble pared
Cuando se utilizan para enfriar el agua en los puntos de uso es conveniente no drenarlos, ya que
entonces la accin conjunta del aire y la humedad remanente podra provocar la corrosin del metal
sistemas
para mantener caliente el agua, se utilizan depsitos con camisa o se sita un
calientes
intercambiador de calor antes del depsito y el depsito se asla
ha de ser fcilmente accesible y preverse un sistema de control de su integridad
filtro de venteo
se aslan para prevenir que la condensacin de agua provoque su obturacin
si las bombas que permanecen paradas largo tiempo, el agua que permanece estancada en ellas
se convierte en un foco de contaminacin
En los sistemas de agua para inyectables (WFI) el material habitualmente
acero inoxidable
utilizado es el acero inoxidable alta
El fluoruro de polivinilideno puede aguantar el calentamiento sin liberar
substancias. Las tuberas de este material tienden a sag y crearse puntos de
PVDF
prdida. Adems inicialmente al menos puede liberarse fluor. Puede ser prctico
en biotecnologa cuando los metales pueden causar degradacin del producto.
Se usa en sistemas fros, por lo que existe riesgo de contaminacin en las juntas
de los puntos de unin. Existe riesgo de cesin de sustancias al agua. Para
PVC
considerar aceptable un sistema con tubera de PVC para WFI debera
demostrarse que estos riesgos estn controlados
tramos muertos
se han definido como "porciones de tubera sin circulacin de agua cuya
longitud sea superior a 6 veces su dimetro (medido desde el eje de la tubera
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#
Descripcin
roscas
smosis
inversa
Contaminacin
microbiana
Vlvulas
tipo
en punto de uso
Filtros
PNT's
principal)"
Esta definicin se pens para sistemas calientes (75-80C). En sistemas ms
fros (65-75C) cualquier tramo sin circulacin es una fuente potencial de
problemas por formacin de biofilm. Por eso debe tratar de eliminarse en lo
posible o tener procedimientos especiales de sanitizacin
en un sistema de agua farmacutica no debe haber empalmes roscados. Deben
usarse empalmes sanitarios o soldaduras
Existe riesgo por trabajar a temperatura ambiente y por no ser absolutos. Se
recomienda:
colocar al menos 2 unidades en serie
colocar una lmpara UV aguas abajo
colocar un intercambiador de calor aguas abajo (75-80C)
combinarla con ultrafiltracin
las de bola no se consideran sanitarias ya que al cerrarse queda agua
estancada
La colocacin de filtros de 0,2 m en los puntos de uso puede reducir la
contaminacin microbiana pero no las endotoxinas.
Si una vlvula situada despus de un filtro se cierra demasiado deprisa el filtro
puede "abombarse" por invertirse la presin del agua y liberar nuevamente los
contaminantes retenidos. Esta situacin se manifiesta por la aparicin de
vibraciones.
Si en un sistema de agua si colocan filtros debe:
indicarse su funcin (p. ej.: reduccin microbiana, eliminacin de partculas)
redactar un PNT que indique su frecuencia de cambio, basada en datos
reunidos durante la validacin
muestrearse el agua antes del filtro
UE: GMPs 1999

#
Aspecto
Anx. I
(35)
Las plantas de tratamiento y sistemas de distribucin de agua se disearn, construirn y mantendrn para
asegurar un suministro confiable de agua de calidad adecuada. No sern operados por encima de la
capacidad para la que se disearon. El agua para inyectables (WFI) se producir, almacenar y distribuir
de modo que se evite el crecimiento microbiano, p. ej. mediante constante recirculacin por encima de 70C
Anx. I
(44)
En el agua de suministro, el equipo de tratamiento y el agua tratada, deber controlarse regularmente la

contaminacin qumica y biolgica y, cuando est indicado, endotoxinas. Debern mantenerse los registros
de los resultados y de cualquier accin tomada
Atencin hay que revisar USP25

Estados Unidos: USP-24, General Information - 1231 Water for Pharmaceutical Purposes - 2000
# Aspecto
1
El agua utilizada en las primeras etapas de los procesos de produccin farmacutica y que sirve como
suministro de agua para la preparacin de los diversos tipos de aguas purificadas ha de cumplir los criterios
del agua potable
Puede utilizarse agua potable para las primeras etapas de la sntesis qumica y en las primeras etapas de
limpieza de los equipos de produccin farmacutica
Para la produccin de aguas farmacuticas debe utilizarse agua potable.
En la produccin de aguas farmacuticas se utiliza un proceso secuencial de varias etapas, cada una de las
cuales afecta a un atributo determinado del agua y tiene por objeto proteger a las siguientes etapas.
La etapa final de tratamiento para obtener agua para inyectables (WFI) debe limitarse a destilacin u smosis
inversa
Filtracin:
La filtracin juega un importante papel en los sistemas de agua y se dispone de un amplio abanico de diseos
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# Aspecto
para diferentes aplicaciones.
Los filtros granulares o de cartucho se utilizan para prefiltracin y extraen los contaminantes slidos del agua,
protegiendo as de la contaminacin los sistemas ubicados aguas abajo.
Entre las medidas usadas para su control se encuentran la monitorizacin del flujo y de la presin, lavado por
inversin de flujo, sanitizacin y substitucin
Aditivos qumicos:
Usados para controlar los microorganismos (cloro), extraer el cloro, ajustar el pH. En etapas subsiguientes
deben ser eliminados. El sistema debe estar diseado para incluir un control de su adicin y la consiguiente
monitorizacin de su eliminacin y la de sus productos de reaccin.
Ablandadores:
Extraen cationes como calcio y magnesio que interfieren con equipos situados aguas abajo (como smosis
inversa o destiladores).
Entre las medidas usadas para su control se incluye la recirculacin de agua durante los periodos de baja
demanda, la sanitizacin peridica (de resinas y salmuera), la utilizacin de germicidas (por ej. cloro, UV), una
adecuada frecuencia de regeneraciones, monitorizacin de la dureza del efluente y la filtracin aguas abajo
para eliminar partculas de resina.
smosis inversa:
Utilizan una membrana semipermeable y una substancial diferencial presin para hacer pasar el agua por la
membrana a fin de conseguir una mejora en su calidad qumica, microbiana y de endotoxinas.
Los mtodos usados para su control consisten en un adecuado pretratamiento del agua, una apropiada
seleccin del material del agua, control de integridad, diseo, la sanitizacin peridica, la monitorizacin de las
presiones diferenciales, de la conductividad, de los niveles microbianos y del TOC.
Un diseo de smosis inversa de 2 pasos mejora la seguridad, calidad y la eficiencia.
10
Destiladores:
Purifican el agua desde el punto de vista qumico y microbiolgico mediante su vaporizacin trmica,
eliminacin de microgotas y condensacin.
Los problemas que pueden plantear son el arrastre de impurezas, el exceso de agua en el evaporador, el
estancamiento de agua, el diseo de la bomba y del sello y variaciones en la calidad del agua durante la fase
de puesta en marcha del sistema.
Las medidas usadas para su control son una eliminacin fiable de las microgotas, un indicador visual o
automtico del nivel de agua, la utilizacin de bombas y compresores sanitarios, un drenaje adecuado y la
medicin de conductividad en lnea para el desvo automtico del agua de calidad inaceptable.
11
Depsitos de almacenamiento:
Para prevenir el desarrollo de biofilms, minimizar la corrosin, facilitar la sanitizacin qumica y proteger su
integridad mecnica se usan depsitos cerrados con interiores lisos y preparados para mojar las paredes del
espacio de cabeza. As se minimiza la corrosin y el desarrollo de biofilms y facilita la sanitizacin qumica o
trmica.
Los depsitos precisan de venteo para compensar los cambios de nivel de agua. Esto se puede lograr un filtro
de venteo hidrofbico a la atmsfera. Tambin puede usarse presurizacin mediante un gas comprimido filtrado
por membrana y un sistema de venteo. Los discos de ruptura provistos de alarma sirven como garanta
adicional de la integridad mecnica del depsito.
12
Distribucin:
La experiencia muestra que los sistemas con recirculacin continua son ms fciles de mantener. Las bombas
deben estar diseadas para proporcionar flujo turbulento y as retardar la formacin de biofilms.
Los componentes y las tuberas han de estar inclinadas y provistas de puntos de drenaje para que el sistema
pueda ser totalmente drenable.
En sistemas en que el agua circula a alta temperatura se han de evitar tramos muertos y condiciones de bajo
flujo, las conexiones de vlvulas han de tener una relacin longitud / dimetro de 6 o menos.
En sistemas en que el agua circula a temperatura ambiente debe tenerse especial cuidado en evitar reas de
estancamiento y conseguir un drenaje total.
El agua que salga de un lazo no debe retornar al sistema.
Se han de prever puntos de toma de muestras en el depsito de almacenamiento y en otros puntos tales como
en el retorno del lazo. Los puntos de muestreo primarios deben ser las propias vlvulas de puntos de uso.
Las conexiones directas a equipos de proceso o auxiliares han de hacerse previniendo inversiones de flujo y
retornos al lazo. El sistema de distribucin ha de prever la sanitizacin para el control de microorganismos. El
sistema puede ser operado continuamente en condiciones de sanitizacin o sanitizado peridicamente.
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# Aspecto
13
Instalacin:
Es importante porque puede afectar a la mecnica, corrosin e integridad sanitaria del sistema.
Las vlvulas han de instalarse de modo que se produzca su drenaje por gravedad.
Los soportes han de proporcionar la inclinacin adecuada para el drenaje y han de sostener la tubera incluso
en los peores casos de calentamiento.
Los mtodos utilizados para la conexin de componentes requieren gran atencin para evitar futuros
problemas.
La soldadura de acero inoxidable genera uniones fiables, lisas y libres de corrosin.
Acero inoxidable de bajo contenido en carbn, gas inerte, mquinas automticas de soldadura y regular
inspeccin y documentacin contribuyen a alcanzar una aceptable calidad de la soldadura. La subsiguiente
limpieza y pasivacin son importantes para extraer contaminantes y productos de corrosin y para restablecer
la superficie pasiva resistente a la corrosin.
Los materiales plsticos pueden ser, en algunos casos, soldados y tambin requieren superficies lisas y
uniformes. Los adhesivos han de evitarse por la potencial existencia de cavidades y de reacciones qumicas.
En los sistemas mecnicos de unin han de evitarse salientes, cavidades, etc. Se deben controlar
alineamientos, juntas de adecuado tamao, separaciones adecuadas, fuerza de cierre homogneas y evitar las
roscas.
14
Materiales:
Se han de seleccionar para que sean compatibles con las medidas de control tales como sanitizacin, limpieza
y pasivacin. La resistencia a la temperatura es un factor clave en la seleccin de materiales cuando se opere o
sanitice a elevada temperatura. Igualmente, si se usasen aditivos para sanitizar, los materiales deberan ser
resistentes a ellos.
Los materiales han de resistir el flujo turbulento y las elevadas velocidades sin que se afecte su superficie.
El acabado en metales como el acero inoxidable debe complementar el diseo del sistema para proporcionar
una resistencia satisfactoria a la corrosin y a la actividad microbiana.
Las juntas, membranas, diafragmas, etc. han de ser de materiales que no liberen substancias o partculas ni
permitan la actividad microbiana.
Los materiales de aislamiento en contacto con el acero inoxidable han de estar libres de cloruros para evitar
corrosiones.
Las especificaciones son importantes para asegurar la adecuada seleccin de materiales y para servir de
referencia en la calificacin y mantenimiento del sistema. Informacin tal como informes de pulido para el acero
inoxidable y de composicin y de caractersticas para substancias no metlicas debe ser verificada para
comprobar su adecuacin y conservada como referencia.
15
Componentes:
Los componentes auxiliares deben seleccionarse para asegurar que no crean una fuente de contaminacin.
Los intercambiadores de calor han de ser de doble pared o de tubo concntrico. Debe monitorizarse la presin
diferencial o utilizar un fluido de transferencia de calor de igual o de superior calidad para evitar problemas en
caso de fugas.
Las bombas deben ser de diseo sanitario con sellos que eviten la contaminacin del agua.
Las vlvulas deben tener superficies interiores lisas con superficies de asiento y cierre expuestas al agua, tal
como sucede en las vlvulas de diafragma.
Las vlvulas con reas de estancamiento o con mecanismos de cierre (bolas, tapones, puertas, etc.) que se
mueven hacia adentro y hacia afuera del rea mojada por el agua deben ser evitadas.
Parenteral Drug Association, Inc. - Technical Report No. 4 - Design Concepts for the Validation of a
Water for Injection System 1983
#
Aspecto
GENERAL
I Cada componente del sistema deber tener criterios definidos de calidad y de operacin para la funcin que
(A) realice (mejorar / mantener la calidad del agua). A partir del agua de alimentacin cada tratamiento sucesivo ha
de incrementar la calidad del agua.
Agua de entrada
I Puede ser agua de red municipal o de un suministro privado (pozo). Su calidad puede variar en funcin de
(B) diversos factores (origen, tratamiento, meteorologa), por lo que debe conocerse la variabilidad global y
establecerse unos objetivos de calidad.
I
Sistema de pre-tratamiento
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#
Aspecto
La mayora de fabricantes recomiendan el pre-tratamiento del agua que llega a la unidad de destilacin, a fin de
lograr un funcionamiento sin problemas, incluso en los casos extremos mencionados en el punto "B". Los pretratamientos pueden ser de 2 tipos: filtracin y tratamiento primario del agua. Se usan separadamente o ambos
a la vez.
PROBLEMAS TPICOS:
> Filtros de arena (usados para eliminar partculas y coloides): Si el material no est bien empaquetado
pueden formarse "canales o agujeros" por los que pase el agua sin filtrar.
Si la membrana de retencin del filtro no est ntegra puede haber paso de arena.
(C) Si el agua contiene coloides, estos pueden acumularse en el filtro y bloquearlo.
> Filtros de carbn (utilizados para extraer el cloro y as prolongar la vida de las resinas):
prdida de capacidad de adsorcin, verificar la presencia de cloro aguas abajo
altos contajes microbianos, si hay crecimiento bacteriano excesivo, pueden liberarse toxinas en exceso y
hacer que el sistema de destilacin no pueda extraerlas
> Ablandadores y desionizadores
- agotamiento o contaminacin de la resina. Las resinas han de regenerarse cuando la conductividad lecturas
de conductividad aumentan de manera significativa o los contajes microbianos se acercan al lmite de accin.
Cuando aumenta la frecuencia de la necesidad de regeneracin las resinas han de ser sustituidas.
Destilacin
Los destiladores mejoran la calidad del agua por vaporizacin del agua lquida. Las gotitas con contaminantes
se separan del vapor por utilizacin de diversos mecanismos de separacin. El vapor purificado se condensa
en un intercambiador de calor. Todos los tipos de destiladores actan segn este principio.
Ejemplos de preocupaciones potenciales
cualidad del agua de alimentacin - Tal como se ha indicado la mayora de problemas son debidos a la
mala calidad del agua.
precipitaciones - En el intercambiador de calor, si el agua entrante tiene mucho slice
capacidad - si se supera la capacidad mxima y mnima del destilador puede resultar afectada la calidad
I del destilado
(D)
instrumentos de monitorizacin - han de mantenerse / calibrarse segn especificaciones
integridad de soldaduras ver ms adelante
lixiviacin - los iones metlicos (especialmente Fe) de las superficies internas pueden formar xidos y
liberarse partculas
arrastre - la contaminacin puede pasar en el destilado si el agua entrante lleva muchos contaminantes, si
el sistema de purga no funciona bien o si el destilador opera fuera de especificaciones
filtro de venteo - ver ms adelante
contaminacin con endotoxinas - ver ms adelante
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#
Aspecto
Sistemas de almacenamiento y distribucin
Deben proteger el agua de la contaminacin y hacerla llegar a los puntos de uso. Si se mantiene el agua a
temperatura ambiente puede haber multiplicacin bacteriana. Un lazo caliente con recirculacin continua puede
prevenir el crecimiento microbiano.
Es importante colocar a la salida del destilador un medidor de conductividad acoplado a un sistema de purga,
de modo que si el agua no tiene la calidad deseada es rechazada.
Ejemplos de preocupaciones potenciales
filtros de venteo - normalmente se usan filtros hidrfobos de 0.45 m de de poro, para el control de la
calidad del aire que entra en el aire para compensar los cambios de nivel del lquido. La carcasa del filtro
puede estar equipada con una camisa calefactora, de modo que: se evita que los condensados penetren
en el filtro y lo bloqueen y que se produzca crecimiento bacteriano sobre el mismo.
soldadura - el agua de elevada pureza es corrosiva y para prevenirla es importante efectuar correctas
I soldaduras y un "acabado liso" que reduzca los puntos de inicio de la corrosin. Tambin la existencia de
(E)
soldaduras rugosas permite el alojamiento y multiplicacin de las bacterias. En la fase de instalacin del
sistema de distribucin de agua deben inspeccionarse todas las soldaduras (boroscopia, rayos X, corte e
inspeccin visual o microscpica).
tramos muertos - El sistema debe estar diseado de tal modo que no existan tramos muertos de ms de 6
dimetros del tubo. Esto se puede lograr colocando las vlvulas de punto de uso cerca de la tubera
principal y minimizando los bajantes hasta punto de uso.
instrumentos de monitorizacin - tales como controladores / indicadores de nivel, indicadores /
controladores de temperatura, etc. han de ser mantenidos y calibrados de manera que siempre se
correspondan con las especificaciones de diseo.
lixiviacin - ver ms arriba
pasivacin - debe aplicarse en un sistema nuevo para minimizar la corrosin.
II
III
CUALIFICACIN DE LA INSTALACIN
Una vez completada la construccin del sistema debe desarrollarse un plano / esquema preciso de la
instalacin y verificarse por inspeccin fsica que se corresponde con la realidad. Debe disponerse de un listado
de los equipos conteniendo informacin crtica de funcionamiento (bombas, vlvulas, intercambiadores de calor,
etc.). Esta lista ha de incluir el nombre y modelo del equipo y sus caractersticas operacionales (presin, rangos
de temperatura, etc.). Ha de describir la funcin y su modo de operacin.
Debe disponerse de procedimientos aprobados para la limpieza, sanitizacin y el mantenimiento del sistema,
incluyendo mtodos, frecuencia y documentacin.
Antes de ser usados, todos los equipos y tubos han de limpiados y enjuagados a fondo. Las tuberas y
depsitos de acero inox. han de ser pasivadas. Una vez completado el montaje toda la unidad ha de ser
sanitizada. Los procedimientos usados han de ser documentados y formar parte del dossier de validacin.
Normalmente la limpieza precede a la pasivacin y suele hacerse mediante solventes y/o detergentes que
extraigan aceites y materia particulada. El agua de enjuague debe controlarse para verificar la efectividad de la
limpieza. Adicionalmente puede inspeccionarse una seccin de tubera que pueda ser desmontada. El agua del
enjuague final ha de ser analizada para confirmar la ausencia de detergente, solvente, residuos o partculas
generadas durante el lavado.
CONTROL OPERACIONAL DE EQUIPOS E INSTRUMENTOS
En base al diagrama de la planta y a la lista de equipos se identifican las funciones del sistema. Cada una de
ellas ha de satisfacer las especificaciones, ya que cada parte del sistema depende de las otras para la
produccin.
Las pruebas de funcionamiento del sistema completo se efectan mediante instrumentos calibrados (la
existencia de un programa de calibracin es esencial).
Han de verificarse los parmetros indicados por el fabricante (caudal, temperatura, presin) como ms
importantes para el funcionamiento del destilador. Los datos obtenidos son la base para la monitorizacin
rutinaria. Se han de efectuar controles peridicos para verificar que el destilador opera dentro de los lmites
establecidos.
Se han de registrar y controlar los indicadores de funcionamiento. Por ej. resistividad del agua producida,
rechazo, temperatura del destilado, flujo en % de produccin terica y temperatura del agua de refrigeracin. La
medida de la conductividad permite conocer la calidad del agua producida.
Los caudales de destilado y de rechazo deben controlarse. Un destilador bien diseado usa el agua de rechazo
para eliminar las impurezas que quedan en el agua de alimentacin despus de la destilacin. Si la capacidad
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#
Aspecto
de produccin disminuye por debajo del 90% de lo determinado, podra indicar un malfuncionamiento.
El Agua para inyectables (WFI) puede almacenarse:
en caliente dentro de un depsito especial (mediante camisa u otro sistema y provisto de filtro de venteo) a
una temperatura a la que las bacterias no se multipliquen. La temperatura ha de ser monitorizada
continuamente.
a temperatura ambiente y ser eliminada al cabo de un cierto tiempo.
En el lazo el agua ha de circular continuamente a la temperatura especificada. La integridad del sistema puede
mantenerse con vlvulas programadas para enviar agua al drenaje cuando la temperatura desciende por
debajo de un cierto valor mnimo. En este caso deber instalarse un instrumento de medida de la temperatura.
IV
PRUEBAS INICIALES DE CUALIFICACIN DEL AGUA PARA INYECTABLES (WFI)

Las pruebas finales de cualificacin son la toma de muestras, que cubran un cierto periodo de tiempo y una
serie de condiciones operacionales. Se trata de cubrir el rango operacional del sistema para verificar que se
cumplen las especificaciones. Las muestras analticas se tomarn en puntos definidos, tales como: salida del
destilador, depsito/s de almacenamiento, lazo de distribucin y cada punto de uso. Las pruebas efectuadas
son qumicas, microbiolgicas, pirgenos, temperatura, conductividad y materia particulada no viable. No es
necesario hacer todos los tests en todos los puntos y cada vez.
PROGRAMA DE DOCUMENTACIN Y DE MONITORIZACIN

Equipos
V A partir de la validacin se generarn PNT's y procedimientos de monitorizacin rutinaria para su aplicacin en
(A) la fase de explotacin rutinaria.
Ha de haber un historial de mantenimiento para cada equipo, incluyendo los equipos de ensayo y de
calibracin.
Componentes del sistema
Todos los componentes principales (bombas, tubera, depsitos, intercambiador de calor, destilador,
componentes del pre-tratamiento, filtros [carcasas y cartuchos]) han de estar documentados. Por ej. el depsito
principal ha de estar numerado / codificado y deber tener registrada la siguiente informacin:
descripcin
fabricante
n de modelo / n de serie (si existe)
V fecha de adquisicin y de instalacin
(B) edificio y local de instalacin
lista aprobada de piezas de recambio
Se desarrollar una seccin separada para identificar la instrumentacin de control. Para cada instrumento
deber incluir: fabricante, n de modelo, n de serie, y un n de identificacin (tag). Los instrumentos que puede
incluir esta seccin son, p. ej. termmetros, termopares, sensores de baja temperatura, temporizadores,
alarmas, vlvulas de control de la temperatura baja del agua, reguladores de presin de nitrgeno, alarmas y
niveles.
Registros de toma de muestras y de anlisis del WFI
El ltimo elemento del programa de documentacin de la validacin deber ser la localizacin e identificacin
de los puntos de muestreo. Las muestras se identificarn por la localizacin, el tiempo y la fecha. La frecuencia
de muestreo y la metodologa se describirn en un PN T. Finalmente, todos los resultados analticos sern
registrados, fechados y firmados por una persona autorizada. Los anlisis que pueden ser efectuados son, por
ejemplo: apariencia, pH, olor, conductividad, pirgenos/endotoxinas, organismos viables totales, materia
particulada no viable, cloruro, sulfato, metales pesados, amoniaco, calcio, dixido de carbono,
V
(C) A partir de los datos acumulados a lo largo del tiempo se establecen los lmites normales de funcionamiento del
sistema. En la operacin rutinaria es fcil detectar desviaciones de estos valores y tomar as acciones
correctivas.
La revalidacin del sistema es generalmente innecesaria, siempre que el sistema se mantenga bajo control. Se
deber determinar si un determinado cambio en el sistema tendr efecto sobre el estado de control del sistema
(por ej. cambio de equipos, servicios y/o instalaciones). Para la conservacin de este estado de control resulta
til la aplicacin de un programa de mantenimiento preventivo.
3.1.5.2.
Recomendaciones
(a) Generacin
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PRETRATAMIENTO
Tiene por objeto preparar el agua de alimentacin para que el proceso de tratamiento sea lo ms efectivo
posible, aumentando su rendimiento y vida til. Tambin ha de protegerlo de las variaciones estacionales
del agua.
Aunque al ser el agua un producto natural sus contaminantes son variables, de manera tpica los
pretratamientos tienen por funcin eliminar:
Partculas (sedimentos, polvo, polen, metales, etc.)
Inrgnicos (fundamentalmente dureza Ca y Mg- y metales Fe, Al, Si)
Orgnicos (productos de descomposicin vegetal y contaminantes detergentes, aceites,
pesticidas)
Microorganismos y sus restos (endotoxinas)
Desinfectantes (como cloro, que es el ms frecuente)
Principales procesos utilizados para el pretratamiento del agua (Nota: muy simplificado)
Proceso
Caractersticas
Ventajas
Inconvenientes
Clarificacin
Filtracin en
profundidad
La adicin de agentes
floculantes/coagulantes (como
compuestos de aluminio o hierro)
provoca la sedimentacin de partculas
en suspensin y de sustancias
disueltas.
Los lechos filtrantes de arena permiten
retener partculas de 10 a 40 m.
Bajo coste. No precisa de

equipos complejos.
Suele reservarse para

grandes suministros.
Eficacia variable segn
temperatura, pH, iones
presentes
Bajo coste. Gran

capacidad. No son
afectados por el cloro del
agua.
En funcin del filtro se
puede seleccionar et
tamao de las partculas
que se eliminarn
En funcin del filtro se
puede seleccionar et
tamao de las partculas
que se eliminarn
Efectivos nicamente para

grandes partculas.
Riesgo de crecimiento
bacteriano.
Se colmatan fcilmente.
bacteriano.
Filtracin en
barrera
Retienen las partculas en funcin de su

tamao de poro.
Filtracin
tangencial
Retienen las partculas en funcin de su

tamao de poro.
Filtracin por
carbn activo
Los lechos filtrantes de carbn activo

Sencillez y bajo coste.
permiten eliminar por adsorcin,
Elevada capacidad
adems de cloro, compuestos orgnicos
Reduccin
qumica
(bisulfito)
Intercambio
inico
Transforma el cloro en in cloruro (que

Ms simple que el carbn
puede eliminarse por intercambio inico) activo (no se precisa ni
recambio ni sanitizacin)
Reaccin qumica en la que se
Bajo coste. Sencillez y
intercambian iones, con la particularidad flexibilidad.
de que los grupos reactivos estn
Resinas regenerables.
unidos a un polmero insoluble e inerte
Automatizable
(la resina)
Desgasificacin
Para la eliminacin del in carbonato en

agua, puede acidificarse (pH 5,5) para
que se transforme en CO2 y as
eliminarse a la atmsfera.
Cloracin
Controla el crecimiento bacteriano
Ms dificutad de
colmatacin y riesgo de
crecimiento bacteriano,
pero tambin ms gasto de
agua
bacteriano. Exige recambio
peridico. A la salida debe
situarse un filtro para
eliminar las partculas que
pueden liberarse.
Se manejan reactivos. Ms
complejidad tcnica.
La regeneracin exige el
manejo de reactivos.
Muchas resinas son
afectadas por el cloro.
bacteriano.
El CO2 no contamina y el Se manipula un cido fuerte
in sulfato (procedente del (como sulfrico).
cido sulfrico aadido)
Se debe controlar el PH.
es eliminado fcilmente
por smosis inversa
Accin residual
Afecta ciertas membranas y
corroe el acero, por lo que
se uso se limita a las
etapas iniciales de
tratamiento.
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Ozonizacin
Radiacin UV
El ozono es un fuerte oxidante que

controla el crecimiento bacteriano y
reduce la concentracin de compuestos
orgnicos.
Controla el crecimiento bacteriano
smosis inversa Ver en tratamientos
Al descomponerse en
oxgeno no contamina
Escasa accin residual.

Antes de usar el agua debe
eliminarse ya que es txico.
No contamina el agua
Muy escasa penetracin.

Carece de efecto residual.
---
---
TRATAMIENTO
Una vez que se hayan eliminado del agua los principales contaminantes, puede procederse a una ltima
etapa de purificacin para obtener un agua capaz de satisfacer los requerimientos de la farmacopea u
otros.
Algunos de los procesos empleados para el tratamiento final pueden ser tambin procesos de
pretratamiento, en funcin del diseo del sistema.
Principales procesos utilizados para el tratamiento del agua (Nota: muy simplificado)
Proceso
Caractersticas
Ventajas
Inconvenientes
Intercambio
inico
Electrodesionizacin
smosis
inversa
Electrodilisis
con inversin
Ultrafiltracin
Microfiltracin
Destilacin
Ya se ha descrito como pretratamiento.
---
---
El agua se purifica por paso a travs de

celulas en las que se combinan resinas de
intercambio inico y campo elctrico. Los
iones capturados por las resinas son
extraidos a travs de membranas por
accin del campo elctrico.
Purificacin del agua por paso a travs de
membranas semipermeables contra
gradiente de concentracin por accin de
la presin.
Similar a la electrodesionizacin, de la
que se diferencia por sustituir las resinas
por membranas selectivas.
Se evapora el agua, quedando atrs los
slidos disueltos, las sustancias no
voltiles y las impurezas de alto peso
molecular. El vapor condensado permite
obtener un agua muy pura.
No es preciso regenerar ni
manipular reactivos.
Requiere pretratamiento
con smosis inversa.
Consumo elctrico.
Se evita o reduce el manejo

de reactivos. Fcil control
automtico (por ejemplo de
presin y conductividad)
Elevada recuperacin de
agua. Normalmente no se
precisa aadir reactivos
----Es el nico procedimiento
aprobado en la U.E. para
obtener agua para
inyectables (WFI)
Elevado consumo de
agua, pues hay corriente
de rechazo. Hay que
sanitizar peridicamente.
Consumo elctrico.
----Elevado consumo
energtico.
Resumen de procedimientos de separacin mediante membranas

Tcnica
Rango de eliminacin aproximado
Procedimiento usado
Filtracin
convencional
Microfiltacin
Partculas de ms de 10 m
Flujo transversal (filtro barrera). No hay corriente de

rechazo
Micropartculas, protozoos y bacterias (entre

0,1 y 10 m)
Ultrafiltracin
Virus, endotoxinas, moleculas orgnicas (entre Flujo tangencial.
Hay corriente de rechazo (R)
0,002 y 0,5m)
Nanofiltracin
Cationes y aniones (menos de 0,001 m)
smosis inversa Cationes y aniones (menos de 0,001 m)
DESTILADORES
Utilizados en la U.E. para la obtencin de agua para inyectables (WFI). Pueden ser de tres tipos bsicos:
De simple efecto: Empleados para escasos volmenes de agua. El vapor generado es condensado
por paso por un intercambiador de calor.
Multiefecto: En ellos, el vapor producido es utilizado para calentar ms agua y generar nuevo vapor.
El escalamiento hace que nicamente deba aportarse calor en el primer efecto. El vapor del ltimo
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efecto es condensado para obtener agua para inyectables. La existencia de diversos efectos permite
una mayor eficacia trmica, por lo que estos destiladores se utilizan cuando se precisan mayores
volmenes de agua.
De compresin de vapor: Son equipos, en los que el vapor generado es comprimido, con lo que
adquiere mayor temperatura, y es usado para producir vapor en un ciclo continuo. Se utilizan para
grandes demandas de agua para inyectables.
Los destiladores multiefecto y de compresin de vapor, pueden utilizarse como fuente combinada de
vapor farmacutico y de agua para inyectables.
Principales caractersticas de los diferentes tipos de destiladores
Caracterstica
De simple efecto Multiefecto
De compresin de vapor
S
S
S
Evaporador
S
S
NO
Condensador
NO
NO
S
Compresor
vapor / electricidad
vapor
WFI caliente: vapor
Fuente de energa
Presin de vapor
Agua de refrigeracin
Produccin (l/h)
baja
S
4-400
alta
S
100-10.000
WFI a temperatura ambiente: vapor/electricidad

alta
NO
400-20.000
Rendimiento de un destilador: kg de destilado producido / kg de vapor consumido

Economa trmica de un destilador: kg de destilado producido / kilocaloras suministradas
En el agua para inyectables el control de endotoxinas es un punto crtico. Para evitar el riesgo de que el
vapor generado arrastre gotitas de agua conteniendo endotoxinas, los destiladores poseen dispositivos
separadores, conocidos como demister. Un destilador bien diseado ha de ser capaz de lograr
reducciones mnimas de 3 unidades logartmicas en el contenido en endotoxinas, considerado en
relacin con el agua de partida.
(b) Almacenamiento y distribucin
Adems de las recomendaciones de carcter general indicadas en la introduccin, para los sistemas de
agua farmacutica se puede mencionar:
Materiales: Para las aguas descritas en la farmacopea lo habitual es utilizar el acero inoxidable AISI
316L. Para evitar la corrosin qumica no ha de haber cloruros en los materiales de aislamiento
trmico. Para evitar la corrosin galvnica los soportes han de poseer material aislante.
Depsito: Ha de mantener la calidad del agua y tener una capacidad suficiente para evitar
oscilaciones excesivas del sistema de generacin (normalmente se consideran 1-5 depsitos/hora).
El agua ha de entrar en el mismo a travs de una o ms bolas aspersoras que garanticen el
mantenimiento de las paredes mojadas.
Pendiente: Los conductos de distribucin tendrn inclinacin, de modo que la instalacin sea
autodrenable (se considera necesaria una pendiente mnima del 1% = 1cm por metro).
Sobrepresin: El sistema ha de mantenerse siempre bajo presin positiva y evitar depresiones en
caso de alta demanda. Para conseguirlo las bombas se dotan de variador de frecuencia.
Velocidad: El lazo de distribucin ha de disearse de modo que el agua fluya en rgimen turbulento.
Esto se consigue cuando el nmero de Reynolds es superior a 2100 (se aconseja que sea como
mnimo de 3000). La prctica indica que al inicio del lazo la velocidad debe ser de 3 m/seg y en el
retorno no debe ser inferior a 1 m/seg, para que el lazo se mantenga bajo presin positiva. En ningn
caso la velocidad ha de bajar de 0,5 m/seg.
Nmero de Reynolds (Re)
Rgimen laminar: en las paredes la
velocidad del agua tiende a ser cero
Este nmero adimensional expresa el grado de

laminaridad o de turbulencia de un fluido en
movimiento.
Re = V . d /
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Rgimen turbulento: hay mezcla y en

ningn punto la velocidad es cero
3.1.6.
Definicin de requerimientos generales
3.1.6.1.
Condiciones aplicables
V : velocidad del fluido

d : dimetro del conducto
: coeficiente de viscosidad cinemtica del fluido
Se indican cuales son las condiciones exigidas al proyecto (normativa legal, recomendaciones, poltica
interna de la compaa, etc.).
CONDICIONES APLICABLES
GMPs Unin Europea
GMPs USA
Parenteral Drug Association, Inc. Technical Report No. 4 - Design Concepts for the Validation
of a Water for Injection System 1983
Estados Unidos: USP-24, General Information - 1231 Water for Pharmaceutical Purposes 2000
Otras (describir):
Observaciones:
3.1.6.2.
Alcance del proyecto
Se proporciona informacin bsica para conocer la implantacin y caractersticas de la instalacin.

(a) REFERENCIA PLANOS / DIAGRAMAS
Cdigo de colores para indicar los flujos (adaptado de la Circular 17/97 del Ministerio de Sanidad y Consumo de
Espaa): ROJO: para materias primas "RM" / NARANJA: para material de acondicionamiento "PM" / MARRN: para productos
intermedios en bulk "BP" / AMARILLO: para producto terminado "FP" / AZUL: para personal "P" / VERDE: desechos "W"
Observaciones:
(b) CARACTERSTICAS DEL AGUA

Agua de partida
de abastecimiento pblico / de pozo / otra: ________________________

se adjunta boletn de anlisis (Referencia: ____________________ )
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Agua purificada - PW (segn Farmacopea Europea - 3rd Edition 2001)

Agua purificada - PW (segn Farmacopea Americana - USP 24)
Tipo de agua (calidad) Agua de alta pureza - HPW (segn Farmacopea Europea 4th Edition 2002)
a producir
Agua para inyectables - WFI (segn Farmacopea Europea - 3rd Edition 2001)
Agua para inyectables - WFI (segn Farmacopea Americana - USP 24)
otra: ____________________________ (segn ______________________ )
existen limitaciones /
NO
exigencias con respecto al
S Sealarlas
procedimiento de
generacin
(c) DEFINICIN DE CAUDALES

Tipo de Agua: .. especificar para cada tipo de agua
Necesidades
globales de
suministro(1)
Demanda global mxima

(pico mximo de utilizacin)
Demanda media
Otro (especificar):
Numero de puntos necesarios
Puntos de uso (2)
Temperatura del agua

en punto de uso
nicamente a temperatura ambiente

nicamente caliente (a .C)
variada. Especificar:
.
Presin de suministro
Caudal
Otro (especificar):
Puntos de uso:
Definicin del caudal
necesario
Puntos de toma
de muestra(2)
Punto de uso
tag
denominacin
caudal
necesario
horario de uso
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Total
------------------------------->
Nmero de puntos necesarios
notas:
(1) En caso necesario especificar horarios de consumo (por ejemplo mediante grficas de consumo)
(2) Adjuntar plano con su ubicacin
Observaciones:
(d) DEFINICIN DEL SISTEMA DE GENERACIN PARA AGUA PURIFICADA (PW) Y DE ALTA
PUREZA (HPW)
AEFI /

Pgina 19 de 23
Dosificacin de
cloro
alcanzar niveles de ppm de cloro en el agua de alimentacin al sistema

.
Filtro bicapa
con depsito de silex y antracita

posibilidad de lavado a contracorriente
.
Eliminacin de
cloro
mediante carbn activo

por dosificacin de metabisulfito
Resinas de
intercambio inico
regeneracin in situ
regeneracin en otro lugar de la propia planta
regeneracin por terceros
smosis inversa
Otros
procedimientos
Lamparas UV
Anillos de
recirculacin
Bomba de
circulacin
Posibilidad de
sanitizacin
Instrumentacin
de control
Otro
Ozonizadores
Puntos de toma
de muestras
posibilidad de lavado a contracorriente

de un solo paso
de dos pasos
membranas resistentes al cloro (a . ppm)
membranas resistentes al calor (posibilidad de sanitizacin a 80C)
.
electrodesionizacin
electrodilisis con inversin
ultrafiltracin
microfiltracin
nanofiltracin
.
.
.. [Dosis de irradiacin mayor de 30000 Wseg/cm2 a 255 nm]
.
despus de cada etapa del tratamiento

prever circuitos de recirculacin para evitar estancamientos cuando no exista
demanda de produccin de agua

bomba centrfuga sanitaria en acero inox. AISI 316 L
calentamiento peridico
vaciado y paso de vapor
qumica:
pH-metro
conductmetro
ubicacin segn plano:
otros:
Especificar: ..
Observaciones:
(e) DEFINICIN DEL SISTEMA DE GENERACIN PARA AGUA PARA INYECTABLES (WFI)
Tipo de
destilador
Se desea usar
tambin el
destilador como
fuente de vapor
de simple efecto
multiefecto
de compresin de vapor
.
NO
SI
Especificar necesidades:
Demanda global mxima...
Demanda media .
Presin .
Caudal ..
AEFI /

Pgina 20 de 23
Otro
Especificar: ..
Observaciones:
(f) DEFINICIN DEL SISTEMA DE ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCIN
Puntos de uso
Puntos de
muestreo
(diferentes de
los de uso)
Temperatura
del agua en el
sistema
Sanitizacin
Tubera
Tramos
muertos
Bombas
Depsito
Instrumentos
Vlvulas con diseo sanitario provistas de membranas de material ubicacin segn plano:
aprobado para este uso
Vlvulas montadas y orientadas para permitir drenaje total
Vlvulas con diseo sanitario provistas de membranas de material ubicacin segn plano:
aprobado para este uso; fcilmente accesibles y sin ningn peligro
de manipulacin; los puntos de uso que no estn conectados a
mquinas se considerarn tambin puntos de muestreo
Almacenamiento y distribucin en caliente
Almacenamiento y distribucin en caliente; puntos de uso fros (intercambiador en punto de
uso)
Almacenamiento y distribucin a temperatura ambiente
Almacenamiento y distribucin en fro (a 10C)
Otro: ..
Ozono
UV
Calentamiento peridico
Vaciado y paso de vapor
Qumica:
los dimetros de las tuberas debern ser los adecuados para los caudales previstos
soldadura orbital
pasivado
lavado y sanitizacin antes de puesta en servicio
pendiente mnima 1% (para drenaje total)
el anillo dispone de vlvulas de drenaje y purga en todos los puntos bajos
todos los componentes del sistema que requieran mantenimiento dispondrn de vlvulas
para facilitar las tareas
Otro:
los tramos muertos de las conexiones al anillo de distribucin sern lo menores posibles,
no excediendo en 6 veces el dimetro interior del tubo menor
Otro: .
bombas de impulsin de tipo sanitario (totalmente drenables, doble cierre mecnico
refrigerado con agua del propio anillo, cierre mecnico no ceder partculas ni lubricantes al
agua)
el rodete impulsor y la cmara de la bomba son de idntico material y acabado

que los dems componentes de la instalacin
bombas provistas de variador de frecuencia para mantener las condiciones al aumentar el
consumo
Disposicin: horizontal / vertical
existen limitaciones de capacidad para el depsito? S / No
Con camisa / aislamiento
Calorifugado con cerramiento hermtico en acero inox. AISI 304
Niveles: mximo de seguridad / mximo de llenado / mnimo de llenado /
mnimo de seguridad / de sanitizacin / otro: .
filtro de venteo hidrfobo en PTFE de 0.2 m con carcaza de acero inox. AISI 316 L y
conexiones TRICLAMP calefaccionado para evitar condensados y con posibilidad de efectuar
in situ la prueba de integridad
otro: .
Instrumentacin necesaria:
Ubicacin de
Transmisor de conductividad (retorno anillo)
instrumentos
Transmisor de presin (retorno anillo)
sealada en
Transmisor de temperatura (retorno anillo)
plano:
Termmetro (retorno anillo)
AEFI /

Pgina 21 de 23
Manmetro (salida bombas /entrada anillo)

TOC (retorno anillo)
Otros:
Las sondas de temperatura se montarn en tubos-vaina para permitir su
montaje y verificacin
Todos las partes de los instrumentos en contacto con el agua son de
materiales y (en su caso acabados) iguales a los dems componentes de la
instalacin
Todos los instrumentos pueden verificarse / calibrarse con facilidad y se
suministran con los correspondientes certificados de calibracin emitidos por
laboratorios reconocidos y trazables a estndares internacionales
Todos disponen de sus correspondientes certificados de calidad.
Velocidad del
agua
La velocidad del agua en el anillo estar entre 1 y 3 m/seg

(>1 m/seg para evitar la formacin de biofilms y <3 m/seg para evitar vibraciones y ruidos)
Conexiones
Las conexiones han de ser de tipo sanitario (TriClamp), con juntas de materiales
polimricos autorizados
Soportacin
Se utilizarn soportes adecuados para permitir las dilataciones de la tubera y con aislante
para evitar la corrosin galvnica. En las reas controladas los soportes sern pulidos y en
acero inoxidable
Pasamuros
En los pasos de paredes y entradas a las reas controladas se instalarn pasamuros que
garanticen la estanqueidad
Intercambiador
de calor
Intercambiador de calor de doble placa / presin positiva, con posibilidad de paso de:
vapor (para sanitizar el agua)
agua enfriada (para mantener el agua del anillo a temperatura ambiente)
Identificacin
de
componentes
Todos los componentes (vlvulas, instrumentos, equipos, etc.) han de poseer su cdigo de
identificacin
UV
Materiales
Soldaduras
Cmara de irradiacin para montaje en lnea de acero inox. con control horario de horas de
funcionamiento acumuladas
Potencia suficiente para dosis de 30 mj/cm2
El nico metal en contacto con el agua (incluidos drenajes) es el acero inoxidable AISI 316L
pulido como mnimo hasta 180 grit (Ra = 0,5 m)
Los polmeros en contacto con el agua han de ser de materiales aprobados para este uso
Soldaduras efectuadas mediante TIG (soldadura orbital) con procedimientos homologados
Se radiografiarn el 15% de las soldaduras para verificar su correccin. De encontrarse
alguna defectuosa, se radiografiaran todas las efectuadas durante el mismo da
Soldaduras numeradas e identificadas sobre plano isomtrico
Proceso de pasivacin aprobado y documentado. Todos los reactivos usados tendrn su
correspondiente certificado analtico
Por ejemplo:
lavado con detergente para eliminar grasa y otra suciedad superficial (sosa al 2%/ 1 hora a
temperatura ambiente)
aclarado con agua (hasta pH neutro)
pasivacin propia con cido (cido ntrico al 4% en agua de red o purificada/ 2 horas a temperatura
ambiente)
aclarado final con agua
[segn ASTM A380-96: Standard recommended practice for cleaning and descaling stainless steel parts,
equipments and systems]
Pasivado
Drenajes
Elementos de
Sonda de temperatura en retorno del anillo + contador horario (se pondr en marcha
control para
cuando se alcance temperatura de sanitizacin y se reiniciar si la temperatura baja ms de
sanitizacin por
lo programado)
calor
Otros:
Los tubos de drenaje del sistema incluirn un mecanismo para evitar posibles succiones a
partir del sistema general de desages ("air break system")
AEFI /

Pgina 22 de 23
Observaciones:
(f) - SISTEMA DE CONTROL

1 - Sistema de control
Automtico independiente (SCADA)

Automtico integrado con un sistema de control ya existente
Describir:
Semiautomtico
Manual (nicamente disparo automtico de alarmas de parmetros crticos)
2 Parmetros crticos a controlar
Temperatura
No
Conductividad
No
TOC
No
Presin
No
Caudal
No
Otro:
Observaciones:
No
S
S
S
Alarma
Alarma
Alarma
Alarma
Alarma
Alarma
AEFI /

Pgina 23 de 23
3.3.4 Documentacin necesaria

Se define la documentacin mnima necesaria a aportar por el proveedor
DOCUMENTACIN
1
Planos de implantacin
Planos P&ID (Piping and instrument diagrams) de la instalacin terminada (planos as built)
Listado de componentes identificados y codificados, en correspondencia con los planos P&ID
Esquemas elctricos y neumticos
5
6
7
Clculos hidrulicos de seleccin del grupo de impulsin (bombas) para garantizar que la velocidad
del agua en el lazo estar entre 1 y 3 m/seg
Instrucciones de funcionamiento, incluyendo alarmas, mantenimiento, lista de recambios,
sanitizacin, etc.
Certificados de calidad para los materiales de construccin, en particular los que entran en contacto
con el producto
Certificados de calibracin para los instrumentos
Actas de pruebas FAT (Factory Acceptance Test) y SAT (Site Acceptance Test)
Soldadura:
especificaciones del proceso (WPS = weld procedure specification)
homologacin de soldadores (WPQ = welder performance qualification)
registro del aparato de soldadura
registro de parmetros de soldadura (PQR = procedure qualification record)
10 cuaderno de bitcora (welder logbook), en el que se registra para cada soldadura la fecha, la
hora, el autor, el aparato y las condiciones
plano isomtrico con las soldaduras indicadas y codificadas
resultados de las inspecciones de soldadura, tanto las visuales como las efectuadas con
equipos (radiografa, boroscopia, etc.)
probetas de soldadura
11 Procedimiento y acta de pasivacin

12 Procedimiento y acta de prueba hidrulica (estanqueidad)
13 Procedimiento y acta de lavado y esterilizacin
Observaciones:

Agua AEFI

Caricato da

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