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ENDOCRINOLOGIA

18-4-98

INSULINA
Una volta secreta dalle cellule, dopo tutta una serie di passaggi a livello epatico, raggiunge il
liquido extracellulare ed arriva a contatto con le cellule producendo degli effetti biologici.
EFFETTI BIOLOGICI DELLINSULINA
Sono molto diversi tra loro e pressoch su tutti gli organi del corpo. Gli effetti biologici principali
consistono nel mediazione di reazioni biologiche che portano in genere alla sintesi di carboidrati
complessi a partire da monosaccaridi, allaumento della sintesi proteica e lipidica. Sono quindi
reazioni prevalentemente di tipo anabolico. Assieme a queste azioni cosi dette anaboliche essa in
grado anche di inibire le azioni cataboliche cio ha anche un effetto anti catabolico infatti inibisce
la glicogenolisi, la gluconeogenesi a partire da substrati non glucidici e la lipolisi (degradazione dei
tri gliceridi in acidi grassi e glicerolo. Altri effetti molto importanti dellinsulina riguardano il
passaggio trans membrana di alcune sostanze come il glucosio (la pi studiata). Leffetto biologico
pi importante dellinsulina quello di facilitare la diffusione trans membrana di glucosio
(passaggio del glucosio dallesterno allinterno delle cellule. Accanto a questo effetto che
sicuramente quello pi importante c da ricordare che linsulina a livello di alcuni tessuti che
costituiscono il bersaglio principale delleffetto ormonale avvengono degli altri fenomeni quali ad
esempio a livello delle fibrocellule muscolari il passaggio di alcuni ioni ad esempio il potassio
dallesterno allinterno della cellula in questo modo linsulina anche a concentrazioni molto basse
in grado di aumentare la polarizzazione delle cellule (effetto polarizzante).
RECETTORI
Come per tutti gli ormoni idro solubili linsulina per iniziare la sua azione deve legarsi a delle
strutture ad esempio sulle cellule che sono sensibili alleffetto dellormone delle strutture che sono i
recettori insulinici. A livello di alcuni tessuti di alcuni organi lazione di interazione tra insulina e
recettore direttamente correlata al suo effetto biologico. I tessuti principali responsabili degli
effetti biologici dellormone sono rappresentati dal tessuto muscolare (striato e cardiaco), dal
tessuto adiposo e dal fegato che lorgano in grado di produrre il glucosio. Recettori per linsulina
sono stati riscontrati anche in altri tessuti: leucociti (sono i pi studiati sono cellule mononucleate
del sangue che si ottengono facilmente e quindi molto adatte per lo studio delle interazioni ormone
recettore. Abbiamo detto che linsulina facilita lingresso del glucosio nelle cellule ci sono delle
eccezioni come il SNC (sistema nervoso centrale) in cui la utilizzazione del glucosio quindi il
passaggio del glucosio dentro le cellule non sotto leffetto dellinsulina. Questo un meccanismo
di protezione perch altrimenti nel paziente diabetico potrebbe capitare che il SNC ha bisogno di
glucosio come sub strato obbligato non lo potrebbe utilizzare perch manca l'insulina. Altri
fenomeni che non sono influenzati dallinsulina e che riguardano il glucosio sono il riassorbimento
del glucosio nei tubuli renali e lassorbimento del glucosio a livello intestinale.
Per quello che riguarda le caratteristiche del recettore insulinico sappiamo che ha una struttura ?
etero? tetramerica essendo costituito da 4 sub unita.
Due sono denominate sub unita e sono quelle a pi elevato peso molecolare e due a peso
molecolare pi basso dette . Le sub unita pi grandi sono situate (sporgono) allinfuori della
membrana cellulare, le sub unita beta stanno prevalentemente dentro la cellula (sporgono). Queste
sub unita sono tenute assieme da ponti disolfuro la cui creazione facilitata da residui di cisteina.
Linterazione ormone recettore sembra avvenire sulle sub unita a peso molecolare pi elevato
(alfa).Un altro peculiarit del recettore insulinico la attivit tirosinchinasica della sub unita beta
cio in grado di fosforilare i residui di tirosina di altre proteine.

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I recettori vengono sintetizzati allinterno della cellula nelle membrane ?microsomiali? ad alta
densit. Subiscono durante la migrazione verso la superficie cellulare un processo di maturazione
dopodich si raggruppano sulla superficie cellulare dove pu avvenire la interazione con lormone
stesso. Una volta avvenuta linterazione ormone recettore il complesso che si forma viene
internalizzato in vescicole endocitosiche che possono fondersi tra di loro e parte dellormone
contenuto esplica i suoi effetti biologici, parte viene inattivato insieme ai recettori a livello delle
strutture lisosomiali da parte di enzimi di tipo proteasico. Quindi grossa parte dellazione ormonale
avviene allinterno delle cellule una volte che avvenuta linterazione insulina recettore. La
maggiore parte dellinsulina viene inattivata nellorganismo con questo meccanismo lisosomiale.
REGOLAZIONE DEI RECETTORI INSULINICI
Il principale regolatore dellinterazione ormone recettore costituito dalla concentrazione
ormonale. Allaumentare delle concentrazioni di insulina la affinit dellormone per il recettore si
riduce (down regulation). Quando le concentrazioni di insulina si riducono (insulinemia bassa)
aumenta la affinit del recettore per lormone. Prendendo una cellula qualunque esistono in
superficie un gran numero di recettori cosi detti di riserva questo perch per lesplicazione
delleffetto biologico massimo dellormone sufficiente che il 20% dei recettori superficiali venga
occupato. In caso di una riduzione del legame insulina-recettore poich ci sono i recettori di riserva
normalmente non utilizzati leffetto biologico massimo pu essere conservato ricorrendo ad un
aumento della quantit di insulina disponibile che va ad occupare i recettori di riserva. Questa
legge vale non solo per linsulina ma per tutti gli altri ormoni cosi detti idrosolubili i cui recettori
sono localizzati sulla superficie cellulare. Da un punto di vista della fisiologia esistono delle ?
condizioni? che dimostrano la veridicit di queste leggi ad esempio laumento della insulinemia
nellobeso causa una down regulation dei recettori insulinici (riduzione di affinit e del numero di
recettori). Una condizione opposta alla obesit la magrezza o il digiuno dove ci sono basse
concentrazioni di insulina fisiologicamente che provocano un aumento della affinit dei recettori
per linsulina quindi aumenta il legame dellormone con i suoi recettori. Pero la entit delleffetto
biologico esplicato dallormone non da correlare solamente con lentit del legame recettoriale
infatti subito dopo linterazione dellormone con il recettore e linternalizzazione del complesso
esiste una grossa serie di fenomeni post recettoriali che sono quelli maggiormente responsabili
dellesplicazione delleffetto biologica ormonale. quindi importante linterazione ormone
recettore, che pu essere aumentato oppure diminuito ma sulla base del legame ormone recettore
non possiamo estrapolare quale sar leffetto biologico finale dellormone. Infatti accanto ai
fenomeni cosi detti recettoriali sono importanti i fenomeni post recettoriali.
FENOMENI POST-RECETTORIALI
A differenza della maggior parte degli ormoni di cui conosciamo i secondi messaggeri per linsulina
le notizie disponibili sono molto meno sicure. Conosciamo bene le leggi che regolano la interazione
ormone recettore e gli effetti biologici finali dellormone sul metabolismo glucidico, lipidico e
protidico. Non conosciamo affatto o comunque molto poco quello che avviene nellintervallo tra
queste due tappe. Si sono fatte delle ipotesi.
Abbiamo visto che il recettore insulinico formato da 4 subunita due pi grandi che contengono il
sito di legame con lormone e due pi piccole con funzione tirosin chinasica. Perch il recettore sia
in grado di legare linsulina necessario che durante la sua maturazione subisca un processo di
glicosilazione. Questa avviene mediante il legame di residui polisaccaridici in corrispondenza di
residui di asparagina. La glicosilazione abilita il recettore che ha raggiunto la superficie cellulare a
legare linsulina stessa. Lattivit tirosinchinasica determina la fosforilazione di molecole proteiche
a livello dei residui di tirosina.

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Perch possa migliorare la interazione dellinsulina con il recettore necessario che questa
fosforilazione da parte della tirosinchinasi riguardi anche la molecola dello stesso recettore
(autofosforilazione del recettore dellinsulina).
Lautofosforilazione e necessaria perch possa avvenire la internalizzazione del complesso ormonerecettore e perch possa avvenire la down regulation dei recettori. Sugli effetti postrecettoriali sono
state fatte diverse ipotesi di cui una delle pi accreditate riguarda la possibilit di fosforilazioni cosi
dette a cascata. Uno degli effetti biologici principali dellinsulina su determinate attivit
enzimatiche quello di determinare delle defosforilazioni (attivit defosforilante). La fosforilazione
a cascata comincia con la fosforilazione da parte delle tirosinchinasi di alcune serinchinasi che
determinano la fosforilazione di residui di serina oppure di treonina. Una di queste serinchinasi
attivata potrebbe fosforilare, e quindi attivare, una proteinafosfatasi che provoca una
defosforilazione di diverse attivit enzimatiche che sono sensibili allazione insulinica. Ci sono
diversi esempi di questa attivit defosforilante dellinsulina ad esempio sullacetilCoAcarbossilasi,
sulla piruvatodeidrogenasi ecc.
Un altro degli effetti dellinsulina si ha sul sistema di trasporto del glucosio che localizzato sulla
membrana. I carrier del glucosio sono delle molecole glicoproteiche che vengono prodotte a livello
del reticolo endoplasmico, migrano verso la superficie cellulare maturando. Linsulina agisce su
questi carrier sia aumentando il numero di unita trasportatrici dallinterno verso lesterno sia
attivandole. Questo e leffetto biologico principale dellinsulina a livello cellulare.
EFFETTI DELLINSULINA SUI DIVERSI ORGANI E TESSUTI
Sono molti i tessuti su cui agisce linsulina. Parleremo soprattutto del tessuto muscolare, adiposo ed
epatico. In cui la presenza dei recettori per linsulina pu essere direttamente correlate alleffetto
biologico dellormone.
TESSUTO ADIPOSO
La funzione principale del tessuto adiposo quella di fungere da riserva energetica per lorganismo
che a seconda delle necessit dellorganismo pu essere o conservata sotto forma di trigliceridi o
mobilizzata sotto forma di acidi grassi liberi. In un soggetto di peso normale sono presenti circa 15
Kg di tessuto adiposo, il 90% di questo tessuto adiposo costituito da trigliceridi e il totale calorico
contenuto di 120.000 calorie (enorme riserva energetica). Il principale substrato della sintesi dei
trigliceridi rappresentato dal glucosio. Affinch il glucosio possa penetrare nella cellula adiposa
necessario leffetto dellinsulina che facilita questo ingresso necessaria lefficienza delcarrier.
Una volta che il glucosio entra nella cellula viene fosforilato da una esochinasi trasformato in
glucosio-6fosfato (G6P). La attivit della esochinasi potenziata dallinsulina. Dal G6P originano
due molecole l-glicero fosfato che serve per la sintesi degli acidi grassi e lacetilCoA. Perch si
abbia la formazione della catena degli acidi grassi liberi (NEFA) necessari la disponibilit di
NADPH che viene fornito dalla ossidazione del glucosio attraverso lo shunt degli esosi monofosfati.
Anche nella via metabolica dei pentosi esistono delle attivit enzimatiche come la glucosio 6
fosfato deidrogenasi e la 6 fosfogluconato deidrogenasi che vengono anche loro attivate
dallinsulina. Attraverso la disponibilit dell-glicero fosfato e dellacetilCoA di derivazione
glicolitica la cellula dispone del necessario per la formazione dei trigliceridi. La cellula adiposa,
oltre che produrre trigliceridi a partire da queste molecole, in grado di utilizzare degli acidi grassi
liberi che gli arrivano preformati dallesterno. Questi acidi grassi liberi derivano dal catabolismo
delle lipoproteine che trasportano trigliceridi: chilomicroni di origine intestinale che trasportano i
trigliceridi esogeni e le VLDL di origine epatica che trasportano i trigliceridi endogeni.

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Questi trigliceridi endogeni ed esogeni una volta in circolo sono soggetti allazione di un enzima la
lipoproteinlipasi che localizzata a livello delle pareti cellulari adiacenti alle cellule adipose che
determinano la idrolisi dei trigliceridi trasportati dai chilomicroni o dalle VLDL in acidi grassi liberi
e glicerolo. Questa attivit enzimatica viene stimolata dallinsulina che in questo modo facilita il
rifornimento della cellula adiposa con gli acidi grassi liberi. DallacetilCoA si giunge alla
formazione dei NEFA attraverso la addizione di unit bicarboniose cio dallacetilCoA attraverso la
azione della acetilCoA carbossilasi si arriva alla formazione del malonil CoA.
Laddizione di tutte queste unita bicarboniose alla catena dellacido grasso che si va formando,
richiede la disponibilit di NADPH che viene dallossidazione del glucosio attraverso lo shunt dei
pentosi. A questo livello esiste un controllo metabolico non solo da parte dellinsulina ma anche da
parte di altri ormoni come il glucagone. stato dimostrato che il malonil CoA un potente inibitore
della carnitina acil transferasi che un enzima responsabile del passaggio del acetil CoA dallo
stato extra mitocondriale allo stato intra mitocondriale dove avviene la ossidazione degli acidi
grassi. Una volta che la cellula adiposa ha sintetizzato i suoi trigliceridi o gli ha ricevuti dellesterno
attraverso le modalit descritte, questi sono soggetti ad un continuo turnover che varia a seconda
della disponibilit di sub strati. In condizioni di digiuno quando la quantit di sub strati nutritivi
bassa si ha, ad opera di glucagone, catecolamine, glucocorticoidi ecc. lattivazione delladenil
ciclasi che forma il cAMP che attiva un'altra lipasi ormono-sensibile endocellulare che determina
lidrolisi dei trigliceridi contenuti nella cellula adiposa in acidi grassi liberi e glicerolo. In
condizioni di disponibilit di substrati .cambio lato cassetta
CARENTE EFFETTO INSULINICO
Non vuol dire solamente diabete ma molto pi semplicemente pu significare una condizione di
digiuno protratto in cui i livelli di insulina sono fisiologicamente bassi. In queste condizioni
lingresso del glucosio allinterno delladipocita ostacolato non si giunge alla formazione
dellacetilCoA, dell glicero fosfato e dei NEFA (perch manca leffetto insulinico).Vi una
inibizione della lipoproteinlipasi, quindi non c ingresso di acidi grassi dallesterno allinterno
della cellula ma al contrario ad opera degli ormoni contro-insulari (glucagone, catecolamine,
glucocorticoidi ecc.) si ha lattivazione della adenilato ciclasi e della lipasi endocellulare ormono
sensibile che determina la lipolisi quindi la scissione dei trigliceridi contenuti nelladipocita in acidi
grassi e glicerolo. Il risultato del carente effetto insulinico e del eventuale presenza di ormoni contro
insulari determina una lipolisi liberando notevoli quantit di acidi grassi. In corso di digiuno questi
acidi grassi vengono utilizzati come sub strati energetici da parte di altre strutture come la cellula
muscolare. In corso di diabete quando manca linsulina si ha la inibizione della lipoproteinlipasi, la
attivazione della lipasi ormono sensibile e una massiccia liberazione di acidi grassi da parte delle
cellule adipose.
TESSUTO MUSCOLARE
La funzione principale del tessuto muscolare quella di assicurare lefficienza della contrazione
muscolare stessa, lintegrit delle strutture contrattili e la produzione di energia necessaria alla loro
funzione. Anche a livello del tessuto muscolare esiste una riserva energetica formata da poco tessuto
adiposo e molto glicogeno che viene sintetizzato e depositato nel muscolo. Linsulina anche qui
facilita lingresso del glucosio nel muscolo ma anche di una grossa quota di aminoacidi che
stimolano la sintesi proteica muscolare. Attraverso lattivazione della glicogeno sintetasi linsulina
stimola la produzione di glicogeno. Dalla contrazione muscolare origina il lattato che viene
eliminato dal tessuto muscolare, raggiunge il fegato e pu diventare un substrato per la
gluconeogenesi epatica. Il muscolo per le sue necessit metabolico-energetiche pu utilizzare il
lattato (le reazioni sono bidirezionali). Un altro substrato che il muscolo in grado di utilizzare
costituito dagli acidi grassi liberi che possono derivare dal tessuto adiposo per i processi di lipolisi.

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CARENTE EFFETTO INSULINICO
In questa situazione manca la possibilit di utilizzare il glucosio per la sintesi del glicogeno quindi
c un impoverimento delle riserve di glicogeno dentro il muscolo. Non c la possibilit che gli
aminoacidi vengano utilizzati perch non penetrano nella cellula muscolare anzi le proteine che
sono presenti nel muscolo vengono catabolizzate e trasformate in aminoacidi che escono dal
muscolo e vengono usati dal fegato per produrre glucosio (soprattutto alanina e glutamina). Quello
che succede nel tessuto adiposo in seguito alla carenza di insulina (diabete o digiuno), cio la
liberazione di NEFA, influisce sul tessuto muscolare che utilizza questi NEFA a fini energetici
quando manca il glucosio. Nel diabete c, rispetto al digiuno, una lipolisi molto pi accentuata. Il
muscolo a fini energetici pu anche usare i corpi chetonici che si producono al livello del fegato.
Quindi il muscolo risente del comportamento del tessuto adiposo a del tessuto epatico.
FEGATO
lorgano pi importante che pu produrre il glucosio. Una piccola quota pu essere prodotta
anche nel rene e nella mucosa intestinale infatti possiedono tutti e tre una glucosio 6 fosfatasi
enzima in grado di scindere il G6P a glucosio che pu essere messo in circolo. Il fegato il primo
organo che linsulina trova nel suo passaggio dopo essere stata liberata a livello del circolo portale.
Questo organo pu intrappolare circa il 50% della quantit totale di insulina liberata dal pancreas e
quindi molto importante nella regolazione della omeostasi glicemica. Nel tessuto muscolare e in
quello adiposo linsulina necessaria per il passaggio del glucosio dallesterno allinterno della
cellula. Nel fegato invece il passaggio del glucosio pu avvenire liberamente cio le cellule epatiche
sono liberamente permeate dal glucosio senza effetto insulinico. Leffetto dellinsulina nel fegato si
esplica nella tappa successiva che quella della fosforilazione del glucosio che viene trasformato in
G6P ad opera di due enzimi la esochinasi (come nel tessuto adiposo e in quello muscolare ma che
nel fegato ha poca importanza) e la glucochinasi (caratteristico del fegato). La glucochinasi viene
stimolata da un aumento delle concentrazioni di insulina ed stato dimostrato avere una attivit
molto carente o assente in condizioni di digiuno o di diabete mellito. La sua attivit ricompare se
viene somministrata insulina. Dopo fosforilato il glucosio da il G6P, da esso si pu formare
glicogeno che la forma di accumulo di carboidrati nel fegato ad opera dellenzima
glicogenosintetasi che pu essere stimolato dallinsulina. Il G6P pu anche essere trasformato in
piruvato (glicolisi) oppure pu essere visto come il metabolita terminale o della glicogenolisi o
anche della gluconeogenesi. Tramite la glucosio 6 fosfatasi il G6P viene defosforilato e immesso in
circolo. Il fegato ha un comportamento particolare per quanto riguarda la capacit di captare il
carboidrati (glucosio) che derivano dallassorbimento intestinale e di immetterli in circolo. In
generale possiamo dire che il fegato produce e immette glucosio in circolo ogni qualvolta la
glicemia scenda al di sotto dei 120mg/dl. Con glicemie al di sopra dei 120mg/dl il fegato non libera
glucosio ma cerca di immagazzinarlo sotto forma di glicogeno. Con glicemie stabili intorno a
120mg/dl il flusso bidirezionale del glucosio cessa (non c immissione in circolo). Linsulina pu
quindi controllare le capacit del fegato di accumulare glucosio, quando esso presente come ad
esempio durante il suo assorbimento intestinale, oppure la capacit di immetterlo in circolo durante
il digiuno o durante le ore notturne. In questo ultimo caso il glucosio viene o dalla scissione del
glicogeno o, se il digiuno si protrae per pi di 12-16 ore, dalla gluconeogenesi partendo da substrati
non glucidici come aminoacidi. Questi vengono liberati dal muscolo in condizioni di digiuno ad
esempio la alanina che un caratteristico aminoacido gluconeogenetico. Linsulina esplica una
azione di controllo molto fine sulla gluconeogenesi e sulla glicolisi. Molti degli enzimi che
partecipano a queste vie metaboliche sono bidirezionali cio lo stesso enzima capace di effettuare
le reazioni in entrambi i sensi. Esistono per tre copie di enzimi che non sono bidirezionali cio
sono diversi per un verso o per laltro.

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Infatti
- la trasformazione del glucosio in G6P catalizzata dalla glucochinasi (attivato dallinsulina), il
processo inverso catalizzato dalla glucosio 6 fosfatasi (inibito dallinsulina)
- la trasformazione del fruttosio 6 fosfato a fruttosio 1-6 bifosfato ad opera della
fosfofruttochinasi (attivato dallinsulina), il processo inverso e catalizzato della fruttosio 1-6
bifosfatasi (inibito dallinsulina)
- la trasformazione del fosfoenolpiruvato in piruvato catalizzato dalla piruvatochinasi (attivato
dallinsulina), il processo inverso diviso in due tappe: la prima trasforma il piruvato in
ossalacetato ad opera della piruvatocarbossilasi, la seconda trasforma lossalacetato in
fosfoenolpiruvato ad opera della fosfoenolpiruvatocarbossichinasi . Entrambi inibiti
dallinsulina.
Gli enzimi glicolitici sono attivati dallinsulina, mentre quelli gluconeogenetici vengono inibiti
dalla insulina come in condizioni di disponibilit di substrati nutritivi oppure vengono attivati dalla
carenza insulinica o dagli ormoni contro insulari (glucagone, catecolamine, glucocorticoidi,
lormone somatotropo e in minor misura anche quelli tiroidei). Questi ormoni possono attivare gli
enzimi gluconeogenetici soprattutto se c una carenza di insulina ad esempio succede nel diabete
mellito. In corso di diabete mellito non pu avvenire la fosforilazione del glucosio, la sintesi del
glicogeno e il fegato usa gli aminoacidi del catabolismo muscolare per produrre glucosio. Inoltre
arrivano al fegato, dal tessuto adiposo, grosse quantit di acidi grassi liberi che dovrebbero essere
usate per produrre la VLDL; questo avviene nel uomo ma in quantit molto limitate infatti la pi
grossa quota di essi viene usata per formare corpi chetonici che una volta in circolo vengono usati
dal muscolo. Avevamo detto che il malonil CoA, un metabolita intermedio della sintesi degli acidi
grassi, pu inibire la carnitina acil transferasi. Se si verifica un aumento del glucagone o una
riduzione dellinsulina il malonil CoA non viene prodotto quindi si attiva la carnitina acil
transferasi, dalla degradazione degli acidi grassi si ha la formazione di acetilCoA che viene
indirizzato dentro i mitocondri dove avviene la ossidazione e trasformato in corpi chetonici.
FINE