Resistencia bacteriana

a los antimicrobianos

Microbiologa

RESISTENCIA

BACTERIANA

Es un fenmeno biolgico natural.

Cada vez que se pone en uso un AAM en clnica, el laboratorio
detecta cepas resistentes: capaces de multiplicarse en presencia de [AAM]
mayores que las dosis teraputicas.
En general, todos los mecanismos de resistencia pre-existen
o se modifican en la naturaleza (transferencia de genes
de resistencia o mutaciones).

Los AAM tienen sus das contados !

Complejidad de la resistencia bacteriana

HOSPEDERO

Edad (nio/adulto)
Procedencia (Intra/Extrahosp)
Infeccin /colonizacin

RESISTENCIA
BACTERIANA

MICROORGANISMO

ANTIMICROBIANO

Tipo de microorganismo
Mecanismos de resistencia
Emergencia de la resistencia
Resistencia mltiple

Mecanismo de accin
Bactericida/bacteriosttico
Espectro: amplio/reducido

Resumen mecanismos de accin de los antimicrobianos

Pared celular
DNA girasa

Isoniazida: c miclico
Etambutol: LAM

Ac. Nalidixico
Quinolonas:
Ciprofloxacino
Levofloxacino
Moxifloxacino

Bacitracina
Fosfomicina
Glicopptidos:
Vancomicina
Teicoplanina
Beta-lactmicos:
Penicilinas
Cefalosporinas
Monobactmicos
Carbapenmicos

Metabolismo
cido flico
Sulfas
Trimetroprim/
sulfametoxazol

RNA polimerasaDNA dependiente

Rifampicina

Sntesis proteica
Tetraciclinas
Doxiciclina
Minociclina
Tigeciclina
Aminoglicsidos:
Estreptomicina
Gentamicina
Amikacina

Macrlidos:
Eritromicina
Claritromicina
Azitromicina
Telitromicina
Lincosamidas:
Lincomicina
Clindamicina
Estreptograminas:
Quinupristin
Dalfopristin
Cloramfenicol
Oxazolidinonas:
Linezolid

Membrana
plasmtica
Polimixina
Colistin (E)

Mecanismos de resistencia
1. Inactivacin del antibitico
Destruccin
Modificacin (incapaz de unirse al receptor)
2. Alteracin del receptor (blanco)
Modificacin (se hace insensible)
Sntesis de nuevo receptor
3. Prevencin del acceso del antibitico
- Impedimento a la entrada
4. Aumento del flujo de salida del antibitico
- Bombas de expulsin

Mecanismos de resistencia bacteriana

4. Bombas de expulsin

2. Alteracin DNA girasa

2. Alteracin
de las PBP

ATHF
1.Enzimas
inactivantes

2. Alteracin del target

ADHF

1.Beta-lactamasas
3. Cierre de porinas

1. Inactivacin del antibitico

Beta-lactamasas: localizacin
Gram positivos

Gram negativos

From E Tortora et al., 1989

Clasificacin de beta-lactamasas

Ambler: clasificacin molecular, estable

A: comunes TEM y SHV. Incluye BLEE.
B: MBL(carbapenemasas dependientes de zinc) carbapenmicos
C: AmpC cromosomales: Cefalosporinas 3 generacin
D: Tipo oxa, plasmidial

Resistencia conferida por beta-lactamasas

Espectro de resistencia in vitro
Penicilinas

Cef 1 y 2
generacin

Cef 3
generacin

Lactmicos
+ inhibidor

Carbapenem

Clase de Ambler
A. lactamasas de espectro expandido (BLEE)
B. Metalo lactamasas (MBL)
C. Amp C
D. Oxacilinasas

Patrice Nordmann

Mecanismos de resistencia
1. Inactivacin del antibitico
Destruccin
Modificacin
2. Alteracin del receptor (blanco)
Modificacin (se hace insensible)
Sntesis de nuevo receptor
3. Prevencin del acceso del antibitico
- Impedimento a la entrada (prdida porinas)
4. Aumento del flujo de salida del antibitico
- Bombas de expulsin

2. Alteracin del receptor (target)

a) Resistencia a penicilina
S. pneumoniae: modificacin de PBP de alto PM por mutacin en los genes:
resistencia cromosomal (no hay descritos plasmidios)
No hay descrito lactamasas

b) Resistencia a meticilina
Introduccin de un elemento mvil (SCCmec), que contiene gen mecA, que
codifica para una PBP2 mutada (PBP2a)

2. Alteracin del receptor (target)

c) Resistencia a Vancomicina
Mutacin transferida de Enterococcus (gen vanA): codifica ligasa
que sintetiza D-alanil-D-lactato (baja afinidad vancomicina).

d) Resistencia a macrlidos
Alteracin del target: RNA metilasa
(Gen erm): introduce 2 grupos metilo
en 2 adeninas del rRNA.
Fenotipo MLS: MacrlidosLincosamidas-Streptogramina.
R macrlidos y clindamicina

2. Alteracin del receptor (target)

d) Resistencia a macrlidos
Fenotipo

Resistencia a

Mecanismo

Genes asociados

Macrolidos*

Bomba de Expulsin

mefA/E

MLSB inducible (IR)

M a c r o l i d o s * , Metilacin subunidad ermA subclase TR

Lincosamidas**,
23s ribosomal
Estreptogramina B**

MLSB constitutivo (R)

M a c r o l i d o s * , Metilacin subunidad ermB subclase AM

Lincosamidas*
23s ribosomal
Estreptogramina B*

2. Alteracin del receptor (target)

e) Resistencia a quinolonas
Mutacin puntual en la subunidad A de la DNA girasa

f) Resistencia a rifampicina
Mutacin puntual en la subunidad de la RNA polimerasa

Mecanismos de resistencia
1. Inactivacin del antibitico
Destruccin
Modificacin (incapaz de unirse al receptor)
2. Alteracin del receptor (blanco)
Modificacin (se hace insensible)
Sntesis de nuevo receptor
3. Prevencin del acceso del antibitico
- Impedimento a la entrada
4. Aumento del flujo de salida del antibitico
- Bombas de expulsin

3. Prevencin del acceso del antibitico:

Impedimento a la entrada

Carbapenmicos

Mecanismos de resistencia
1. Inactivacin del antibitico
Destruccin
Modificacin (incapaz de unirse al receptor)
2. Alteracin del receptor (blanco)
Modificacin (se hace insensible)
Sntesis de nuevo receptor
3. Prevencin del acceso del antibitico
- Impedimento a la entrada
4. Aumento del flujo de salida del antibitico
- Bombas de expulsin

4. Bombas de eflujo
Protena de membrana externa
(OprM, OprJ, OprN)
Linker de lipoprotena (Mex A, MexC,MexE)
Est en el espacio periplsmico
Mex B (MexD, MexF)
Est en la membrana citoplasmtica

Rol natural: Remocin de sustancias que molculas anfipticas

que cruzan membrana externa.
Todas requieren de las tres protenas (MexAB+ OprM)
Usan la fuerza motriz de los protones: intercambio AAM por H+
Afecta a mltiples AAM: macrlidos, quinolonas, carbapenmicos

The antibiotic Paradox.

How Miracle drugs are destroying the miracle
Stuart Levy MD 1992
Chapter 5: The antibiotic myth
Human use and abuse
Pag 108

Relacin entre resistencia y venta de AAM

PA (r=0.976; p<0.001)
GNB (r=0.891; p<0.001)

Neuhauser MM, JAMA 2003;289:885

Relacin entre el uso hospitalario y la resistencia

100
90

E. coli (r = 0.79; p = 0.002)

% FQ Resistance

70
60

50
3

40
30

DDD/1000 patient-days

80

20
1
10
0

1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000
Lautenbach, SHEA, 2002

CONTROL DE LA RESISTENCIA BACTERIANA

RECOMENDACIONES
Evitar el abuso de AAM
Continuar con la restriccin en el uso de AAM
Robustecer los programas de control de IIH
Laboratorios de Microbiologa adecuados
Evaluar la emergencia de resistencia
Identificar bacterias que diseminan R
Continuar con la investigacin a nivel nacional

Bacterias resistentes y relevancia epidemiolgica

Importancia
VISA - GISA
VRE Van B
VRE Van A

+
+++
+

Tratamiento
Linezolid
Synercid
Teicoplanina
Linezolid Synercid

Enterobacterias productoras
BLEE

++++

Carbapenemicos

Enterobacterias Amp C

++++

Carbapenemicos

P. aeruginosa pan-resistente

++

Colistin

Acinetobacter baumannii panresistente

++

Colistin

Resumen mecanismos de resistencia

Microorganismo

Antimicrobiano

Mecanismo resistencia

Streptococcus pyogenes

Penicilina

No est descrita

MLS

Alteracin del blanco (sintesis metilasa en gen

erm): metila rRNA. Fenotipo MLS

Macrlidos

Bombas de expulsin: Fenotipo M

Streptococcus pneumoniae

Penicilina

Alteracin del blanco (PBP de alto PM)

Enterococcus

Vancomicina

Alteracin del blanco (Ligasa D-alanil-D-lactato)

Staphylococcus aureus

Penicilina

Enzimas inactivantes (beta lactamasas)

Meticilina-Oxacilinacloxacilina

Alteracin del blanco (PBP 2 codificada en gen

mecA )

Vancomicina

Alteracin del blanco (Ligasa D-alanil-D-lactato)

Resumen mecanismos de resistencia

Microorganismo

Antimicrobiano

Mecanismo resistencia

Bacilos Gram negativos

Penicilina y
Cefalosporinas 1
generacin

Enzimas inactivantes (beta lactamasas comunes)

Cefalosporinas 3
generacin,
Aztreonam

Enzimas inactivantes (beta lactamasas de espectro

extendido BLEE)

Carbapennicos

Carbapenemasas (KPC)

Carbapenemicos

Enzimas inactivantes (metalobeta lactamasas

Bombas de Eflujo

Pseudomonas