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retraso mental
corta estatura corporal
hipotona muscular marcada (flaccidez muscular)
marcado pliegue epicntico de los ojos
abertura palpebral sesgada hacia arriba y afuera
rasgos faciales aplanados
cuello corto y piel abundante en la nuca
hipoplasia maxilar y del paladar que determinan la protrusin de la
lengua
dedos cortos con hipoplasia de la falange media del quinto dedo y
pliegues anormales en las manos (surco o pliegue simiesco en la palma
de la mano)
pies con una amplia abertura entre el primer y el segundo dedo, con un
surco que se extiende proximalmente en la superficie plantar
alteraciones cardacas congnitas (en un 40% de los casos),
generalmente por defectos del tabique ventricular, conducto arteriosos
permeable
aresia o estenosis duodenal
en caso de ojos claros, aparicin de manchas de Brushfield (manchitas
blancas colocadas en forma concntrica en el tercio ms interno del iris)
riesgo elevado de desarrollar cataratas u otros trastornos visuales
relacionados con defectos de los cristalinos
elevado nivel de purinas (posible causa de los defectos neurolgicos)
deficiencias en el sistema inmunitario
Historia y DS.
A lo largo de la historia mas reciente diversas teoras han sido propuestas para
explicar la aparicin de individuos afectados con el sndrome de Down: hasta
1909 se atribua la aparicin del sndrome por malformaciones de las glndulas
endocrinas, o porque los progenitores estaban afectados por tuberculosis o
sfilis. En 1909, tras la observacin de que un nmero importante de nios con
sdrome de Down eran los ltimos vstagos de familias numerosas, se sugiri
que era consecuencia del "agotamiento uterino" (G. E. Shuttleworth).
DS por translocacin.
Hay varios tipos de translocaciones que dan lugar al sndrome de Down;
prcticamente todas son de tipo robertsoniano. Las mas frecuentes son las que
involucran un acrocntrico grande (del grupo D) y el nmero 21, y las que
involucran dos acrocntricos pequeos. Un 4% de los pacientes con sndrome
de Down tienen 46 cromosomas, uno de los cuales constituye una
translocacin robertsoniana entre el cromosoma 21q y el brazo largo de uno de
los otros cromosomas acrocntricos, generalmente el cromosoma 14 o 22.
Las translocaciones observadas en el sndrome de Down que involucran
siempre cromosomas acrocntricos ocurren de la siguiente forma: dos
cromosomas acrocntricos sufren rupturas cerca del centrmero, y se
recomponen en dos nuevos cromosomas: uno compuesto por los dos brazos
largos y el otro por los dos brazos cortos; este ltimo es un cromosoma muy
pequeo y compuesto por heterocromatina, que generalmente se pierde sin
efectos fenotpicos. El otro cromosoma derivado de esta translocacin
robertsoniana es un cromosoma diferente de los normales, metacntrico o
submetacntrico, que como contiene casi todo el material gentico de los
cromosomas que intervinieron en la translocacin, no expresa tampoco efectos
fenotpicos en la clula original o en su clon de descendientes: se trata de una
translocacin balanceada, porque no sobra ni falta material (salvo el pequeo
trozo de heterocromatina perdida). Se denomina balanceada cuando no hay
trisoma o monosoma parcial, es decir, que el cromosoma derivado representa
a los dos acrocntricos, y la clula tiene adems los homlogos ntegros que
no intervinieron en la translocacin.
El problema puede suscitarse cuando una clula germinal que lleva este
cromosoma translocado entra en meiosis, luego de la cual un gameto
(espermatozoide u vulo) lleva el cromosoma translocado y uno de los
homlogos. Como el cromosoma translocado representa el material de dos
cromosomas, este gameto lleva un cromosoma redundante, y en la fertilizacin
producir una trisoma virtual porque el paciente tendr el nmero normal de 46
cromosomas, pero en realidad el cromosoma translocado son dos
cromosomas, por lo cual hay una trisoma del brazo largo del 21. Por
consiguiente, los enfermos de Down con translocacin, tienen 46 cromosomas,
y su progenitor, si es portador, tiene 45 cromosomas.
As, un portador de una translocacin robertsoniana que incluya los
cromosomas 14 y 21 posee slo 45 cromosomas; faltan un cromosoma y un
21, que estn reemplazados por el cromosoma de translocacion, t(14q21q).
Los gametos que se muestran en la ilustracin (ver grfica "Gametos que
puede producir un portador de una translocacin robertsoniana t(14q21q)") nos
indican los diferentes gametos que puede formar un portador. En teora, existen
seis tipos posibles de gametos, pero parece que tres de stos no pueden
generar descendencia viable. De los tres tipos viables, uno es normal, uno
resulta equilibrado, y el otro, desequilibrado, este ltimo con ambos
cromosomas 21, el de la translocacin y el normal. En combinacin con un
gameto normal, esto puede generar un nio con DS por translocacin. En
teora, los tres tipos de gametos se producen en cantidades iguales y, por lo
tanto, el riesgo terico de un nio con sndrome de Down ser de 1 de cada 3.
Sin embargo, extensos estudios poblacionales han mostrado que los
complementos cromosmicos desequilibrados aparecen slo en el 15% de la
descendencia de madres portadoras y en muy pocos de los descendientes de
padres portadores de translocaciones que incluyen el cromosoma 21.
A diferencia de la trisoma 21 estndar, el DS por translocacin no muestra
relacin con la edad materna, pero presenta un riesgo de recurrencia
relativamente alto en las familias cuando un progenitor, especialmente la
madre, es portador de la translocacin. Por esta razn, el cariotipo de los
padres y posiblemente de otros parientes es necesario antes de proporcionar
un consejo gentico.
Cuando la translocacin involucra los dos cromosomas 21, que forman un
cromosoma compuesto por los dos brazos largos, es decir, t(21q,21q), su
portador solo puede producir gametos anormales:
la mitad de los gametos irn con su dosis doble de material gentico del
cromosoma 21, siendo la descendencia potencial trismica (afectados
de DS).
la otra mitad carecer de este cromosoma t(21,21), siendo la
descendencia potencial monosmica, que casi nunca es viable.
DS. Este es uno de los pocos casos de riesgo total en las enfermedades
genticas.
En un total de 24 casos examinados de transposicin t(14;21) de trisoma 21 de
novo, el cromosoma 21 extra es de origen materno. En la mayora (14 de 17
casos) de transposicin t(21;21) de novo de trisoma 21, el cromosoma anormal
es un isocromosoma (dup21q) ms que el resultado de una transposicin
causada por una fusin entre dos cromatinas heterlogas (translocacin
robertsoniana). Sobre la mitad de los isocromosomas estudiados eran de
origen paterno, y la mitad de origen materno. El dup21q est formado
probablemente por un fallo de separacin, bien de las cromtides en meiosis II
o bien de una cromtide hermana en una meiosis temprana. Finalmente, todas
las transposiciones t(21;21) verdaderamente de novo son de origen materno,
similar a la t(14;21).
DS en mosaicismo.
Alrededor del 1% de los pacientes con DS tienen mosaicismo, generalmente
con poblaciones celulares con un cariotipo normal y con trisoma 21. Es
probable que la mayora de pacientes con sindrome de Down en mosaico
derive de cigotos con trisoma 21, como se ha mencionado en los apartados
anteriores. El fenotipo puede ser menos grave que el de la trisoma 21 tpica,
pero existe una amplia variabilidad en los fenotipos entre pacientes mosaicos,
lo que posiblemente refleja la proporcin variable de clulas de trisoma 21 en
el embrin durante el desarrollo temprano. Es probable que los pacientes
detectados con sndrome de Down en mosaico representen los casos ms
anormales, ya que resulta menos probable que las personas afectadas de
forma leve sean cariotipados. El mosaicismo de grado bajo en el tejido germinal
de un progenitor es una de las causas postuladas del sndrome de Down,
especialmente entre los pacientes que nacen de madres de los grupos ms
jvenes de edad o en las raras familias con ms de un hijo trismico.
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Unigene ESTs
ESTs
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o esta anomala este asociada a unos pocos genes en el HC21, o en otra parte,
obtenindose un fenotipo similar a aquellos que tienen DS.
Los estudios sugera que hay una regin de 4 Mb entre los marcadores de DNA
D21S17 y ETS2. Se observ que la triplicacin de esta regin estaba
frecuentemente asociada a las siguientes caractersticas del DS:
Por esto, dicha regin fue denominada como regin crtica del sndrome de
Down (DSCR). Sin embargo, se ha observado que triplicaciones de la zona
comprendida entre los marcadores BCEI incluyen caractersticas adicionales
tales como:
Hay tres pacientes conocidos con triplicaciones proximales del 21q (no se
extiende al DSCR) y presentan las siguientes caractersticas fenotpicas:
Microcefalia.
Baja estatura.
Hipotona.
Dermatoglifos anormales.
Retraso mental.
Caractersticas faciales.
Estos datos parecen ir en contra de que una nica regin cromosmica sea
responsable de muchas de estas caractersticas. Los datos conflictivos podran
ser explicados por una DSCR como se describa en la parte distal del 21q.
Muchos ms casos son necesarios para determinar la contribucin de varias
regiones 21q a los fenotipos del DS y su preciso mapeado. Un defecto
caracterstico del DS que es el canal atrioventricular ha sido mapeado a lo largo
de la regin de 5 a 6 Mb entre D21S267 y MX1.
Se define actualmente DSCR como la regin entre D21S17 y ETS2.
Down. Estos genes del HC21 que son los probables causantes del fenotipo DS
pueden codificar genes como:
factores de transcripcin
receptores y ligandos
protenas importantes en el patrn de formacin en el desarrollo
enzimas
molculas implicadas en interacciones clula-clula
subunidades de protenas multimricas
mas extensiva del fenotipo de los Ts65Dn es necesaria para encontrar mas
similitudes de este modelo de ratn con la trisoma humana 21.
Un ratn modelo mas reciente, Ts108cje, fue el resultado de translocacin
12;16 y es parcialmente trismico para una regin syntenic de Sod1 a Mx1
(Sago et al.,1997). No hay cromosoma balanceado adicional en este modelo. El
anlisis fenotpico de Ts108Cje es preliminar; aunque, parece que estos
ratones tienen la habilidad de aprender son muy lentos en la adquisicin de
conocimientos. La comparacin de los diferentes fenotipos de estos ratones y
aquellos con trisoma simple y multignica puede guiarnos a una mayor
comprensin de la contribucin de genes y segmentos genmicos, en los
fenotipos de la trisoma 21.
Muchos laboratorios han empezado a producir ratones transgnicos
sobreexpresando genes HC21 individuales como SOD1 (por ejemplo, Epstein
et al., 1987; Avraham et al., 1988), APP (por ejemplo, Carlson et al., 1997),
genes DSCR, MNBH y ETS2, para estudiar la contribucin de cada gen al
fenotipo. Ratones con menos ETS2 sobreexpresin en partculas desarrollo de
rganos neurocraneales, viscerocraneales, y esqueleto cervical presentan
anormaliades con similitud a las anormalidades esquelticas encontradas en
una trisoma 16 de ratn y humano con sndrome de Down. La crianza de
ratones transgnicos con diferentes transgenes producir razas con mas de un
gen sobreexpresado.
El uso de YACs o BACs para microinyectar materia en el interior de oocitos de
ratn, o recombinaciones para producir modelos de ratn, permitir tambien
estudiar la sobreexpresin de varios genes vecinos (quizas todos los genes de
DSCR) en una raza transgnica. Por ejemplo, ratones transgnicos con un bajo
nmero de copias para un YAC, conteniendo MNBH muestra defectos en el
aprendizaje y memoria (Smith et al., 1997); aunque es desconocido si este YAC
contiene otros genes distintos. Varios ratones transgnicos, para otros YACs
han sido tambien producidos, y esos ratones pueden posiblemente ser usados
para excluir genes implicados en los fenotipos del DS.
Ahora tambin es posible realizar translocaciones/recombinaciones dirigidas
usando el sistema de recombinacin cre-lox (Smith et al., 1995). Como la
syntenic del HC21 a cromosomas de ratn es refinada, una serie de complejas
manipulaciones pueden resultar en un ratn trismico para toda la regin
cromosmica syntenic a HC21.Cruzamientos de ratones producidos por alguna
de estas tres tcnicas, en adicin a ratones parcialmente trismicos ocurridos
por translocaciones naturales, pueden ser usados para realizar hiptesis de la
contribucin de genes sencillos, combinacin de genes, o combinacin de
HC21 regiones sintnicas.
Gentica en medicina
Thompson y thompson 208 - 213
http://www-eri.uchsc.edu/chr21/eridna.html
http://www.expasy.ch/cgi-bin/lists?humchr21.txt
http://www.infobiogen.fr/services/aneu21