Tu m o r e s d e o r i g e n d e s c o n o c i d o

Captulo 9

Bibliografa

nmero de pacientes presenta metstasis localizadas exclusivamente en los pulmones, que pueden ser resecadas por
completo, y aproximadamente un 20 % de estos enfermos
pueden curarse.
De forma alternativa, y debido al grado de afectacin
pulmonar que presentan algunos pacientes, puede utilizarse el tratamiento de quimioterapia para convertir en
quirrgicas aquellas situaciones en las que inicialmente se
descarta la intervencin.

AZZARELLI A. Surgery in soft tissue sarcomas. Eur J Cancer 1993; 29:

618-623.
COINDRE JM, TROJANI M, CONTESSO G et al. Reproducibility of a histopathologic grading system for adult soft tissue sarcoma. Cancer 1986;
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VERWEIJ J, VAN OOSTEROM AT, SOMERS R et al. Chemotherapy in the multidisciplinary approach to soft tissue sarcomas. Ann Onc 1992; 3:
S75-S80.

Tumores de origen desconocido

MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

J . G a rc a - C o n d e B r

h CONCEPTO Y CLASIFICACIN. Los cnceres de origen desconocido representan entre un 5 y un 10 % de los

diagnsticos realizados en los pacientes con cncer.
Constituyen diversos cuadros diagnsticos tanto desde el
punto de vista histopatolgico como en cuanto a la forma
clnica de presentacin. Se considera que un cncer de origen desconocido es un tumor en el que la biopsia define la
existencia de un cncer metastsico sin que se pueda
detectar la existencia del tumor primario.
Es difcil comprender cmo, en un nmero importante
de casos, no puede diagnosticarse ni encontrarse el tumor
primario antes de la extensin de las metstasis, como es lo
ms habitual. Es posible que en el proceso de carcinognesis
que se produce en estos tumores existan secuencias genticas que induzcan una situacin desfavorable para el crecimiento local del tumor y adecuada para la diseminacin
metastsica. Una mayora de cnceres de origen desconocido cursan con alteraciones citogenticas propias de tumor
avanzado, como es la prdida del cromosoma 1p y la aparicin de mltiples alteraciones en el cariotipo.
El tratamiento adecuado de los pacientes requiere conjugar los datos histopatolgicos con los clnicos y realizar,
en funcin del sexo y de la presentacin clnica, una cuidadosa, orientada y razonada exploracin, fundamentalmente radiolgica y con estudio de marcadores.
El estudio histopatolgico de la lesin simplemente por
microscopia con tcnicas de hematoxilina y eosina permite distinguir los siguientes tipos:

(melanoma, linfoma, sarcoma, tumor germinal) mediante

la tcnica de inmunoperoxidasa (tabla 9-1).
La vimentina es una sustancia propia de clulas mesenquimales, pero tambin se encuentra en melanomas, linfo-

1. Neoplasias con escasa diferenciacin (5 %).

2. Adenocarcinoma bien o moderadamente diferenciado (60 %).
3. Carcinoma epidermoide (5 %).
4. Carcinoma escasamente diferenciado (20 %) y adenocarcinoma escasamente diferenciado (10 %).

Cncer de prstata

En los tumores escasamente diferenciados es posible

una mayor aproximacin a un diagnstico especfico

Tabla 9-1
Inmunohistoquimia y microscopia electrnica
en el diagnstico del cncer primario desconocido
TIPO DE TUMOR

Carcinoma
Linfoma
Sarcoma
Mesenquimtico
Rabdomiosarcoma
Angiosarcoma
Melanoma

Tumor neuroendocrino

Tumores germinales

Cncer de mama

TINCIN DE LA INMUNOPEROXIDASA

Citoqueratina, EMA positivo, ALC;

S-100, vimentina negativa
ALC positivo (CD45),
EMA espordico + linfoma
anaplsico
Vimentina positiva
Desmina positiva, clulas pequeas,
HHF35 positivo (tambin
leiomiosarcoma)
Antgeno F VIII positivo
S-100, vimentina positiva, HMB-45
positivo
ME: cuerpos fusiformes con
periodicidad transversa
ENE, cicomogranina positiva
Sinaptofisina positiva
Tincin epitelial positiva
ME: grnulos y microtbulos
HCG y AFP positivos
Tincin epitelial positiva
PSA positivo
Tincin epitelial positiva
RE y RP positivos
Tincin epitelial positiva

AFP, alfafetoprotena; ALC, antgeno leucocitario comn; EMA, antgeno epitelial de membrana; ENE; enolasa neuronal especfica; HCG, gonadotropina corinica humana; HMB-45, antgeno de melanoma; ME, microscopia electrnica;
PSA, antgeno prosttico especfico; RE, receptor de estrgenos; RP, receptor de
progesterona; S-100, protena acdica que se une al calcio y aparece en lesiones
melanocticas.

3129

Parte XX

Oncologa

mas y algunos carcinomas. La desmina es caracterstica de

las clulas musculares. La queratina se encuentra en tumores epiteliales y en sarcomas sinoviales. La sinaptofisina es
un marcador de tumores neuroendocrinos y no se expresa
en melanoma. El HMB-45 es un marcador muy especfico y
sensible en el melanoma y ms especfico que la S-100.
Los tumores germinales pueden plantear problemas de
diagnstico diferencial con timoma y linfoma. La elevacin en el suero de alfafetoprotena y b-HCG es caracterstica de los tumores germinales, el antgeno leucocitario
comn (ALC) de los linfomas, y la presencia de citoqueratina permite el diagnstico de timoma.
La microscopia electrnica puede contribuir a definir la
especificidad de ciertos tumores. La presencia de grnulos
neurosecretores es propia de tumores neuroendocrinos y
de los premelanosomas de melanomas. En los adenocarcinomas aparecen microvellosidades en la superficie celular,
as como lumina intercelular e intracelular. Los carcinomas
epidermoides se caracterizan por presentar desmosomas
prominentes y filamentos de prequeratina. La aplicacin
de estas tcnicas diagnsticas permite una mayor precisin
diagnstica y una orientacin teraputica ms especfica.

h CUADROS ANATOMOCLNICOS.

De los cuatro subgrupos, expuestos anteriormente mediante el estudio histopatolgico, deben separarse los grupos de tumores epidermoides y adenocarcinomas, en los que se debe llevar a
cabo una bsqueda orientada del tumor primario y los
tumores indiferenciados o escasamente diferenciados, en

los que se debe profundizar en el estudio inmunohistoqumico para intentar identificar tumores del tipo de los linfomas, sarcomas, melanomas o tumores neuroendocrinos.
Exploracin. La exploracin de los pacientes que presentan estos tumores no debe ser ni muy reducida ni
exhaustiva. Es muy importante detectar rpidamente los
posibles tumores con mejor pronstico, como el cncer de
mama, de testculo o de ovario. Por otra parte, no se debe
recurrir a exploraciones repetidas complejas, innecesarias,
y tampoco a las que son poco lgicas.
La exploracin debe seguir una secuencia (fig. 9-1)
basada en los siguientes criterios:
1. Determinacin del tipo histopatolgico y datos de
tipo histoqumico en las formas pobremente diferenciadas
o indiferenciadas.
2. Exploracin radiolgica bsica de trax y abdomen
(TC y radiologa convencional).
3. Orientacin, segn el sexo, de ciertos tumores
mediante marcadores y exploraciones bsicas (testculo y
prstata en el varn, y mama y ovario en la mujer).
4. Exploraciones dirigidas segn la expresin clnica y
el tipo histopatolgico.
Despus de estas exploraciones es posible identificar el
cncer primario o precisar el tipo histolgico en el 20 % de
los casos y, por lo tanto, realizar recomendaciones adecuadas en cuanto al tratamiento en casos de linfomas, sarcomas o melanomas. De estos tumores, el primario que se

Historia clnica, exploracin fsica

Estudio histopatolgico e inmunohistoqumico
Cribado hematolgico y bioqumico
Radiografa de trax, TC de abdomen y pelvis

Varones

Mujeres

PSA, CEA, -HCG, AFP

Exploracin ginecolgica
Mamografa
CEA, CA 125, CA 15-3, AFP

Pacientes
seleccionados

Adenopata
cervical

Alteraciones
en la radiografa de trax

Estudio de cabeza y cuello

Estudio tiroideo
TC

Citologa de esputo
Broncoscopia
TC

Manifestaciones clnicas digestivas,

elevacin de CEA, guayaco positivo

Estudio gastrointestinal

Figura 9-1
Esquema de la secuencia de exploraciones en pacientes con cncer de origen desconocido. PSA, antgeno prosttico especfico; AFP, alfafetoprotena; CEA, antgeno carcinoembrionario; b-HCG, hormona gonadotropina corinica humana.

3130

 MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Tu m o r e s d e o r i g e n d e s c o n o c i d o

identifica con ms frecuencia es el cncer de pulmn,

seguido de los de mama y colon. En las tablas 9-2 y 9-3 se
exponen los tumores primarios ms frecuentemente identificados y los lugares afectados en los cnceres de origen
desconocido.
Aproximadamente el 25 % de los pacientes slo tienen
un lugar afectado, y los ms frecuentes son el pulmn, el
hueso y el hgado. Otras localizaciones son los ganglios
supraclaviculares, cervicales o axilares, y los derrames
pleurales y peritoneales.
Los marcadores tumorales pueden ser de gran utilidad
para dirigir la exploracin de un cncer de origen desconocido. El antgeno prosttico especfico (PSA) puede orientar la investigacin de un tumor prosttico, ya que los cuadros asintomticos coinciden con mayor agresividad
tumoral, pero tambin es factible, por su frecuencia, la
coexistencia de un cncer de prstata y de otro tumor. La
elevacin de la fraccin beta de la gonadotropina corinica humana (b-HCG) y de la alfafetoprotena (AFP) orienta
el diagnstico hacia un tumor germinal que suele ser
extragonadal, incide en personas de menos de 50 aos,
tiene un rpido crecimiento, a veces con alteraciones cromosmicas i(12 p), y buena respuesta al tratamiento.
Los antgenos carcinoembrionarios se expresan segn
sus tipos en diversos adenocarcinomas. El CA 15-3 en el
cncer de mama, el CA 125 en el cncer de ovario y el CEA
en tumores de colon (v. parte XXVIII).
Formas clnicas. Deben diferenciarse las formas histopatolgicas y los grupos segn la expresin clnica.
FORMAS HISTOPATOLGICAS. Tumores escasamente diferenciados. Se requiere un diagnstico ms preciso, ya
que una proporcin importante (35-65 %) podran ser linfomas no hodgkinianos.
Adenocarcinoma de origen primario desconocido.
Suele producirse en pacientes ancianos que presentan
metstasis en varios lugares, generalmente en el hgado, el
pulmn y el hueso, lo que orienta el diagnstico. En la
autopsia se suele detectar el tumor primario en el 70-80 %
de los casos, que generalmente se encuentran en el pulmn y en el pncreas y, en menor proporcin, en el estmago, el colon y el hgado. Son raros en estas situaciones
los cnceres de mama, prstata y ovario.
Cncer epidermoide de origen primario desconocido.
Suele expresarse con afectacin de ganglios cervicales y
supraclaviculares, por lo que se debe sospechar y buscar un
cncer primario de cabeza y cuello. En estos casos, durante
la evolucin clnica se detecta en un 20-40 % de los casos
un tumor de cabeza y cuello.
Las adenopatas inguinales con este tipo histopatolgico de tumor debe orientar la investigacin hacia las reas
genital o anorrectal.

Tabla 9-2
Tumores primarios identificados en una serie de
657 enfermos con cncer de origen desconocido
TUMOR

Pulmn
Mama
Colon
Melanoma, sarcoma, linfoma
Hgado, cerebro, estmago
Ovario, esfago, tiroides
Cabeza y cuello, prstata, rin
Vejiga
De M.D. Anderson Cancer Center de Estados Unidos, 1992.

CASOS

35
12
6
3-5
1-2
1-2
1-2
1-2

Captulo 9

Tabla 9-3
Localizacin de la afectacin tumoral en 657
pacientes con cncer de origen desconocido
PACIENTES
LOCALIZACIN

Ganglios
Hgado
Hueso
Pulmn
Pleura
Cerebro
Peritoneo
Suprarrenal
Piel

NMERO

244
202
184
182
76
50
39
36
13

PORCENTAJE

37,1
30,7
28,0
27,7
11,6
7,6
5,9
5,5
2,0

De M.D. Anderson Cancer Center de Estados Unidos.

Carcinomas y adenocarcinomas escasamente diferenciados. Los adenocarcinomas escasamente diferenciados

suelen aparecer en sujetos jvenes, a diferencia de los bien
diferenciados que inciden ms en ancianos, tienen una
historia de progresin rpida de sntomas y la localizacin
de las metstasis se encuentra en los ganglios, el mediastino y el retroperitoneo.
Mediante la tcnica de la inmunoperoxidasa es posible:
a) confirmar el diagnstico de carcinoma; b) identificar el
posible lugar del tumor primitivo (prstata); c) identificar
a pacientes con otras neoplasias tipo linfoma o melanoma,
y d) identificar a un grupo en el que la microscopia electrnica pudiese aportar datos importantes.
GRUPOS SEGN LA EXPRESIN CLNICA. Enfermedad limitada
a los ganglios. Este grupo tiene mejor pronstico que los
pacientes con cuadros de afectacin visceral, posiblemente por ser una manifestacin temprana en el diagnstico.
El 15 % de los casos de cncer de origen desconocido se
presenta con adenopatas supraclaviculares o cervicales.
Cuando stas son de histologa epidermoide debe sospecharse un tumor de cabeza y cuello y, en cualquier caso, si
no se detecta, debe tratarse al paciente con radioterapia y
quimioterapia.
Las adenopatas epidermoides tienen mejor pronstico
que las de tipo adenocarcinoma. Las adenopatas axilares
tienen mejor pronstico que la infiltracin de adenopatas
cervicales y supraclaviculares. En las mujeres debe buscarse en esta situacin un cncer de mama mediante la utilizacin de la mamografa y, en su caso, de la biopsia, considerando esta forma de expresin clnica como un cncer
de mama en estado II.
Derrame pleural y ascitis. El derrame pleural aparece
en el 10 % de los pacientes con adenocarcinomas y su distincin con un mesotelioma requiere un estudio inmunohistoqumico del tejido.
La ascitis es menos frecuente que el derrame pleural y
expresa dos situaciones diferentes. La primera de ellas
corresponde a los pacientes con adenocarcinoma productor de mucina, con clulas en anillo de sello y mltiples
implantes retroperitoneales. Estas formas tienen mal pronstico y responden escasamente a la quimioterapia. La
segunda situacin comprende mujeres con clulas de adenocarcinoma en el lquido asctico y masas plvicas o adenopatas y en ocasiones elevacin de CA 125. Estas formas nunca se presentan en el varn y, aunque no se
encuentre un tumor en el ovario, pueden considerarse
como cnceres de origen desconocido de posible origen
primario en el ovario o carcinoma primario seroso del peritoneo.
3131

Parte XX

Oncologa

Metstasis pulmonares mltiples. Es el grupo de presentacin clnica ms frecuente y de muy mal pronstico.
El diagnstico se perfila con las exploraciones radiolgicas,
citolgicas y broncogrficas. Son pacientes que deben ser
tratados con quimioterapia sistmica. Un grupo de estos
pacientes, que son ms jvenes, corresponden a equivalentes de tumores germinales.
Metstasis seas. Las lesiones seas deben orientar el
diagnstico hacia una inicial identificacin de un cncer
de prstata o mama. Se pueden presentar como lesiones
nicas o mltiples, en general dolorosas y que requieren
radioterapia.
Metstasis heptica. Deben estudiarse detenidamente
para descartar la posibilidad diagnstica de un hepatoma o
de un tumor neuroendocrino. Excluidos estos tumores, los
hallazgos ms frecuentes son los adenocarcinomas y los
carcinomas indiferenciados.
Metstasis cerebrales. Debe realizarse una biopsia de
las lesiones tumorales cerebrales aisladas para diferenciar
los tumores primitivos del cerebro, as como identificar en
ciertas metstasis un posible origen de melanoma.
Metstasis viscerales en diversos lugares. Los pacientes con esta presentacin clnica pueden corresponder al
grupo descrito por la Vanderbilt University como carcinomas pobremente diferenciados prximos a los tumores
germinales. La edad media es de 39 aos, la relacin de
incidencia varones/mujeres de 3:1 y el 74 % de estos
pacientes tienen dos o ms lugares metastsicos. La LDH
est elevada en el 48 % de los casos, mientras que la AFP y
la b-HCG rara vez estn aumentadas y el CEA est elevado
en el 37 % de los pacientes.

Supervivencia acumulada (%)

h PRONSTICO. Los pacientes con cncer de origen

desconocido tienen en conjunto muy mal pronstico. La
mediana de supervivencia es de 9 a 12 meses con 20 % de
supervivencias a largo plazo (fig. 9-2). Las formas ms localizadas y los tumores que responden a la quimioterapia,
como los carcinomas indiferenciados, suelen tener un
mejor pronstico que los adenocarcinomas. En la tabla 9-4
se indican los factores pronsticos favorables y desfavorables correspondientes a los tumores de origen desconocido.
La presentacin como adenopata cervical nica tiene
un buen pronstico, y con radioterapia se obtienen supervivencias libres de recada a 5 aos del 45-50 % de los que
obtienen una remisin completa. Los adenocarcinomas
tienen un peor pronstico, y la mediana de supervivencia

100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70
Tiempo (meses)

Figura 9-2
Supervivencia acumulada de 384 pacientes con
diagnstico de cncer de origen desconocido. Se observa un 20 %
de supervivientes a largo plazo.

3132

Tabla 9-4
Factores de valor pronstico en los cnceres de
origen primario desconocido
FAVORABLES

Afectacin ganglionar
Diagnstico de carcinoma
Carcinoma neuroendocrino

DESFAVORABLES

Sexo masculino
Adenocarcinoma
Metstasis en hgado, pulmn,
hueso, pleura o cerebro

de los pacientes es de 12 meses. Las mujeres que presentan

adenopata axilar y diagnstico de adenocarcinoma tienen
buen pronstico, similar al comunicado para los estadios II
del cncer de mama, con una supervivencia libre de recidivas a los 5 aos del 70 %. Los varones con esta situacin,
en cambio, tienen peor pronstico.
Los pacientes que se presentan con derrames pleurales
tienen el mismo pronstico que la poblacin general afectada de cncer de origen desconocido. Los cuadros clnicos
que comienzan con ascitis aparecen generalmente en las
mujeres y tienen una historia natural similar a la del cncer de ovario.
Los tumores de tipo carcinoma indiferenciado, equivalente a los tumores germinales, tienen buen pronstico si
se obtiene la remisin completa en el tratamiento con quimioterapia, lo que sucede en el 25 % de los casos.

h TRATAMIENTO.

El tratamiento de los cnceres de origen desconocido debe individualizarse segn la forma histopatolgica (tabla 9-5) y la expresin clnica. Los grupos
de tumores y de pacientes que responden a la quimioterapia son: carcinoma epidermoide que invade ganglios
medios y altos cervicales, mujeres con adenopata axilar,
grupo seleccionado de mujeres con carcinomatosis peritoneal y carcinomas neuroendocrinos escasamente diferenciados o indiferenciados que tienen caractersticas de sndrome germinal extragonadal.
Las orientaciones teraputicas generales seran las siguientes:
1. Tumor epidermoide con adenopata cervical o
supraclavicular nica. Se trata con radioterapia intensa
administrada a ambos lados y en los lugares de cabeza y
cuello en que se sospecha su procedencia. Los adenocarcinomas se tratan tambin con radioterapia, pero el pronstico es peor.
2. Los ganglios axilares con histologa de adenocarcinoma en la mujer se tratan como el cncer de mama en
estadio II, con quimioterapia y radioterapia. En el varn se
deben extirpar las adenopatas y se debe observar la evolucin, salvo que progresen o tengan masa bulky. En ese
caso, el paciente ser tratado con quimioterapia.
3. Los derrames pleurales deben evacuarse y, si vuelven a producirse, se realiza rpidamente una pleurodesis.
Si el derrame progresa el paciente es tratado con quimioterapia.
4. La presentacin como ascitis carcinomatosa en las
mujeres debe ser tratada como en el caso de los cnceres de
ovario, utilizando combinaciones de platino.
5. El carcinoma indiferenciado, equivalente al tumor
de clulas germinales, se enmarca dentro de los cnceres
de origen desconocido en los que se obtienen ms respuestas completas con quimioterapia: un grupo del 16 % de
pacientes con largas supervivencias. El tratamiento comprende asociaciones de platino con etopsido y bleomicina, ifosfamida o vinblastina.

Tu m o r e s d e l a p i e l : m e l a n o m a m a l i g n o
Tabla 9-5

Captulo 10

Tratamiento de los carcinomas de origen desconocido

QUIMIOTERAPIA/RADIOTERAPIA

RESPUESTAS (%)

Adenocarcinomas (75 %)

5-Fluorouracilo, cido folnico,

cisplatino, paclitaxel

30

Tumores neuroendocrinos (5 %)

Cisplatino, etopsido (comn a

epidermoide)

40-50

Carcinomas indiferenciados (15 %)

Cisplatino, etopsido, ifosfamida o

bleomicina o vinblastina

Epidermis (5 %) (adenopatas aisladas)

Radioterapia

TIPO

63

6. En las formas que se presentan con metstasis hepticas se utiliza inicialmente una quimioterapia sistmica
diferente si se trata de un adenocarcinoma o de un carcinoma indiferenciado.
Si falla este tratamiento se puede valorar la posibilidad
de realizar un tratamiento intraarterial. Cuando la enfermedad est limitada a un lbulo del hgado se recomienda
la intervencin quirrgica.

SUPERVIVENCIA LIBRE DE RECIDIVA

< 1 ao
1 ao
15 % de largas supervivencias
50 % a los 5 aos

Bibliografa
ABBRUZZESE JL, ABBRUZZESE MC, HESS KR et al. Unknown primary carcinoma: Natural history and prognostic factors in 657 consecutive
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unknown primary site. N Engl J Med 1993; 329: 257-263.

10

Tumores de la piel: melanoma maligno

T. C a s t e l R o d y S . P u i g S a rd

MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

h INTRODUCCIN.

El melanoma maligno es una neoplasia melanocitaria considerada el cncer cutneo ms

grave. Es el tumor maligno cuya incidencia presenta un
mayor aumento despus del carcinoma bronquial en las
mujeres fumadoras. La tasa de incremento anual est
situada actualmente en un 7 % y se calcula que en el ao
2000, en Estados Unidos, una de cada 90 personas desarrollar un melanoma maligno.
Este incremento en la tasa de melanoma maligno se
constata tambin en Espaa y, aunque no ha sido bien
documentado, se puede afirmar que en determinados servicios hospitalarios se han triplicado los casos registrados
en los ltimos 20 aos.
El tratamiento del melanoma maligno en estadios
avanzados no mejora la supervivencia de los pacientes;
por ello, el reto ms tentador que se puede establecer en
contra de este proceso es la prevencin, que se est intentando en varios sentidos:
1. Identificar a la poblacin de riesgo, es decir, la que
puede desarrollar un melanoma.
2. Aumentar el conocimiento de las lesiones clnicas,
tanto precursoras como incipientes, en el mundo sanitario
y en la poblacin en general.

3. Encontrar los factores pronsticos que permitan

identificar el melanoma de riesgo y determinar su riesgo.
4. Establecer el tratamiento efectivo.

h EPIDEMIOLOGA. La mayor frecuencia del melanoma maligno en las mujeres est desapareciendo y se est
igualando la incidencia entre ambos sexos. La mxima
incidencia en cuanto a la edad se sita entre los 30 y los 60
aos, pero esto variar porque cada vez se diagnostican
ms casos de melanoma maligno en personas jvenes,
incluso en nios, y tambin est aumentando la incidencia de varios melanomas en un mismo individuo.
El melanoma maligno es raro en las razas negra y oriental, en las cuales las localizaciones ms frecuentes son precisamente las no expuestas al sol.
h ETIOLOGA. Pueden participar en el desarrollo del
melanoma maligno un gran nmero de factores, unos individuales, como los genticos, hormonales o inmunolgicos, y otros ambientales, como los carcingenos externos
fsicos, qumicos, txicos o biolgicos (infecciones vricas).
Factores genticos. La predisposicin se prevea porque el melanoma predominaba en los pacientes con un
3133