CLAUDIA DEL TORO RUNZER

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SNTESIS DE PROTEINAS DE DISTINTOS

ORGANELOS
Organel
o
Mitocon
dria

Sntesis de protenas

Existen aproximadamente
1000 protenas en este
organelo, algunas se
codifican y sintetizan en la
matriz, pero muchas otras
que se localizan en la matriz
(p. ej. alcohol
deshidrogenasa, amino
trasnferasaornitina, protenas
ribosomales, RNA polimerasa)
en la membrana interna (p.
ej. antiportador de ADP/ATP,
subunidades de citocromo c,
termogenina), en la
membrana externa (porina
mitocondrial (P70)) y en el
espacio intermembranal (p.
ej. Citocromo C peroxidasa,
citocromo b2 y c1), se
sintetizan en el citosol.
La mayora de las protenas
que se incorporan a la
mitocondria desde el citosol
comienzan como precursores
con aminocidos en el
extremo N-terminal que no
estn presentes en la
protena madura. Estos
residuos N-terminales
contienen secuencias blanco
que dirigen la protena a su
destino final en la
mitocondria. Todas las
protenas que viajan del
citosol al mismo destino
mitocondrial tienen seales
blanco con motivos comunes.
Hay receptores que
reconocen estas seales, por
ejemplo, la membrana
externa tiene receptores que
pueden unirse a seales que
se dirigen a la matriz, ricas en
aminocidos positivos
(arginina y lisina) e

Modificaciones o auxiliares de
transporte
En el citosol el precursor de las
protenas mitocondriales se unen a
1 o ms chaperonas, stas usan la
energa liberada por la hidrlisis del
ATP para mantener a las nuevas
protenas en un estado sin-plegar
para que puedan ser asimiladas
por la mitocondria, las principales
chaperonas son Hsc70 citosolica y
MSF (mitocondrialimportstimulation factor). Los
complejos protena precursorachaperona MSF se une a receptores
como Tom37, Tom70 en la
membrana externa y el precursor
pasa a unos segundos receptores
(Tom20 y Tom22).
La chaperona Hsc70 se une
directamente a Tom20 y Tom22.
Posteriormente Tom40 forma un
canal trasnmembrana que
acomoda la cadena de polipptido
sin plegar. La traslocacin a la
matriz ocurre slo en sitios de
contacto donde la membrana
externa e interna se encuentran
muy prximas y requiere de una
fuerza motivo-portn para pasar la
membrana interna.

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hidroxilados (serina y
treonina).La parte N-terminal
de las protenas que tienen
un destino diferente a la
matriz mitocondrial tienen
una segunda secuencia
sealizadora, las protenas
con destino al espacio
intermembrana o de
membrana interna se dirigen
primero a la matriz y se
redireccionan, otras nunca
entran a la matriz y se dirigen
directo a su localizacin final.
(Lodish, 2000).

Cloropla
sto

Al igual que en las

mitocondrias, muchas
protenas delos cloroplastos
se importan desde el citosol y
otras se codifican del DNA
cloroplstico. Tambin es un
proceso en el cual se
incorporan precursores de
protenas con unas
secuencias blanco N-terminal
que dirigen cada protena a
su subcompartimento
correcto.
El transporte de protenas
que se dirigen al estroma
(equivalente a la matriz)
ocurre en puntos donde las
membranas internas y
externas se encuentran en
contacto prximo y requiere
de receptores en la
membrana externa que
reconocen secuencias blanco
de estromas, protenas de
canal en ambas membranas y
chaperonas estromales. Para
la incorporacin de protenas
tambin se requiere la
hidrlisis de ATP pero no se
requiere una fuerza protonmotivo. Despus de entrar al
estroma, los precursores con
una segunda secuencia
blanco se dirigen a su propio
subcomportimento como a
las membranas de tilacoides
o lumen de tilacoides(Lodish,

La protena Rubisco (enzima del

ciclo de Calvin) se conforma de
mltiples subunidades, su
subunidad larga se codifica por
DNA cloroplstico y se sintetiza en
ribosomas cloropplsticos en el
espacio estromal, la subunidad
pequea (S), se codifica por genes
nucleares y se sintetiza en el
citosol.
La subunidad S de rubisco se
mantiene sin plegar y se une a
chaperonas citoslicas. Una vez
que eentra al espacio estromal se
une a la chaperona Hsc70 estromal
y se escinde la secuencia N
terminal. Las chaperoninas Hsc60
facilita la unin de 8 subinidades S
con 8 subunidads L para formar la
enzima rubisco funcional.

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2000).

Peroxiso
ma

Lisosom
a

Como los peroxisomas

carecen de su propio de DNA,
todas las protenas del
peroxisoma se codifican por
genes nucleares y se
sintetizan en los ribosomas
libres en el citosol y
posteriormente se incorporan
en los peroxisomas preexistentes. Conforme los
peroxisomas incrementan su
tamao por la incorporacin
de protenas, eventualemtne
se dividen y forman nuevos
peroxisomas.
A diferencia de las protenas
de los cloroplastos y
mitocondrias, las protenas de
los peroxisomas, despus de
liberarse de los ribosomas del
citosol, se pliegan en su
conformacin madura en el
citosol antes de trasladarse al
organelo (se incorporan al
organelopostranscripcionalme
nte). El importe de estas
protenas requiere de la
hidrlisis de ATP pero no hay
un gradiente electroqumico a
travs de la membrana
peroxisomal(Lodish, 2000).
Las protenas del lisosoma se
transcriben en el ncleo, el
mRNA sale del ncleo al
citosol, donde se traduce por
ribosomas. La cadena
naciente de pptidos se
translocan al retculo
endoplasmtico rugoso,
donde se modifican y salen al
aparato de Golgi, las
vesculas con el polipptido
se fusionan con un endosoma
tardo (molcula
relativamente cida pH 5.5) y
posteriormente el polipptido
se traslada al lisosoma en

Muchas protenas de matriz

peroxisomal usan secuencias
blanco SKL (Ser-Lys-Leu)C-terminal
que no se escinde hasta el final de
la importacin. Estas protenas se
unen a los receptores PTS1R
citoslicos, el cual escolta una
protena a receptores y
transportadores en la membrana
peroxisomal.

La protena lisosomal se fosforila

en el cis-Golgi en un proceso de
glicosilacin en el cual se le aade
una marca lisosomal de manosa-6fosfato para diferenciarla de las
otras enzimas.
La presencia de esta marca le
permite unirse a receptores de
manosa-6-fosfato en el trans-Golgi
y dirige su transferencia a
endosomas tardos, donde los
receptores y las protenas se
disocian por el ambiente cido en
los endosomas. Los receptores se
reciclan en el aparato de Golgi o a
la membrana plasmtica; y las
protenas se empaquetan en

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una vescula (Lodish, 2000).
Ncleo

Se ha demostrado que
algunas de las protenas
nucleares provienen del
citosol y otras del mismo
ncleo. Por ejemplo las
protenas de lamina nuclear
se sintetizan en el
citoplasma, y se transportan
despus al ncleo interior
donde se ensamblan antes de
ser incorporadas al sistema
de laminas nucleares.
(Nathanson y otros, 2003)

vesculas para su transporte a los

lisosomas.

Las histonas por ejemplo son

blanco de acetilaciones,
metilaciones, lo cual est asociado
a la cromatina y la expresin
gnica.
En general las protenas nucleases
se fosforilan, Sufren modificaciones
REDOX (ROS y RNS)
Tambin pueden ubiquitinarse, en
este caso para controlar su
localizacin, regular la
transcripcin del DNA y el ciclo
celular.

Enfermedades relacionadas a los procesos de replicacin, transcripcin,

traduccin y plegamiento
Proceso
Replicacin

Enfermedad
Acondroplasia

Descripcin
La acondroplasia es una causa comn de enanismo, se
relaciona en el 75 % de los casos con mutaciones
genticas (asociadas a la edad parental avanzada) y en
el 25% restante con desrdenes autosmicos
dominantes.
La causa de este trastorno es una mutacin en el gen
que codifica para el receptor 3 del factor de crecimiento
de fibroblastos 3(FGF3), localizado en el cromosoma 4.
Existen dos mutaciones posibles que afectan a este

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gen: G1138A y G1138C. Ambas son puntuales, donde
dos pares de bases complementarias del ADN se
intercambian:

Anemia falciforme

Transcripcin

Abetalipoproteinemia

Mutacin G1138A: en el nucletido nmero 1138, la

guanina es sustituida por adenina. En el 98% de los
casos de acondroplasia, se sufre esta mutacin.
Mutacin G1138C: tiene lugar el cambio de guanina
por citosina, tambin en el nucletido 1138. La
frecuencia de esta alteracin es mucho menor,
apenas en el 2% de los casos.

(Santan, Castro y Fuentes, 2003)

La anemia falciforme es una enfermedad en la que su
cuerpo produce glbulos rojos con un contorno anormal.
Las clulas tienen forma semilunar o de una hoz. Estas
clulas son ms rgidas y menos flexibles, por lo que se
atascan en los vasos sanguneos y bloquean el flujo,
esto provoca dolor y puede lesionar los rganos e
incluso pueden causar infartos. Es una enfermedad
gentica autosmica recesiva resultado de la sustitucin
de adenina por timina en el gen de la globina beta, lo
que conduce a una mutacin de cido glutmico por
valina en la posicin 6 de la cadena polipeptdica de
globina beta, esto ocasiona la produccin de una
hemoglobina defectuosa llamada hemoglobina S (Fibla,
2006).
La abetalipoproteinemia se manifiesta en la primera
infancia o en la niez. Suele estar asociada a retraso en
el crecimiento, hepatomegalia con esteatosis, diarrea
con esteatorrea y malabsorcin de grasas. Se transmite
de modo recesivo y se debe a mutaciones de los dos
alelos del gen MTTP (MTP; 4q24). El resto de HBLF
graves y tempranas son de transmisin codominante y
se deben a mutaciones de los dos alelos del gen APOB
(2p24-p23). Las HBLF benignas, de transmisin
codominante, estn causadas por mutaciones
heterocigotas en el gen APOB o en el gen PCSK9
(1p34.1-p32). Existen distintas variantes de la
enfermedad, una de ellas es ladelecin en el exn 21
que reulta en APOB-25, en dnde una C se reemplaza
por una T, lo que resulta en un codn de terminacin y
una arginina en el extremo C-terminal en el residuo
1306.

(Benlian, 2009).

Disautonoma familiar

La disautonoma familiar (FD) es un desorden recesivo

heredable raro que afecta al sistema nervioso central y

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a las neuronas sonsoriales. Se causa por una mutacin
en IKBKAP que codifica un componente del factor de
transcripcin del complejo de elngacin IKAP. En el
99.5% de los casos, de FD, la mutacin patognica es
una sustitucin de T>C en la posicin 6 del intrn
20.Esto impide la unin de U1 al sitio de splice en el
extremo 5 del exn 20. Esto provoca un deslazamiento
en el marco de lectura y una terminacin prematura del
codn IKBKAP
promueve la expresin de genes
relacionados con la formacin de oligodendrocitos y
esto podra explicar el fenotipo desmielinizante
observado en FD. (Douglas y Wood, 2011).

Traduccin

Hiperferritinemia hereditaria

Trombocitosis hereditaria

La hiperferritinemia hereditaria con cataratas congnitas

se caracteriza por la asociacin de cataratas de
aparicin temprana (aunque por lo general ausentes al
nacer) con aumento persistente de las concentraciones
plasmticas de ferritina en ausencia de sobrecarga de
hierro. La prevalencia todava tiene que determinarse
con precisin, pero se estima en al menos 1 de cada
200.000. Este sndrome es una enfermedad hereditaria
autosmica dominante. Es causada por una mutacin
en un elemento regulador de la traduccin del gen que
codifica para la subunidad L-ferritina, localizado en
19q13.4-qter. El RNA mensajero de la ferritina tiene una
estructura en lazo llamada elemento de respuesta al
hierro (IRE) en su regin 5' no codificante. En ausencia
de hierro, una protena citoplasmtica llamada protena
reguladora de hierro (IRP) se une al IRE y reprime la
sntesis de ferritina. Como resultado de la mutacin en
el IRE, el IRP no reconoce el sitio de unin, lo que
provoca la expresin constitutiva de L-ferritina en los
tejidos y un aumento en los niveles de ferritina en el
plasma, aunque no haya sobrecarga de hierro
(Beaumont, 2006).
Los pacientes con mutaciones en THPO
presentan niveles elevados de trombopoyetina en
sangre.La trombopoyetina es la principal citocina
implicada en la produccin de plaquetas y a su vez tiene
un papel crtico en el mantenimiento y el destino de los
progenitores mieloides tempranos.
Las mutaciones de THPO detectadas en familias con
trombocitosis se localizan en la regin 5UTR del
mRNA o en las fronteras exn/intrn, produciendo
alteraciones
en
el
splicing alternativo. Estas
alteraciones
aumentan
la
traduccin
de
la
trombopoyetina, lo que provoca la niveles elevados
de
trombopoyetina en sangre perifrica y un aumento en la

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produccin de plaquetas.
(Skoda, 2010).
Plegamiento

La osteognesis imperfecta (OI) o enfermedad de los

huesos de cristal, es un trastorno hereditario del tejido
conectivo que comprende un amplio espectro de
presentaciones fenotpicas. Se trata de un trastorno
genticamente heterogneo, el 90% de los casos se
deben a mutaciones autosmicas dominantes, mientras
que el restante 10% se deben a mutaciones
autosmicas recesivas o de causa desconocida.
El sndrome comprende un conjunto de enfermedades
que afecta a la produccin del colgeno, principalmente
del tipo 1.

Osteognesis imperfecta

Espondiloartropata

El colgeno tipo-1 es un componente estructural de la

matriz extracelular del tejido conectivo, cuya funcin es
proporcionar soporte y resistencia a la traccin a los
tejidos. Esta protena es sintetizada en el retculo
endoplasmtico en forma de molcula precursora tras el
ensamblaje de dos cadenas peptdicas de pro-colgeno
1 (codificada por COL1A1) y otra de pro-colgeno 2
(codificada por COL1A2), en una triple hlice. La glicina
se
sita cada 3 residuos helicoidales (Gly-X-Y
secuencia). En este proceso intervienen chaperonas
moleculares y enzimas del retculo endoplasmtico, las
cules
proporcionan
las
modificaciones
postraducionales (la hidroxilacin de residuos
especficos de prolina y lisina y la glicosilacion de
determinadas hidroxilisinas) necesarias para el correcto
plegamiento de los trmeros de colageno y su posterior
"crosslinking"
en la matriz extracelular. Una vez
formada la triple hlice, las molculas de procolgeno I
son exportadas al espacio extracelular va Golgi y
transformadas
en
molculas
de
colgeno
I
funcionalmente competentes y aptas para su
ensamblaje en fibrillas y fibras mediante el corte
proteoltico de los pro-pptidos de los extremos amino y
carboxilo. Las anomalas genticas ms frecuentes
encontradas en la OI-AD son mutaciones puntuales
que afectan al residuo de glicina
produciendo
alteraciones en la estructura o en la cantidad de
colgeno tipo 1 (Gutirrez y otros, 2013).
Las
espondiloartropatas
son
un
grupo
de
enfermedades inflamatorias que afectan tpicamente al
esqueleto axial y que incluyen, entre otras, la
espondilitis anquilosante (EA), prototipo de estos
desrdenes, y la artritis reactiva (ReA). Se ha
descubierto la asociacin de HLA-B27 con estas
enfermedades.
Las cadenas pesadas mal plegadas de HLA-B27 que se
acumulan en el RE tienden a formar homodmeros y

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multmeros unidos mediante enlaces disulfuro. Las
protenas mal plegadas tienen la capacidad de
desarrollar estrs del RE, lo que conduce a la activacin
de un mecanismo de sealizacin, denominado
respuesta de protena desplegada (unfolded protein
respose: [UPR]), que tiene por objeto aliviar el estrs y
restablecer el estado fisiolgico normal del RE. La UPR
se activa debido a la interaccin prolongada de una
protena que se est plegando con BiP, una chaperona
del RE que acta como sensor de estrs. Tambin se
activa un mecanismo de sealizacin relacionado,
conocido como respuesta de sobrecarga del RE, que
conduce a la activacin de NF-*B36. Por tanto, la
cadena pesada de HLA-B27 acumulada en el RE al
plegarse mal, podra inducir la activacin de NF-*B y
ste, a su vez, la produccin de citocinas
proinflamatorias tales como el factor de necrosis tumoral
(TNF) alfa, interleucinas (IL) 1 o IL-6, en
monocitos/macrfagos.
(Lpez, 2007).

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