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_____________________________________________________
Assinatura do aluno atestando a originalidade do trabalho
Sumrio
O objeto de estudo do presente trabalho foi o processo de desenvolvimento de um novo
medicamento.
A forma como um novo frmaco surge tem evoludo ao longo dos tempos e somente no
sculo XIX presenciamos o aparecimento das formas farmacuticas tal como as
conhecemos atualmente.
O desenvolvimento de um novo medicamento inicia-se com a identificao de uma
nova molcula ativa no tratamento de uma determinada doena ou sintoma. Esta vai ser
submetida a testes pr-clnicos, em laboratrio e em modelos animais, para poder
avanar para uma experimentao clnica.
A etapa clnica divide-se em 4 fases e recorre a participantes voluntrios, sendo os
ensaios conduzidos de forma criteriosa e cumprindo as regras da tica e deontologia.
O processo de descoberta, desenvolvimento e introduo no mercado demora entre 10 e
14 anos, sendo necessrio um nmero muito elevado de recursos humanos e
econmicos para o concretizar.
Abstract
The subject of the present work was the process of developing a new drug.
The way a new medicine appears has been changing over the time and only in the 19th
century we witness the emergence of the pharmaceutical forms as we know them today.
The development of a new drug begins with the identification of a new active molecule
in the treatment of a disease or symptom. This will be subjected to preclinical testing in
laboratory and animal models in order to advance to a clinical trial.
The clinical stage is divided in four phases and resorts to volunteers, being the tests
conducted in an ethical and thorough way.
The process of discovering, developing and marketing takes 10 to 14 years and requires
a high number of human and economic resources.
VI
Dedicatrias
O meu primeiro livro a srio est concludo.
No poderia deixar de o dedicar aos Meus Pais pois sem eles, esta fase da minha vida
no acontecia.
Penso, acho que posso dizer, tenho a certeza, que com muito orgulho que a Me e o
Pai assistem concluso desta etapa. Cinco anos passaram e tornei-me em Sr. Doutora
Farmacutica.
Sei que nem sempre foi fcil acompanhar os altos e baixos do meu humor durante os
meus vinte e quatro anos mas como costumam dizer Pais so Pais e aguentam tudo.
Obrigada!
Tico, para o ano comea o teu desafio. Tenho a certeza que em 2017/2018 o teu livro a
srio tambm estar concludo.
Ao membro mais recente da famlia, Ricardo, um agradecimento especial. Foste quase o
nico a perceber o que ia na minha cabea durante todo este processo. Levantaste-me,
apoiaste-me,
deste-me
fora,
demonstraste
orgulho,
presenteObrigada!
A toda a famlia Arajo e Gonalves um agradecimento sentido.
VII
estiveste
sempre
Agradecimentos
De forma a concluir este trabalho no poderia deixar de agradecer ao Sr. Professor
Doutor Pedro Barata pelo conhecimento, pacincia e tempo dispendido durante todo o
processo. Tentou sempre solucionar os meus problemas e arranjar a melhor forma de os
contornar.
Pai, Me e Tico obrigado pela orientao, carinho e esforo que permitiram atingir os
meus objectivos.
RicardoGrazie mille!
VIII
ndice de Figuras
XII
ndice de Tabelas
XIII
ndice de Grficos
XIV
Lista de abreviaturas
XV
Introduo
I.
O Medicamento
1.
O que um Medicamento?
2.
II.
1.
Anos 50
2.
Anos 80
i)
10
3.
11
4.
12
i)
13
III.
14
IV.
17
V.
19
VI.
24
1.
Pr-Descoberta
25
2.
26
i)
26
1.1.
27
1.2.
28
1.3.
Screening Virtual
28
ii)
29
1.1.
Modelao Molecular
30
iii)
Otimizao do farmacforo
31
iv)
32
v)
Desenvolvimento pr-clnico
32
IX
1.1.
Farmacologia
34
1.2.
Toxicologia
34
35
1.3.
37
Estudos de Pr-Formulao
37
37
38
39
40
40
1.3.4.3.Estudos de compatibilidade
41
42
1.3.5. Polimorfismo
42
43
1.3.6.1.Determinao do tamanho
43
44
46
1.4.
Formulao
47
1.5.
Farmacocintica
49
1.5.1. Ao de um Frmaco
49
51
53
vi)
Desenvolvimento Clnico
55
1.1.
58
1.2.
59
1.2.1. Fase I
59
1.2.2. Fase II
60
60
1.2.4. Fase IV
62
1.3.
62
1.4.
1.5.
Ensaio Clnico
64
Equipa de investigao
65
X
VII)
66
1.
66
2.
67
3.
67
4.
68
i)
68
69
IX)
69
Concluso
71
Bibliografia
74
XI
ndice de Figuras
10
12
24
24
26
XII
49
ndice de Tabelas
16
20
21
22
42
42
48
70
72
XIII
ndice de Grficos
13
15
17
18
18
23
XIV
Lista de Abreviaturas
XV
XVI
O Medicamento
O que um Medicamento?
II
III
Figura 1. I Quinina; II Tubocurarina; III Reserpina (adaptado de Cunha, 2005)
Anos 20
e 30
Anos 40
Anos 50
Anos 60
Anos 70
Anos 80
Anos 90
Sculo
XXI
Figura 2. Cronologia do processo de descoberta de frmacos (adaptado de Barreiro, 2005)
Anos 50
Modelos de triagem
escolhidos aleatoriamente
Otimizao de
compostos
Desenvolvimento
pr-clnico
Candidato
Desenvolvimento
clnico
Descoberta
inesperada
Figura 3. Processo de desenvolvimento de frmacos na dcada de 50. (adaptado de Consejo General de
Colegios Oficiales de Farmacuticos, 2010)
2.
Anos 80
Triagem focalizada
Identificao de
compostos
Seleo do
candidato
Processo de
otimizao
Desenvolvimento
clnico e prclnico
Investigao
racional
i)
10
Entre os anos 1990 e 2003, o Drug Evaluation and Research Center (CDER) aprovou
1171 novas aplicaes de frmacos. Deste nmero apenas 34% correspondiam a novas
entidades moleculares definidas como princpios ativos originais, sem registo ou sem
comercializao prvia. Os demais 66% correspondiam a aplicaes de novas
formulaes de frmacos previamente aprovados. (Lima, 2007)
Segundo o prognstico de Joseph Mollica (diretor da Pharmacopeia Drug Discovery),
em 1996, a introduo da Qumica Combinatria na Indstria Farmacutica levaria a um
aumento expressivo da produtividade associada ao processo da descoberta de novos
frmacos. Desta forma foram feitos investimentos macios em empresas de grande e
pequeno porte de modo a serem capazes de adquirir os equipamentos laboratoriais
necessrios implementao da nova tecnologia. (Lima, 2007)
A Qumica Combinatria uma das ferramentas mais promissoras para a descoberta e
desenvolvimento de novas molculas com potencialidades teraputicas. Nesta
11
Identificao
de estruturas
com atividade
Identificao
do alvo
Triagem
focalizada
Identificao
de compostos
seletivos
Otimizao e
seleo do
candidato
Desenvolvimento
clnico e prclnico
Validao do
alvo
12
13
Descoberta do medicamento.
14
Empresa
Pfizer
2010
2011
2012
Medicamento
Medicamento
Medicamento
Aricept
Lipitor
Viagra
Xalatan
Detrol
Geodon
AstraZeneca
Arimidex
Seroquel
Symbicort
Sanofi-Aventis
Taxotere
US Plavix
Lovenox
Avapro
US Plavix
BMS
Abilify
Avapro
GSK
Advair
Avandia
Zyprexa
Eli Lilly
Merck
Cozaar/Hyzaar
Singulair
Novartis
Femara
Diovan
Tabela 1. Expirao de Patentes nas Grandes Empresas Farmacuticas. (adaptado de Macedo, 2010)
16
IV.
Etapas terceirizadas
Etapas internas
Grfico 4. Distribuio dos gastos em I&D na Indstria Farmacutica entre 2003 e 2008. % versus Ano.
(adaptado de Lima, 2007)
18
19
Empresa
Setor
Pas
Investimento
I&D
Vendas
I&D/
Vendas
Volkswagen
Automvel
Alemanha
5.926,00
113.808
5,2
Nokia
Telecomun.
Finlndia
5.321,00
50.710
10,5
Sanofi-Aventis
Farmacutico
Frana
4.608,00
27.568
16,7
Daimler
Automvel
Alemanha
4.442,00
95.873
4,6
Robert Bosch
Automvel
Alemanha
3.916,00
45.127
8,7
Siemens
Electrnica
Alemanha
3.836,00
82.324
4,7
GlaxoSmithKline
Farmacutico
3.835,56
25.190
15,2
AstraZeneca
Farmacutico
3.622,34
22.735
15,9
Alcatel-Lucent
Telecomun.
Frana
3.167,00
16.984
18,6
Ericsson
Telecomun.
Sucia
2.975,46
19.008
15,7
Reino
Unido
Reino
Unido
20
Farmacuticas
Rank
Sanofi-Aventis
GlaxoSmithKline
AstraZeneca
Boehringer
Investimento
Pas
I&D
Frana
Reino
Unido
Reino
Unido
Vendas
I&D/
Vendas
4.608,00
27.568
16,7
3.835,56
25.190
15,2
3.622,34
22.735
15,9
16
Alemanha
2.109,00
11.595
18,2
Merck
25
Alemanha
1.234,40
7.558
16,3
Novo Nordisk
27
Dinamarca
994,94
6.121
16,3
UCB
34
Blgica
767,00
3.601
21,3
Shire
60
369,86
2.177
17,0
Lundbeck
68
Dinamarca
300,07
1.516
19,8
Elan
80
Irlanda
227,92
548
41,6
Ingelheim
Reino
Unido
21
Farmacuticas
Rank
Investimento
Pas
I&D
Vendas
I&D/
Vendas
Roche
Sua
5.883,43
30.835
19,1
Pfizer
EUA
5.715,89
34.746
16,5
EUA
5.451,14
45.862
11,9
Novartis
Sua
5.194,30
29.827
17,4
Merck
17
EUA
3.457,09
17.159
20,1
Eli Lilly
23
EUA
2.763,27
14.661
18,8
25
EUA
2.579,17
15.371
16,8
27
EUA
2.538,88
13.311
19,1
29
EUA
2.426,80
16.427
14,8
30
Japo
2.188,83
10.911
20,1
Johnson &
Johnson
Bristol-Myers
Squibb
ScheringPlough
Wyeth
Takeda
Pharmaceutical
22
Grfico 6. Evoluo do Investimento em I&D nos EUA, Japo e Europa entre 1990 e 2006. (adaptado de
Carvalho, 2007)
23
24
Pr-descoberta
25
26
Deve ser desenvolvido um ensaio eficaz que permita a rpida identificao dos
compostos ativos.
Este ensaio pode ser simples, como a determinao da afinidade de ligao dos
candidatos a um recetor, ou mais sofisticado, recorrendo a manipulaes bioqumicas ou
celulares complexas. (Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos, 2010)
Na prtica, este ensaio incentiva anlises rpidas; no entanto, resultados falsos-positivos
e falsos-negativos podem ser comuns. Mesmo quando se encontra um composto ativo
verdadeiro, provvel que seja necessrio aperfeio-lo para aumentar a afinidade de
ligao ou para modificar as suas propriedades farmacolgicas (especificidade,
solubilidade, estabilidade, cintica, etc.). Este ltimo procedimento chamado de
desenvolvimento do composto ativo-prottipo. (Golan, 2009)
Um aperfeioamento do processo de HTS foi a introduo da Qumica Combinatria. A
aplicao desta metodologia na descoberta de novos frmacos constitui o desafio de
qualquer laboratrio de Qumica Mdica actual. Mediante tcnicas de paralelizao
possvel aumentar o nmero de molculas sintetizadas, ou seja ter acesso a uma maior
quantidade de dados biolgicos que permitem identificar os novos compostos activos.
Consegue-se otimizar estes cabeas de srie at se obter um candidato a
desenvolvimento no mnimo tempo possvel. (Consejo General de Colegios Oficiales de
Farmacuticos, 2010)
27
Aps a escolha do potencial alvo, os investigadores devem demonstrar que este est
realmente envolvido na doena e que pode ser alterado por um determinado frmaco,
atravs de experincias complexas em clulas vivas e modelos animais. A validao do
alvo crucial uma vez que ajuda a evitar que o processo de descoberta se torne num
caminho sem sada. (www.innovation.org, 2011)
1.3)
Screening Virtual
28
29
Durante esta etapa sintetizam-se novas estruturas em torno das mencionadas na etapa
anterior, com a finalidade de melhorar a sua seletividade em relao ao alvo pretendido,
bem como a sua potncia e eficcia. (Consejo General de Colegios Oficiales de
Farmacuticos, 2010)
1.1)
Modelao Molecular
Otimizao de farmacforos
Baixa biodisponibilidade;
31
Nesta etapa, o composto que melhor cumpre as condies definidas no incio do projeto
adquire o nome de candidato. Dependendo do tipo de mecanismo abordado, e do custo
do seu desenvolvimento, pode haver mais do que um frmaco candidato.
recomendado que sejam pelo menos dois candidatos para o caso de surgir algum
imprevisto. No raro que um frmaco candidato fracasse durante a fase de
desenvolvimento devido a propriedades farmacocinticas, toxicolgicas e/ou falta de
eficcia. (Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos, 2010)
v)
Desenvolvimento pr-clnico:
Depois de vrios anos de intenso trabalho, a fase de descoberta chega ao fim. Aps se
ter iniciado o processo com aproximadamente 5000 a 10000 compostos, este grupo
reduzido para uma a cinco molculas, que sero estudadas em ensaios clnicos.
(www.innovation.org, 2011)
Nesta fase so realizados testes em laboratrio e em animais de modo a determinar se o
frmaco seguro para ser testado em humanos.
A fase pr-clnica inicial do desenvolvimento de um frmaco inclui as seguintes
atividades:
32
33
Farmacologia
Toxicologia
34
Indicao teraputica.
35
Virtual screening;
Mutagenecidade;
Eficcia animal;
36
Estudos de pr-formulao
37
ionizado
no-ionizado
um
valor
de
pH
especfico.
(http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html, 2011)
Compostos cidos:
pH = pKa + log ([frmaco ionizado] / [frmaco no-ionizado]) (Equao 1)
Compostos bsicos:
pH = pKa + log ([frmaco no-ionizado] / [frmaco ionizado]) (Equao 2)
pKa de um composto ento o clculo da quantidade de frmaco no-ionizado a um
determinado pH.
pKa = - log Ka (Equao 3)
Ka a constante de acidez ou de ionizao de um cido fraco.
Para uma base fraca:
Ka = Kw/Kb (Equao 4)
Kw a constante de ionizao da gua
Kw = [H3O+] x [OH-] (Equao 5)
Kb a constante de ionizao de uma base fraca.
38
estar
protegidos
contra
elevada
(http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html, 2011)
39
acidez
do
estmago.
Os estudos no estado slido podem ser severamente afetados por alteraes na pureza e
cristalinidade.
No geral, as reaes no estado slido so muito mais lentas e mais difceis de interpretar
relativamente a reaes no estado lquido.
usual aplicar condies de stress nesta fase de investigao. Os dados resultantes so
depois extrapolados de forma a prever a estabilidade sob condies de armazenamento
apropriadas. (http://www1.pointcross.com/source/ddg/index.html, 2011)
As condies de stress utilizadas pelos investigadores so:
Estabilidade fotlica;
O objetivo desta fase a identificao das condies necessrias para formular uma
soluo estvel, atravs de estudos que incluem: efeito do pH, fora inica, co-solvente,
luz, temperatura e oxignio.
A investigao da estabilidade de uma soluo comea pela demonstrao da
decadncia da formulao perante valores extremos de pH e temperatura. Atravs destes
resultados confirma-se os ensaios de especificidade bem como a previso dos valores
mximos de degradao. Esta experincia deve ser acompanhada pela gerao de um
perfil completo de pH de forma a identificar o valor em que se verifica a mxima
estabilidade. So utilizados tampes aquosos para produzir solues num intervalo
40
Estudos de compatibilidade
O conhecimento das interaes entre o frmaco e os seus excipientes muito til para o
formulador, permitindo selecionar os excipientes mais apropriados para a formulao.
(Sa, 2009)
As trs tcnicas utilizadas no screening da compatibilidade do complexo frmacoexcipiente so:
41
Estudo
Longo Termo
Condies de Armazenamento
25C 2C
Perodo Mnimo
12 Meses
Intermdio
30C 2C
6 Meses
Acelerado
40C 2C
Estudo
Perodo Mnimo
Longo Termo
Condies de
Armazenamento
5C 3C
Acelerado
25C 2C
6 Meses
Estudo
Condies de
Armazenamento
-20C 5C
Perodo Mnimo
12 Meses
Longo Termo
12 Meses
1.3.5) Polimorfismo
Muitos frmacos podem existir em mais do que uma forma cristalina e com diversos
arranjos espaciais. Esta propriedade conhecida como polimorfismo. Geralmente os
polimorfos apresentam diversos pontos de fuso, padres de difrao de raio-X e
solubilidades. No entanto, todas estas estruturas so quimicamente idnticas. (Sa, 2009)
Apesar de um frmaco existir em duas ou mais formas polimrficas, s uma
termodinamicamente estvel a uma dada temperatura e presso. No entanto, as outras
formas podem-se converter em estruturas estveis ao longo do tempo. No geral, os
42
Determinao do tamanho
43
Sedimentao:
A sedimentao consiste na separao das partculas slidas em suspenso
(maior densidade) num lquido por ao da gravidade. Esta operao permite
clarificar e aumentar a concentrao de slidos numa suspenso. (Sa, 2009)
1.3.6.2)
45
Substncia
Ativa
Dissoluo
Intrnseca
Suspenso
Supositrios
Aplicao Tpica
Efeito pH
Constante de
dissociao (pKa)
Solubilidade
Intrnseca (Co)
Co-solventes
Ajustar
Tonicidade
pH?
Sal
Saturao (Cs)
Injeo IV
Cpsulas
Outros Sistemas de
Libertao
Soluo
Solues
Ajustar Tonicidade
Outras Formas
Farmacuticas
Comprimidos
Compatibilidade de
excipientes
46
Estabilidade
Formulao
de
desenvolvimento.
(Consejo
General
de
Colegios
Oficiales
de
Farmacuticos, 2010)
Existem inmeras formas farmacuticas nas quais se pode incorporar um frmaco e
podem ser administradas mediante diversas vias com o objetivo de obter uma resposta
farmacolgica ptima. (Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos, 2010)
47
Via
Formas Farmacuticas
Solues
Suspenses
Emulses
Ps
Oral
Grnulos
Cpsulas
Comprimidos
Drageias
Supositrios
Pomadas
Cremes
Retal
Espumas
Enemas
Pomadas
Cremes
Pastas
Loes
Gis
Tpica
Solues
Aerossis tpicos
Ps
Patches
Injetveis
Parenteral
Implantes
Gotas
Nebulizadores
Nasal
Inaladores
Solues
Suspenses
Ocular
Pomadas
Cremes
Tabela 8. Formas Farmacuticas mais habituais segundo as distintas vias de administrao. (adaptado de
Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos, 2010)
48
Farmacocintica
Fase
Farmacutica
Dose
Desintegrao da forma
farmacutica.
Dissoluo da substncia
ativa.
Fase Farmacocintica
Absoro
Distribuio
Metabolizao
Fase
Farmacodinmica
Interao frmaco-recetor no
tecido alvo.
Excreo
Fase Farmacutica
Na fase farmacutica, ocorre a desintegrao da forma farmacutica com posterior
dissoluo da substncia ativa. Esta constituda pelo conjunto de fenmenos
(libertao e dissoluo da forma farmacutica) compreendidos entre a administrao do
frmaco e a absoro propriamente dita, os quais condicionam a intensidade e
velocidade de entrada da substncia ativa no organismo. (Pereira, 2007)
Libertao: ao ser administrado, o frmaco encontra-se numa determinada forma
farmacutica, necessitando de ser libertado para atuar no organismo. Dependendo desta
49
Efeito
50
51
52
inadequada
permeabilidade
pela
barreira
hematoenceflica,
baixa
A =A0 e-ka t
(Equao 7)
(Equao 8)
53
(Equao 9)
(Equao 10)
m
m
(Equao 11)
A concentrao de frmaco
Vm velocidade mxima do processo
Km constante de Michaelis-Menten
t tempo
54
Desenvolvimento Clnico
Antes que qualquer ensaio clnico se inicie, os investigadores devem preencher uma
requisio para uma nova medicao experimental (IND). Este documento inclui os
resultados do trabalho pr-clnico, a estrutura qumica do frmaco candidato e como
este funcionar no corpo humano, uma listagem de possveis efeitos secundrios e
informao de produo. (www.innovation.org, 2011)
Este documento reavaliado de forma a garantir que os participantes nestes ensaios no
estaro expostos a riscos desnecessrios. (www.innovation.org, 2011)
Alm da IND, todos os ensaios clnicos devem ser revistos e aprovados pela IRB
(Institutional Review Board) nas instituies onde os testes tero lugar. Este processo
inclui o desenvolvimento de um consentimento que ser exigido a todos os participantes
dos ensaios clnicos. (www.innovation.org, 2011)
O responsvel pelo laboratrio pode parar o ensaio clnico em qualquer momento se
surgir algum problema. Em alguns casos o estudo pode parar devido excelente
performance que o frmaco candidato est a ter, sendo anti-tico manter os pacientes
que esto a receber um placebo ou outro frmaco fora deste tratamento.
(www.innovation.org, 2011)
Por fim, a companhia que patrocina a pesquisa deve fornecer dados peridicos sobre o
progresso dos ensaios clnicos. (www.innovation.org, 2011)
Esta etapa pode ser dividida em quatro fases e engloba todos os estudos realizados em
humanos com o frmaco candidato escolhido, aps ter superado com xito a etapa de
desenvolvimento pr-clnico. A fase clnica representa o fim do processo de
investigao e desenvolvimento de um frmaco. (Consejo General de Colegios Oficiales
de Farmacuticos, 2010)
Os ensaios clnicos geram novos conhecimentos e informaes relevantes para o
desenvolvimento de tratamentos inovadores. Apesar de haver sempre a hiptese de um
novo tratamento se mostrar eficaz, os resultados obtidos em fases anteriores do
desenvolvimento de uma nova teraputica fazem com que os investigadores acreditem
que estes sejam to ou mais eficazes do que os tratamentos j existentes. (Levy, 2010)
55
57
58
59
uma
vez
que
este
processo
(www.innovation.org, 2011)
61
varia
de
frmaco
para
frmaco.
Os cdigos ticos e legais que regem a prtica da Medicina assim como as normas de
Boas Prticas Clnicas aplicam-se a todos os ensaios clnicos. Em qualquer ensaio
clnico a equipa de investigao responsvel por se certificar que os doentes
participantes recebem toda a informao necessria de modo a poder tomar uma deciso
62
63
Qualquer pessoa que esteja a ponderar participar num ensaio clnico dever saber que
existem benefcios e riscos associados sua participao.
Potenciais benefcios:
Ao participar num ensaio clnico, os risco que poder correr dependem muito do
tratamento que est a ser estudado sendo que o mdico responsvel dever comunicar
aos candidatos todos os riscos j conhecidos. (Levy, 2010)
Possveis riscos:
64
O fato de estar a participar num ensaio clnico poder ocupar-lhe mais tempo
que o habitual, devido s deslocaes normalmente mais frequentes ao hospital
para as consultas de seguimento. (Levy, 2010)
tambm importante referir que em grande parte dos ensaios clnicos, os diferentes
tratamentos so atribudos aos doentes de forma aleatria e nem os doentes nem o
mdico podero escolher qual o tratamento que cada participante receber. (Levy, 2010)
1.5)
Equipa de investigao
A equipa de investigao que participa num ensaio clnico composta geralmente por
mdicos, enfermeiros e farmacuticos qualificados para o exerccio da atividade de
investigao. Este grupo acompanha os participantes durante todo o perodo do ensaio
clnico, tendo o conhecimento detalhado de todo o processo e estando preparado para
responder a todas as questes. (Levy, 2010)
No final do ensaio clnico, mdicos e especialista em bioestatstica, analisam os
resultados globalmente. Estes sero publicados em revistas mdicas e apresentados em
reunies cientficas, para que outras pessoas possam tomar conhecimento dos mesmos.
(Levy, 2010)
65
67
68
69
Posio 2008
rea de Tratamento
N. de Produtos 2008
Oncologia
1373
Oncologia, imunolgicos
771
Diabetes
503
Analgsicos
450
Vacinas
414
Anti-inflamatrios
356
Cardiovascular
354
Cognio
321
9
10
Doena Inflamatria do
Intestino
Asma
313
313
Tabela 9. Nmero de produtos em desenvolvimento por rea teraputica. (adaptado de Macedo, 2010)
70
71
Nmero de
Objetivos
participantes
produtos
aprovados em
cada uma das
fases
20-100
I
Voluntrios
70%
saudveis
Ampliao da avaliao do perfil de segurana.
Determinao da frequncia de administrao e posologia.
II
200-500
Avaliao inicial da eficcia.
Voluntrios doentes
33%
1000-5000
Voluntrios doentes
25% a 30%
72
73
74
E.
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