Tema 6: Estructura,

plegamiento, estabilidad y
destino de las protenas
LOS AMINOCIDOS.
Las protenas son una cadena larga de aa que debe realizar una
funcin (transporte, catlisis). Si es demasiado corta no se
considera.
Tenemos 20 aa proteinognicos, todos ellos son -aminocidos ya
que tienen un grupo amino primario (-NH2) como sustituyente del
tomo carbono , el C siguiente al cido carboxlico (-COOH), es decir,
se encuentra en posicin con el grupo carboxilo.
La prolina es un aminocido que posee un grupo amino secundario (NH-) por tanto no presenta la misma cabeza que el resto de aa. Los
20 aa se difieren en las estructuras de sus cadenas laterales (grupos
R).
Las caractersticas qumicas que los
diferencian radican en las cadenas
laterales, esto permite clasificarlos segn
su carcter hidrofbico e hidroflico.
Tenemos 10 aa hidrofobicos (apolares) y
10 aa hidrofilicos (polares)
De los 10 polares : 5 tienen la cadena
polar cargada (2 cidos y 3 bsicos), los
otros 5 cadena polar no cargada.
Los hidrofobicos tienden a separarse del
entorno acuoso por lo que se asocian, se
encontrarn dentro de la protena,
determinarn el plegamiento de la
protena.
Presentan su propio comportamiento; la
glicina es el aa ms invariante con la
evolucin, apenas muta, al no tener cadena lateral puede tener varias
posiciones. En el plegamiento de los aa existen sitios que solo puede
ocupar ella y es ella la que permite el plegamiento correcto.
1

19 de los 20 aa presentan al menos un centro quiral (la glicina no, ya

que no tiene cadena lateral). Presentan dos ismeros D y L, pero
aquellos que forman parte de las protenas son L. En la naturaleza
existen los D que las clulas isomerizan/sintetizan a posteriori para
que el pptido no se degrade (ej: en las paredes de las bacterias)

Propiedades generales:
Los grupos amino y los cidos carboxlicos de los aa se ionizan
facilmente. El valor del pK de los cidos carboxlicos se encuentran en
torno 2,2 mientras que el pK de los grupos -amino son cercanos a
2

9,4. A pH fisiolgico los grupos aminos estn protonados y los cidos

carboxlicos forman una base conjugada (carboxilatos). Por tanto,
pueden actuar como cido o base.

Caractersticas:
1. Aminocidos con cadena lateral hidrofbica (cadenas alifticas)
- Son poco reactivos y sus cadenas
laterales se orientarn lejos del
entorno polar o acuoso.
- Responsables principales del
plegamiento proteico.
- tiles para formar las superficies de
interaccin protena-protena
1.Aminocidos con cadena lateral hidrofbica (cadenas aromticas)
- Son poco reactivos y sus cadenas
laterales se orientarn lejos del entorno
polar o acuoso.
- Muy voluminosos (por ello escasos),
interfieren en el plegamiento de la
protena.
- El grupo fenlico de la tirosina puede
ser fosforilado en cascadas de sealizacin.
- Por su carcter aromtico presentan absorbancia a 280 nm que
sirven para medir la desnaturalizacin de las protenas (los aa se
encuentran en el interior, al desplegarse la protena quedan al
exterior y absorben luz por ello observamos el grado de
desnaturalizacin de la protena as como su concentracin)
- La fenilalanina y el triptfano (ms escaso) son estrictamente
hidrofbicos y la tirosina al tener un grupo fenilo puede ser
parcialmente hidroflico.
2. Caractersticas de los aminocidos con cadena lateral polar sin
carga

-Son reactivos y sus cadenas laterales se

orientarn hacia el entorno polar o acuoso,
situndose en la superficie de las
protenas, los que presentan grupos OH
pueden ser fosforilados (Serina, Treonina y
Tiroxina)
- Ser, Thr y Asn sirven de anclaje para la
glicosilacin
- Se suelen encontrar en el centro activo (Serina).
- Ser y Thr pueden formar steres con grupos cidos y ser
fosforiladas en las cascadas de sealizacin.
- La Cisteina puede ionizarse debido al sulfidrilo por tanto puede
formar enlaces disulfuro para fijar el plegamiento de la protena
(nico enlace covalente reversible que participa en la estructura
terciaria) y complejos de coordinacin con metales.
3. Caractersticas de los aminocidos con cadena lateral polar
ionizable (cidos y bsicos)
- Son reactivos y sus
cadenas laterales se
orientarn hacia el
entorno polar o acuoso,
situndose en la
superficie de las
protenas.
- Se suelen encontrar en el centro activo.
- Pueden formar puentes salinos ya que los aa cargados interaccionan con los aa+ estabilizando las protenas.
-Las cadenas laterales tienen sus propias constantes de disociacin.
- Asprtico y Glutmico son muy cidos por lo que pueden dar
reacciones de esterificacin con alcoholes.
-Lisina y Arginia son muy bsicos (pK=10/11)
- Histidina es el nico que tiene grupo ionizable cerca del pH
fisiolgico (pK = 6,0), componente de la hemoglobina. A pH fisiolgico
es el nico aa con capacidad taponante.
La clula presenta aa no proteinogenicos y aa modificados:
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Fosfoserina: grupo fosfato unido al aa por enlace ester. Las

modificaciones se producen en los aminocidos despus de que se ha
sintetizado la protena. Forman parte de las Modificaciones posttraduccionales.
Los aminocidos cmo electrolitos
- Como son cidos y bases dbiles, su disociacin depende del pH del
entorno
- Las constantes de disociacin de los grupos amino y carboxlico de
los aminocidos son ms bajas por el efecto inductivo recproco entre
ellos. Con menor intensidad, las cadenas laterales tambin lo sufren.
- No participan por igual debido a su estructura; el Tiptfano, la
Tiroxina y la Cistena (forma puentes disulfuro, por tanto aparece en
sitios donde sea necesario formarlos) son escasos (1%) mientras que
la Alanina es abundante (9%)
EL ENLACE PEPTDICO:
- Es un enlace amida entre grupo carboxilo y grupo amino
-Se sintetiza de forma estereoespecfica (doble enlace en TRANS), por
tanto tiene estructura plana por su participacin de doble enlace
- Presenta momento dipolar en la direccin del grupo amino (N es
ms electronegativo que O) por tanto se comporta como dipolo.
- El enlace peptdico (amida) no tiene libertad de giro (por la
estructura del doble enlace en TRANS), pero s los enlaces C-C y NC anterior y posterior
- Debido a la tautomera ceto-enlica (equilibrio que se produce por
desplazamiento de cargas) tiene un 40% de doble enlace. El grupo
hidroxilo y el doble enlace o grupo ceto se produce un reparto de los
electrones entre el O y el doble enlace de
modo que una parte de las molculas
estn en forma enol y otras en forma
ceto. Los dos tomos O y N compiten por
lo
electrones. El resultado es un reparto de
los electrones del doble enlace, esto hace
que el enlace sea plano y sin libertad de
giro.
ESTRUCTURA DE LAS PROTENAS:

-En los dipptidos ya existe una cierta polaridad puesto que

presentan un extremo carboxilo libre y extremo amino libre.
-Las cadenas laterales de los aa no son ramificaciones de la cadena
peptdica.
-Los planos peptdicos se unen entre s por los carbonos . Esto
permite que puedan girar uno respecto a otro, por tanto, lo que gira
son los planos no los enlaces peptdicos que quedan dentro de cada
plano.
El giro alrededor de los enlaces C-N y C-CO determina los ngulos
Conformacionales:
-Giro del enlace C-N: ngulo
ngulo

- Giro del enlace C-CO

Estos dos ngulos son importantes en la estructura de las protenas

ya que hacen que la cadena peptdica sea flexible (pese a la rigidez
del enlace peptdico).
- Determinan el movimiento de los planos peptdicos, cuando varios
adoptan la misma disposicin (disposicin regular de aa) generan las
estructuras secundarias.
- No todos los valores de ngulos estn permitidos, las cadenas
laterales o los grupos CO y NH interfieren el giro.
FUERZAS QUE MANTIENEN LA ESTRUCTURA DE PROTENAS:
-Son fuerzas dbiles
- Covalentes: Los enlaces di-sulfuro son las ms fuertes pero son
reversibles (en reacciones de oxido-reduccin)
- Las fuerzas inicas: puentes salinos (interaccin entre cargas).
Cuando un cido tiene una carga negativa (ac. glutmico)
interacciona con un aa bsico con carga positiva (histidina) se trata
de una interaccin intensa e inica = puente salino.
- Fuerzas electrostticas:

Las interacciones de Van der Waals son importantes en el

mantenimiento de las -hlices
Interacciones dipolares.
Los enlaces de hidrgeno son direccionales y se interfieren por
molculas de agua (un enlace de H en medio acuoso es muy
dbil ya que el agua interfiere).
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- Las interacciones entrpicas (hidrofbicas) son las ms dbiles y

abundantes, y son las
responsables del
plegamiento proteico.
Cuando las molculas
apolares estn
distanciadas hay muchas
molculas de agua que las
separan. Si se juntan el agua tiene ms molculas libres (ms
libertad) y as aumenta la entropa.
Dichas interacciones entrpicas son las que determinan el
plegamiento y la estructura de las protenas.

NIVELES ESTRUCTURALES DE LAS PROTENAS:

Las protenas presentan 6 niveles estructurales:
-Estructura primaria: secuencia de aminocidos, determinan el
plegamiento de las protenas. La polaridad aminocarboxilo se
mantiene tambin en la estructura secundaria.
- Estructura secundaria: disposicin regular de la cadena de
aminocidos en el espacio. Implica repeticin de ngulos
conformacionales: -hlice, lminas y giros
- Estructura supersecundaria: agrupacin preferencial de
estructuras secundarias, que se repite en las protenas.
- Dominio estructural: parte de la cadena peptdica con una
estructura definida. En protenas pequeas coincide con la estructura
terciaria. En protenas pequeas coincide con la estructura terciaria.
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Estructuras proteicas que se mantienen aunque se rompa la protena

y sigue siendo funcional (100-200aa).
- Estructura terciaria: estructura que presenta la cadena completa
de aminocidos. Est formada por uno o ms dominios estructurales.
- Estructura cuaternaria: estructura obtenida tras la agrupacin de
dos o ms cadenas peptdicas, que pueden ser iguales o diferentes.

Estructura de las hlices:

-Hlice dextrgira, tiene 3,6
residuos por vuela. El giro entre a
a es de 100
-Sus ngulos conformacionales
son: = -60, = -47
(aprox.)
-Presentan polaridad (amino-carboxilo) como la estructura primaria.
-Presentan un momento dipolar (macrodipolo) hacia el extremo amino
(el polo positivo est en el extremo amino) todos los enlaces
peptdicos estn orientados hacia el mismo lado.
-Se estabilizan por enlaces de hidrgeno entre el grupo carbonilo y el
grupo amido de vueltas consecutivas (entre el aai y el aai+4)
- La hlice presenta un grupo carboxilo (S-) y en el extremo amino
densidad de carga positiva (S+) este extremo es el que interacciona
con el DNA.
- Las cadenas laterales de los aminocidos son tangenciales a la
hlice. Por ello se cree que hay un hueco.
- La hlice se estabiliza por interacciones de Van der Waals (nubes en
el hueco de la hlice) a travs del eje y por los puentes de hidrgeno.
- Las cadenas laterales de los aminocidos estn inclinadas hacia el
extremo amino de la hlice.
- Las hlices tienen carcter anfiptico (aa. polares y apolares estn
segregados). Los aa se colocan de tal forma que los hidroflicos
queden a un lado y los hidrfobos hacia el otro. Esta separacin viene
determinada por el orden en la estructura primaria.
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Estructura de las lminas-:

- La estructura secundaria es la cinta , que es inestable cuando
est aislada. Solo existen cuando hay lminas . Por tanto las lminas
estn compuestas de cintas .
- Se estabilizan por enlaces de hidrgeno inter-catenarios
-Sus ngulos conformacionales son: = -120, = 120 (aprox.)
- Las cintas se pueden organizar de la siguiente forma:

paralela: enlaces de hidrgeno no paralelos pero equidistantes,

cintas en misma direccin (amino hacia un lado y carboxilo
hacia otro.
anti-paralela: extremos alternados, los puentes de hidrgeno
no son equidistantes pero s paralelos.
mixta: parte paralela y otra no

-El patrn de enlaces de hidrgeno es diferente.

-Las cadenas laterales de los aa son perpendiculares a la lmina .
- Las cadenas laterales que ocupan posiciones similares, en cintas
adyacentes, estn orientadas hacia el mismo lado de la lmina.
-La mayora de las lminas son torcidas con estructura de silla de
montar debido a aa voluminosos; las cadenas laterales
interaccionan.
-Estn formadas mayoritariamente por aminocidos hidrofbicos.
-Hay cuatro tipos dependiendo si son planas, torcidas, paralelas o
antiparalelas.

Dominios estructurales y estructuras terciarias:

- Los dominios estructurales suelen ser unidades de plegamiento
independiente dentro de la estructura proteica. Son partes de la
cadena peptidica que tienen estructura definida.
- Hay cuatro tipos de protenas segn su estructura terciaria: todo
( formada por casi todo -hlice) , todo ( mayoritariamente cintas

) , /( las hlices y las cintas se alternan) y + ( estn separados

una zona de hlices y otra de cintas).
-La estructura terciaria es el nivel mximo de una protena

Estructura cuaternaria:
-Se trata de asociaciones de protenas con estructura terciaria, dicha
asociacin modifica la estructura terciaria y as se consigue la
estructura final. Se pueden formar estructuras muy complejas.
- Se mantienen tambin por interacciones dbiles.
- Permiten los mecanismos de regulacin alostrica de la funcin
proteica.
- Evitan la dispersin de sustratos en reacciones acopladas
(encadenadas)
- Permiten la ejecucin de varios procesos simultneos. y el trabajo
con molculas muy grandes (proteasoma, DNA pol., ribosomas, etc)

ESTRUCTURA DEL COLGENO:

-Protena fibrosa, la estructura secundaria que da nombre a la
protena es la hlice de colgeno.
Las cadenas individuales tienen estructura helicoidal levgira con 3aa
por vuelta.
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-La secuencia consenso: Prolina-Hidroxiprolina-Glicina.

-Existen dos tipos de secuencias que se repiten
(IMAGEN)
- Los aminocidos mayoritarios son: Gly, Pro y
Hyp, pero pueden aparecer otros en menor proporcin.
- Tres cadenas se organizan en una superhlice dextrgira con las
glicinas en el interior: Tropocolgeno.
- La superhlice se mantiene por enlaces de hidrgeno intercatenarios entre los grupos carbonilo y amino de la glicina.
- Hay varios tipos de colgeno que difieren en su composicin en
aminocidos y que aparecen en distintos tejidos.
- La Vitamina C es esencial para su sntesis, y su deficiencia produce
escorbuto.
- Las molculas de tropocolgeno se asocian por enlaces cruzados
entre restos de Lys. (se oxidan por lo que el colgeno pierde
elasticidad, es ms duro y frgil) dando lugar a fibrillas de colgeno.
ESTRUCTURA Y FUNCIN DE LA HEMOGLOBINA:
- Heterotetrmero todo formado por dos subunidades y dos .
- Cada subunidad contiene un grupo hemo en contacto con el exterior.
- El grupo Hemo tiene estructura plana, pero la His F8 lo comba al
tirar del hierro hacia s.
- De las 6 valencias de coordinacin del Fe, cinco estn con tomos
de N e histidina.
- Los dobles enlaces conjugados del grupo Hemo y la His F8 permiten
la dispersin de los electrones del O2. (Deslocalizacin electrnica por
lo que transportan energa).
-Las cuatro subunidades en su estructura cuaternaria interaccionan
formando puentes salinos que mantienen las subunidades colocadas
en una determinada posicin.
-En el estado tenso la afinidad por el O2 es baja (histidina
desplaza/curva) este estado se estabiliza por puentes salinos entre
las cuatro subunidades.

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- La entrada de O2 provoca la estructura plana del grupo Hemo, lo

que rompe algunos puentes salinos, dicha ruptura provoca un cambio
conformacional en otras subunidades, que pasan al estado relajado
(R) aumentando su afinidad por el O2.
-Se trata de una protena cooperativa ya que la entrada de una
molcula de O2 hace que una subunidad est en R y las otras 3
menos T. Si entra otra ms R y menos T Sin embargo esto no es del
todo cierto ya que no se desprendera O2. La hemoglobina mantiene
alguna subunidad en estado T y otras en estado R.
- La hemoglobina transporta CO2; el extremo N-terminal reacciona
con el CO2 y forma un carboanion; puede transportar 4 molculas de
CO2.
- La disminucin del pH estabiliza el estado T y disminuye la afinidad
por el O2.
- El CO2 tambin estabiliza el estado T y disminuye la afinidad por el
O2.
- En los pulmones los H+ y el CO2 se liberan y aumenta la afinidad por
el O2.
- Los H+ y el CO2 son efectores alostricos de la hemoglobina.
El 2,3-BPG es un efector alostrico negativo:
- El 2,3-BPG disminuye de forma ms
estable la afinidad la afinidad por el O2
- El 2,3-BPG se sintetiza lentamente por
lo que significa una adaptacin a largo
plazo.
- La disminucin de la afinidad se
produce tanto en tejidos como en los
pulmones.
-Es necesario para que la afinidad de la
hemo disminuya sino siempre estara
saturada. Cuando pO2 es baja sintetiza
2-3BP3 y la afinidad disminuye liberando un 37% de O2 aunque se
coge menos O2 se libera ms cantidad de O2.
- La Hb fetal contiene menos 2,3-BPG que la materna, favoreciendo la
transferencia de O2.
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DEGRADACIN DE PROTENAS:
1) Degradacin lisosmica:
-Son vesculas digestivas que contienen enzimas hidrolticas y que
sirven para la fagocitosis y procesos autofgicos.
- En condiciones de ayuno prolongado se activa la degradacin
selectiva de protenas por el lisosoma. La secuencia de marcaje es la
LisinaFenilAlanina, Glutmico A
- La secuencia KFERQ es reconocida por la chaperona HSC70.
- La chaperona HSC70 dirige a la protena al interior del lisosoma
donde ser degradada, dicha chaperona no entra en el lisosoma; se
recicla mientras que la protena transportada se degrada.
2) Proteasoma:
Las protenas que van a ser degradadas por este mecanismo deben
ser marcadas con otras protenas (ubiquitinas/ ubicuitina). Estas
protenas son aquellas que se desnaturalizan y no puede plegarse por
lo que provocan el marcaje por ubicuitinas. Ya que las protenas mal
plegadas pueden agregarse y tener efectos txicos.
- La ubicuitilacin es el mecanismo
principal de degradacin de protenas
mal plegadas o que es necesario
eliminar.
- El marcaje de ubicuitinas tambin
sirve para la degradacin lisosomal
cuando una protena desnaturalizada se
une a otras y forman
complejos/degradados; este marcaje lo
dirige autofagosomas.
- La vida media de una protena est marcada por el aminocido que
est en su extremo amino terminal.

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-No todas las protenas tienen en su extremo amino terminal la

Metionina ya que sufren procesamiento postraduccional y hay veces
que ese extremo N-terminal se corta.

-Para que el marcaje se necesitan 3 enzimas:

1) El extremo
carboxlico terminal de
la ubicuitina se activa
por adenilacin (AMP
se incorpora a Cterminal) catalizada
por la Enzima
Activadora de
Ubicuitina (E1)
2) La adenilacin
permite la incorporacin de la ubicuitina a un grupo sulfhidrilo de la
propia enzima E1 (mediante un residuo de cistena; se desprende
AMP).
3) La Enzima Conjugante de Ubicuitina (E2) transfiere la ubicuitina a
otro grupo sulfhidrilo de ella (cataliza la transferencia de E1 a E2).
4) La enzima Ubicuitina ligasa (E3) cataliza la transferencia de la
ubicuitina desde la enzima E2 a la protena que va a ser marcada.
5) Sucesivas reacciones de la enzima E3 permiten la incorporacin de
ms unidades de ubicuitina a la protena objetivo (target). La enzima
E3 es la responsable de la identificacin de las protenas que se van a
marcar.
-La ubicuitina es una protena pequea (76 aa), muy conservada, que
se utiliza para marcar las protenas que van a ser degradadas.
- Las ubicuitinas se unen a la protena mediante un enlace amida
entre el grupo carboxlico terminal de la ubicuitina y un grupo amino
de una cadena lateral de la lisina 48.
- Es necesario acumular varias ubicuitinas consecutivas para que la
protena se degrade (poliubicuitinarse).
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- La incorporacin de ubicuitinas en otras lisinas distintas de la 48

tiene funciones reguladoras.
-El proteasoma: (26S)

E un complejo
multiproteico con un
Ncleo Cataltico (20S)
en el centro, formado
por cuatro anillos con 7
subunidades (a o b)
cada uno.
Contiene un Centro Regulador en cada extremo responsable
del reconocimiento de la protena ubicuitilada, el desplegado de
la protena y la liberacin de las ubicuitinas.
La ubicuitinas liberadas se reciclan.

ENZIMAS QUE FACLITAN EL PLEGAMIENTO DE PROTENAS:

-Chaperona: se activan a altas temperaturas, mediante gasto de ATP
hacen que la protena desplegadas no se plieguen erroneamente; por
tanto, mantienen a las protenas desplegadas, pero protegidas, para
evitar su plegamiento incorrecto.
- La Prolil-Ptido Isomerasa corrige la isomerizacin a cis de los
enlaces peptdicos de la prolina ya que esta no puede haber giro en
C porque forma parte del ciclo.
- La Protena-Disulfuro Isomerasa ayuda a encontrar los enlaces
disulfuro correctos para el plegamiento
Complejo GroEL-GroES o chaperoninas

GroEL est formado por dos anillos (cis y trans) de 7

subunidades cada uno.
Las subunidades trans tienen un sitio de unin para el ATP.
Los dos anillos dejan un hueco (hidrofbico) diseado para el
plegamiento de la protena.

MECANISMO DE ACCIN:

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- Cuando el complejo contiene ATP,

la protena desplegada se une a la
entrada del tubo GroEL.
- Se incorpora la subunidad GroES
encerrando a la protena (1).
- La hidrlisis de ATP provoca el
plegamiento correcto de la protena
(2).
- La segunda mitad se carga con
una protena desplegada y con ATP
(3).
- La entrada del ATP desprende la
tapa GroES y provoca la salida de la protena plegada, junto con los
restos de ADP (4).
- El ciclo vuelve a empezar en la segunda mitad. Se trata de un
sistema binario ya que la protena entra por la parte superior, se
hidroliza ATP lo que provoca la agitacin y el plegamiento. Mientras
en la parte posterior entra ATP por lo que sale la protena.

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