ESTEROIDES CORTICALES GLUCOCORTICOIDES

MINERALOCORTICOIDES Y ANTIINFLAMATORIOS
ESTEROIDEOS

I GLUCOCORTICOIDES

1. ORIGEN, SNTESIS Y SECRECIN

La corteza suprarrenal sintetiza toda clase de
hormonas esteroideas: los glucocorticoides
cortisol y corticosterona en la zona
fasciculada, los mineralocorticoides aldosterona y
desoxicorticosterona en la zona glomerulosa y
las
hormonas
gonadales
deshidroepiandrosterona, androstenodiona y
testosterona en la zona reticular.
El precursor es el colesterol que, en su mayor
parte, proviene de las lipoprotenas del plasma, si
bien tambin es sintetizado a partir de radicales
acetato.
El sustrato preferido es el colesterol libre y
esterificado presente en las LDL; para ello, las
LDL interactan con los receptores LDL
presentes en la membrana de las clulas suprarrenales, los complejos son internados por
endocitosis y protenas y steres de colesterol son hidrolizados dejando libre el colesterol.
La ACTH tiene la capacidad de acelerar esta captacin de las LDL y as incrementar la
disponibilidad de sustrato; pero tambin estimula la secrecin de hormonas corticoides
mediante la facilitacin del primer paso de su sntesis, que tiene lugar en las REL y que
es el paso limitante: la rotura de la cadena lateral del colesterol para convertirlo en 5pregnenolona.

A nivel del REL, la pregnenolona sufre la 3bFUENTES DE

oxidacin, la isomerizacin e hidroxilacin en C17 y
COLESTEROL:
EXOGENO: en la dieta 60C21 para realizarse finalmente la hidroxilacin en
80%
C11, de nuevo a nivel mitocondrial. Todas estas
ENDOGENO: conversin
hidroxilaciones utilizan una cadena de transporte
metablica a partir del
de electrones, merced a la cual el NADPH reduce el citocromo P-450 y ste reduce el
oxgeno molecular de forma que un tomo contribuye a formar agua y el segundo es

introducido
en
el
esqueleto esteroideo.
Dado que la ACTH
estimula la produccin
de cortisol en mayor
grado que la de
corticosterona,
hay
que aceptar que la
ACTH favorece la 17ahidroxilacin.
Sin
embargo, la ACTH
estimula tambin la
sntesis de aldosterona y de andrgenos (o proandrgenos) de la corteza suprarrenal.
Adems, la ACTH ejerce una accin trfica: estimula la sntesis de ARN y de protenas,
con lo cual aumenta la capacidad sintetizadora de las clulas y aumenta el peso total de
la glndula.
Desde el punto de vista fisiolgico, los glucocorticoides no se almacenan en
cantidades importantes, por lo que su biosistesis a partir de colesterol equivale a
su secrecin. La biosntesis de cortisol varia entre 10-20mg (estado basal) hasta 400mg
o mas (situaciones de estrs)

SECRECIN
La secrecin de cortisol est sometida a la
autorregulacin por los sistemas de
retroalimentacin. La accin inhibidora del
cortisol y de los glucocorticoides sintticos
se ejerce de manera directa tanto sobre las
clulas corticotrofas de la hipfisis como
sobre las clulas secretoras de CRH en el
hipotlamo: ambas poseen receptores
glucocorticoides y ambas, en situacin
aislada, responden con inhibicin de su
respectiva secrecin cuando se aade un
glucocorticoide. Todo aumento en la
concentracin de glucocorticoide por
encima de la secrecin diaria fisiolgica
produce inhibicin de la secrecin endgena.

El patrn de secrecin del cortisol es muy complejo. El estimulador inmediato de la

secrecin de cortisol es la adrenocorticotropina (ACTH) de la hipfisis anterior. El
estimulador inmediato ms importante de la secrecin de ACTH es el neuropptido
hipotalmico hormona liberadora de corticotropina (CRH). Por tanto, existe un eje

hipotalmico-hipofisario-suprarrenal (HPA) y las tres hormonas mencionadas forman

un clsico circuito de retroalimentacin negativa. El cortisol (o cualquier anlogo
glucocorticoide, como dexametasona o prednisona):

1. Inhibe en minutos, por retroalimentacin sobre la hipfisis, la liberacin de

ACTH al bloquear la accin estimuladora de la CRH sobre las clulas
corticotrofas.
2. Inhibe ms lentamente (en horas), por retroalimentacin, la sntesis de
ACTH al bloquear la transcripcin de su gen.
3. Bloquea, por retroalimentacin sobre el hipotlamo, la liberacin y
probablemente la sntesis de CRH.
El cortisol se segrega en pulsos, siguiendo un patrn diurno. Los picos de secrecin
de cortisol son inducidos por pulsos de ACTH, causados a su vez por la liberacin pulstil
de CRH. Estos pulsos originan un patrn circadiano de cortisol. Los niveles plasmticos
mximos de ACTH y cortisol se alcanzan unas 2 horas antes de despertar, entre las 4 y
las 6 AM; el nivel mnimo de ACTH y cortisol se alcanza aproximadamente a la media
noche (ver figura 1), por esa razn la administracin de corticoides debe realizarse en
la maana para simular la produccin endgena del ritmo circadiano. El pico
matutino de cortisol representa el 50% de la secrecin total diaria. La duracin de este
pico suele variar si se modifica sistemticamente el sueo-vigilia. El ritmo circadiano
es intrnseco y se genera en el hipotlamo, probablemente en el ncleo
supraquiasmtico.
La retroalimentacin negativa puede modificar el ajuste de este centro: los
glucocorticoides exgenos suprimen y la deficiencia previa de cortisol acenta el pico de
ACTH matutino. La prdida de conciencia y la exposicin constante a la luz o a la
oscuridad tambin amortiguan el ritmo circadiano.

Figura 1. Patrn pulstil y diurno de secrecin de ACTH y cortisol.

El cortisol es necesario para la supervivencia del organismo sometido a un estrs.

En presencia de infeccin severa, trauma, quemadura, enfermedad o ciruga, hay un
aumento en la produccin de cortisol de hasta seis veces el nivel normal. El dolor
intenso y el ejercicio prolongado tambin inducen liberacin de cortisol, mientras que

la situacin de analgesia inducida por

las endorfinas bloquea la respuesta del
cortisol y los efectos supresores de la
retroalimentacin
negativa.
Las
aferencias estresantes que estimulan
la liberacin de CRH son mediadas por
varios neurotransmisores.
Las respuestas dependientes de la
CRH y la ACTH pueden verse
alteradas por lesiones en la cabeza,
depresores del sistema nervioso
central, o infarto pituitario. La sntesis
de cortisol puede ser afectada por
mltiples mecanismos. El agente
anestsico
etomidato
y
el
antifngico ketoconazol inhiben la actividad de las enzimas participantes en la
sntesis del cortisol. La hemorragia adrenal puede ocurrir en pacientes enfermos,
especialmente en aquellos con septicemia y coagulopata subyacente, y la insuficiencia
adrenal puede ocurrir si hay una extensa destruccin de tejido adrenal causada por
tumores o infecciones. Los altos niveles de citoquinas en paciente con sepsis pueden
tambin inhibir directamente la sntesis adrenal de cortisol.
La activacin del proceso de inmunidad mediada por clulas tambin aumenta la
liberacin de ACTH y cortisol. Algunas linfocinas, entre ellas diversas interleucinas,
estimulan la secrecin de ACTH. Las situaciones de estrs, como infecciones y
traumatismos titulares, se acompaan de respuestas inmunes mediadas por clulas,
donde el cortisol es un importante modulador de estas respuestas. Por ello existe una
relacin de retroalimentacin significativa entre los sistemas endocrino e inmune.
2. CARACTERSTICAS QUMICAS
A partir del esteroide natural cortisol se han obtenido numerosos derivados sintticos que
mantienen algunas de sus propiedades y mejoran otras. Son estructuras fundamentales
para mantener o incrementar las propiedades ms caractersticas:
a) en el anillo A el grupo cetnico en C3, el doble enlace entre C4 y C5 y el
doble enlace entre C1 y C2.
b) en el anillo B, la metilacin en C6 y la fluoracin en C9.
c) en el anillo C, Hidroxilo en C11.
d) en el anillo D, la hidroxilacin en C17 y C21; la hidroxilacin o la metilacin
en C16 reduce la actividad mineralocorticoide.
El nmero de derivados es muy amplio, as como las vas de administracin por las que
se pueden utilizar. Con frecuencia se obtienen s teres distintos de un mismo producto
para emplearlo por vas diferentes, pero con algunos que se usan por va tpica se
consigue mantener su actividad antiinflamatoria y reducir su capacidad de difusin con el
fin de circunscribir su accin localmente y restringir la accin sistmica.

Todos provocan el mismo

efecto; sin embargo, cada uno
tiene diferente potencia, latencia
y duracin de accin. Las
modificaciones
qumicas,

fundamentalmente la halogenacin, reducen la potencia mineralocorticoide y aumentan la

glucocorticoide; esto se correlaciona con la afinidad por sus receptores.
GC: potencia glucocorticoride, tomanco como referencia a la hidrocortisona como 1
MC: potencia mineralocorticoide, tomanco como referencia a la hidrocortisona como 1