RECEPTORES METABOTRPICOS DE GLUTAMATO: NUEVAS DIANAS MOLECULARES

EN LA TERAPIA DE ENFERMEDADES NEUROLGICAS Y PSIQUITRICAS

1.
Tratamiento del Parkinson
Como consecuencia de la falta de produccin de dopamina por la sustancia negra, la
excitacin glutamatergica termina por sobre activarse, luego de la desregulacin de las
vas motoras directa e indirecta que funcionan a nivel de la subcorteza. Con la falta
dopamina hacia el cuerpo estriado, la produccin de GABA disminuye, con lo que el
globo plido interno queda libre para transmitir inhibicin (a travs de GABA) a toda la
va directa del movimiento, la cual facilita todos los movimientos voluntarios. Por otro
lado, la falta de dopamina para disminuye la liberacin de GABA hacia el globo plido
externo, inhibiendo la va indirecta de los movimientos. Esta ltima es la responsable
de inhibir normalmente los movimientos involuntarios. As, se produce hipocinesia por
inhibicin de la va directa y temblor por inhibicin de la va indirecta.
La propuesta para el tratamiento de Parkinson es l aprovechamiento de los efectos de
un agonista de los receptores mGlu 5 (que se encuentran a nivel del cuerpo estriado) o
agonistas de mGlu 1 (encontrados en el globo plido interno y ncleos talmicos).

2.
Tratamiento de la epilepsia
Los frmacos antiepilpticos que se utilizan actualmente en clnica actan inactivando los
canales de Na+, bloqueando los canales de Ca2+ o bien aumentando la neurotransmisin
gabrgica. Sin embargo, todos ellos presentan importantes efectos secundarios, tales como
sedacin, ataxia, prdida o ganancia de peso, o dan lugar al sndrome de Stevens-Johnson o
algn tipo de anemia. Concretamente, los receptores mGlu desempean un papel central en la
etiologa de dicha enfermedad. Se ha demostrado que los agonistas de los receptores mGlu del
grupo I son convulsionantes, mientras que los antagonistas son anticonvulsionantes. En
definitiva, todos estos datos apuntan a que los antagonistas del grupo I y los agonistas grupo II
y III son potenciales agentes antiepilpticos.
11b-HSD1 Inhibitors for the Treatment of Type 2 Diabetes and Cardiovascular Disease
Dentro de los nuevos tratamientos para controlar la diabetes, uno de lo ms novedosos es el
uso de inhibidores de la enzima 11-hidroxisteroid deshidrogenasa tipo 1 (11-HSD1),
que ha sido propuesta como blanco para el control especfico de diabetes mellitus tipo 2.
Inhibidores de la 11b-HSD1 parecen ser agentes seguros y novedosos para diabetes el
tratamiento de tipo 2 con mltiples beneficios para caractersticas del sndrome metablico
(dislipidemia, obesidad e hipertensin) y los beneficios potenciales para otras manifestaciones
de la diabetes, incluyendo la isquemia tisular y deterioro cognitivo.
FUNCION DE LA ENZIMA 11b-HSD
Tipo 2: es unidireccional. Convierte el cortisol (activo) en cortisona (inactivo).
Tipo 1: Es bidireccional. Puede convertir el cortisol en cortisona (en bajas
concentraciones de cortisona) pero ejerce un mayor efecto en la conversin de cortisona
en cortisol. El cortisol es un potente antagonista de la insulina. Por lo tanto, la inhibe.
Un sobreexpresin de 11beta-HSD1 en adipocitos conduce a una obesidad visceral y al
fenotipo similar al del sndrome metablico. En su conjunto, estos datos confirman en gran
manera el papel importante de 11beta-HSD1 en Ia induccin de Ia obesidad y el desequilibrio
de Ia homeostasis de Ia glucosa y de los parmetros lipideos.
Por consiguiente, Ia inhibicin selectiva de esta enzima podra reducir los niveles de glucosa en
sangre en los pacientes de diabetes de tipo 2, normalizar los parmetros lipideos elevados y/o
reducir el peso de sujetos obesos.
Metabolismo de los carbohidratos: los glucocorticoides aumentan la glicemia actuando
como un antagonista de la insulina y suprimen la secrecin de insulina. As inhiben la
captacin de glucosa por los tejidos perifricos y promueven la gluconeognesis.

Acidos grasos: los glucocorticoides regulan la movilizacin de cidos grasos

produciendo activacin de la lipasa celular.
Los glucocorticoides acoplndose con un receptor de membrana citoplasmtica especfico
entran a las clulas blanco. Este complejo receptor-corticoide es tranferido al ncleo donde se
une a la cromatina y aumenta o inhibe la regulacin de genes que son inducidos
especficamente por corticoides, y as los corticoides modulan la sntesis de protenas. Dentro
de ellas la macrocortina (lipocortina) que inhibe la fosfolipasa A2, con lo cual modulan la
liberacin de acido araquidnico, bloqueando la produccin de ciclooxigenasa y lipoxigenasa
disminuyendo asi la sntesis de sustancias proinflamatorias.
Los glucocorticoides producen resistencia a la insulina en el msculo esqueltico al interferir
con numerosos pasos en la red de sealizacin de la insulina. Los mecanismos moleculares
que se han trazado incluyendo disminucin de la IRS- 1, y aumento de los niveles de protenas
PTP1B( protena tirosina fosfatasa 1 B que inhibe-modulanegativamente al receptor de la
insulina y al IRS-1) y p38MAPK(tambin llamada RK o CSBP citoquina especifica de unin de
protenas, que se encarga de entrar en apoptosis suprimiendo la entrada de glucosa). stos
interfieren con la accin de la insulina despus de que se une al receptor de la insulina.
Adems, los msculos liberan aminocidos para la gluconeognesis, el aumento de resistencia
a la insulina. La adiponectina, secretada por las clulas grasas , que normalmente aumentan la
sensibilidad a la insulina, se suprimen por los glucocorticoides .
Finalmente aumenta la glucemia debido a que favorecen y se encargan de la sntesis de
enzimas pertenecientes a la va de la gluconeognesis como la Fosfoenolpiruvato
Carboxikinasa y la Glucosa 6 fosfatasa. Lo cual al inhibir la accin del cortisol la
gluconeognesis disminuye y asi evitamos la hiperglicemia en los casos de diabetes.
ACTIVADORES DE LA GLUCOCINASA
La activacin de la glucocinasa (GC) promueve la conversin de glucosa (G) en glucosa-6fosfato (G6F) para que sta entre en la va de la glucognesis o la gluclisis en el hgado; en
cambio, en el pncreas promueve un incremento de la concentracin intracelular de Ca2+ para
favorecer la secrecin de insulina.
Los activadores de glucocinasa (aGK) representan una prometedora clase de frmacos para el
tratamiento de la DM2. La glucocinasa (GK) es una enzima clave que acta como sensor de
glucosa en diversos tejidos y, en particular, en las clulas del pncreas; es una enzima
limitante y controla la liberacin de insulina dependiente de glucosa. En el hgado regula la
utilizacin de glucosa, la sntesis de glucgeno y la produccin heptica de glucosa. La
regulacin de la GK es compleja y en ella participan mltiples factores, pero su expresin se
halla controlada fundamentalmente por la glucosa en el pncreas y por la insulina en el hgado.
Los aGK disminuyen los valores de glucemia por el efecto que tienen de mejorar la capacidad
sensora de la clula a la glucosa e incrementar la secrecin de insulina de forma dependiente
de la glucosa. Simultneamente, los aGK incrementan la captacin heptica de glucosa en
situacin posprandial y disminuyen la gluconeognesis hepatica. Adicionalmente, los aGK
parecen tener efectos antiapoptticos sobre la clula , por lo que este tipo de compuestos
pueden actuar sobre 3 de los defectos ms importantes presentes en la DM2.
BEVACIZUMAB

EFICACIA
Farmacodinamia
Se une al factor de crecimiento del endotelio vascular, inhibiendo la unin a sus receptores. Al
neutralizar la actividad biolgica se reduce la vascularizacin del tumor.
Farmacocintica:
El bevacizumab se administra en perfusin intravenosa, dependiendo la duracin de la misma
de la tolerabilidad. La farmacocintica del bevacizumab es lineal en un intervalo de dosis de 1 a
10 mg/kg. se observan unas concentraciones mximas de 2.8284 g/mL El rea bajo la curva
oscila entre 31 a 87 g hr/mL despus de una dosis de 0.3-mg/kg a 24806010 g hr/mL
despus de una dosis de 10-mg/kg. Cuando el frmaco se administra en dosis repetidas cada

se observa una acumulacin (2.8 veces) alcanzndose el estado de equilibrio a los 100 das.

SEGURIDAD

RAM: Perforaciones gastrointestinales, hemorragias y tromboembolismo arterial.

Interacciones: No se han realizado estudios de interacciones del bevacizumab con

otros agentes antineoplsicos. Sin embargo, los datos disponibles sugieren que el
bevacizumab no tiene un efecto clnicamente relevante en la farmacocintica del 5fluorouracilo (5-FU), carboplatino, paclitaxel y doxorrubicina. Tampoco se han
observado interacciones con vinorelbina, leucovorina, capecitabina, gemcitabina,
docetaxel, estramustina, citarabina, mitoxantrona, interfern alfa, y erlotinib.

CI:hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes, con

hipersensibilidad a productos celulares de ovario de hmster chino (CHO) u otros
anticuerpos humanizados o anticuerpos recombinantes humanos y en pacientes con
metstasis no tratadas localizadas en el SNC.

DOSIS:recomendada: 5 mg/kg de peso corporal administrados como perfusin

intravenosa una vez cada 14 das.

LAPATINIB

EFICACIA
Farmacodinamia
El lapatinib es un frmaco antineoplsico inhibidor de tirosina kinasa de los receptores para
EGFR (ErbB1) y HER2 (ErbB2). Se utiliza para el tratamiento de pacientes con cncer de
mama, cuyos tumores sobreexpresan HER2 (ErbB2), en combinacin con capecitadina o
trastuzumab.
Farmacocintica:
La exposicin sistmica a lapatinib aumenta cuando se administra con alimentos, se une
extensamente (mas de un 99 %) a la albumina y ala alfa-1 glicoproteina acida.
El lapatinib se metaboliza extensamente, principalmente por CYP3A4 y CYP3A5, con una
contribucion menor de CYP2C19 y CYP2C8, a. Lapatinib se elimina predominantemente
mediante metabolismo por CYP3A4/5. La excrecion biliar tambien puede contribuir a la
eliminacin. La principal ruta de excrecin de lapatinib y de sus metabolitos es en las heces.

SEGURIDAD

RAM:gastrointestinales (como diarrea, nauseas y vomitos) y erupcin, la

eritrodisestesia palmar-plantar.
Interacciones: midazolam, paclitaxel, digoxina, Lapatinib se metaboliza principalmente
por el CYP3A4 y la administracin concomitante de inhibidores o inductores de
CYP3A4 alterar significativamente sus concentraciones, ketoconazol, carbamazepina,
CI: hipersensibilidad severa conocida (por ejemplo, anafilaxis), disminucin de la FEVI
(funcin ventricular izquerda), la hepatotoxicidad (ALT o AST > 3 veces el lmite
superior y bilirrubina > 2 veces los valores normales), en los pacientes que desarrollan
hepatotoxicidad grave durante la terapia, lapatinib debe interrumpirse y los pacientes
no deben volver con lapatinib, se ha asociado lapatinib con notificaciones de toxicidad
pulmonar, incluyendo enfermedad pulmonar intersticial y neumonitis, diarrea
DOSIS:
La dosis recomendada de lapatinib de 1.000 mg (es decir, cuatro
comprimidos) una vez al da de manera continuada. La dosis de inicio recomendada de
trastuzumab es de 4 mg/Kg administrados mediante una perfusin por va intravenosa
(IV), seguido de 2 mg/Kg IV semanalmente.

PERTUZUMAB
Farmacodinamia
EL pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que se dirige al
dominio extracelular (subdominio II) del receptor de la protena del factor 2 de crecimiento
epidrmico humano (HER2). Tratamiento de 1 lnea de cncer de mama metastasico (CMM)
HER2+.
EL pertuzumab se fija al dmero del dominio extracelular (subdominio II ) del receptor de la
protena del factor de crecimiento epidrmico humano (HER2) y , por lo tanto , bloques de
ligando-dependiente de la heterodimerizacion de HER2 con otros miembros de su familia ,
incluyendo EGFR, HER3, HER4. Como resultado, el pertuzumb inhibe intracelular iniciada por
ligando de sealizacin a travs de dos importantes vas de seales, protena activada por
mitogeno (MAP) quinasa, y fosfoinositido 3-quinasa (PI3K). La inhibicin de estas vas d
sealizacin puede dar lugar a la detencin del crecimiento celular y la apoptosis,
respectivamente. Adems, el pertuzumab media la citotoxicidad mediada por clulas
dependiente de anticuerpo (ADCC).
Farmacocintica
Pertuzumab se administra por va intravenosa a travs de una perfusin (goteo), es decir,
inyectando el frmaco de manera que este entre en las venas de manera lenta y constante.es
necesario administrar una dosis de carga inicial, es decir, una primera dosis con mayor
cantidad de frmaco (840 mg) que se completar en unos 60 minutos. Tras la administracin de
pertuzumab, recibirs una dosis de carga de trastuzumab de 8 mg por kilo de peso corporal y
tambin de manera intravenosa. Tras ellas, tu equipo mdico te administrar una dosis de
quimioterapia (docetaxel) de 75 mg/m2.
Tras estas dosis de carga, te indicarn continuar con esta misma secuencia de tratamiento
cada tres semanas en dosis ms bajas (420 mg de pertuzumab con una duracin de entre 30 y
60 minutos, seguida por 6 mg por kilo de peso de trastuzumab y docetaxel en la misma dosis).
Seguridad:
RAM:
Infecciones. Entre ellas, las ms frecuentes son las infecciones de las vas respiratorias como
resfriados, gripes La paroniquia o infeccin de la piel www.gepac.es 13 alrededor de las uas
es otra consecuencia que, aunque con menos frecuencia, tambin puede aparecer en estos
pacientes.
Trastornos de la sangre y del sistema linftico. La neutropenia y la neutropenia febril y la
leucopenia, todas ellas caracterizadas por el descenso de glbulos blancos. Tambin puede
aparecer anemia.
Problemas gastrointestinales. Diarrea, vmitos, estomatitis, nuseas, estreimiento o
dispepsia.
Trastornos de la piel y del tejido subcutneo. Alopecia, exantema (erupciones cutneas),
alteraciones en las uas, prurito (picor) y piel seca.
Otros efectos secundarios. Cansancio, astenia, cefalea, fiebre, disnea, tos, mareos, disfuncin
ventricular izquierda e insuficiencia cardiaca
Dosis:
La dosis inicial recomendada de Pertuzumab es de 840 mg administrados como infusin
intravenosa durante 60 minutos, seguida posteriormente cada 3 semanas por una dosis de 420
mg administrada durante un periodo de 30-60 minutos.
REGULACIN DE LA PRODUCCIN DE LA hCG
1. MOLCULAS REGULADORAS DE LA PRODUCCIN DE LA hCG
La hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) est considerada como el principal inductor
de la liberacin de la hCG durante el embarazo, ya que la GnRH y su receptor son sintetizados
por la placenta. Sin embargo, existen otras molculas que activan la expresin y la secrecin
de la hCG durante la gestacin, como la leptina, la corticotropina, la noradrenalina, la
dehidroepiandrosterona, el cido retinoico, la glicodelina A, la albmina, el calcio, factores de
crecimiento como el epidrmico, el fibroblstico, los IGF-I y II, la activina, las interleucinas (IL)
IL-1, IL-6, el factor de necrosis tumoral (TNF-) y la hCG que regula su propia sntesis. Por el
contrario, los inhibidores de la hCG descritos son la P4, la inhibina, la folistatina, la insulina, el
calcitriol, el factor de crecimiento tumoral (TGF- y ), la dopamina, neuropptidos opioides

como la endorfina y el neuropptido Y, y factores de transcripcin como c-Jun, Oct-3/4 y el

receptor X del hgado (LXR).
La regulacin de la hCG es compleja y multifactorial, diferentes molculas interaccionan para
modular la cantidad adecuada de hCG durante el embarazo.
2. REGIONES REGULADORAS EN LOS PROMOTORES DE hCG Y
En el promotor de la hCG se han caracterizado algunos elementos reguladores ubicados
entre -180 y -80 pb del sitio de inicio de la transcripcin del gen, como son:
1. Dos secuencias idnticas a los elementos de respuesta para AMPc (CRE), donde interactan
protenas de unin a los elementos de respuesta a AMPc (CREB) junto con otros factores de
transcripcin miembros de la familia B-Zip.
2. El elemento especfico del trofoblasto (TSE).
3. El elemento activador- (-ACT), que es una secuencia reconocida por factores de
transcripcin GATA.
4. El elemento regulador de unin (JRE).
5. La regin CCAAT, que es reconocida por un polipptido de 50 kDa responsable de aumentar
la ex- presin de la hCG.
El promotor de la hCG ubicado entre -311 y -188 pb de su sitio de inicio de la transcripcin, es
rico en nucletidos de guanina y citosina que interactan con factores de transcripcin
conocidos como el factor promotor selectivo (Sp) y la protena activadora 2 (AP-2), los
cuales tambin inducen la expresin de la cadena .
Secuencias localizadas entre -315 y -279 mantienen la expresin basal.

VIAS DE SEALIZACION QUE INDUCEN LA TRANSCRIPCIN Y REGULAN LA

PRODUCCION DE hCG
SNTESIS CARDACA DE XIDO NTRICO
SNTESIS ENZIMTICA
En los cardiomiocitos, el NO es generado por tres isoformas de la xido ntrico sintasa:
neuronal (NOS1), inducible (NOS2) y endotelial (NOS3). NOS1 y NOS3 son constitutivas y se
activan por el complejo Ca ++ -calmodulina (Ca ++ M), mientras que la NOS2 es inducible, Ca ++ independiente y produce NO a mayor velocidad que las otras NOS (NOS2; 105 mmol/s, NOS1
y NOS3, 96 y 16 nmol/s, respectivamente). Para que el NO pueda ejercer sus mltiples
acciones cardacas, las distintas NOS se expresan en determinados microdominios celulares y
sintetizan NO en la proximidad de su va de sealizacin celular. Ello reduce el radio de difusin
del NO en los cardiomiocitos, evita su inactivacin por radicales libres y mioglobina, y aumenta
su disponibilidad.

NOS3
Se expresa en el endotelio vascular y endocrdico, as como en los cardiomiocitos, los
monocitos y las plaquetas. En los cardiomiocitos se localiza en las caveolas del sarcolema y,
en particular, de los tbulos T. En el miocardio humano predomina en el epicardio del
ventrculo izquierdo (VI) y en la aurcula. En el hurn, su expresin es mxima en el epicardio
del VI, en la aurcula derecha y en el nodo senoauricular, intermedia en la pared del ventrculo
derecho y muy reducida en el endocardio del VI. En el perro, la NOS3 se expresa 15 veces
ms en los microvasos que en las grandes arterias coronarias; en stas, la mxima expresin
se observa en la arteria circunfleja, seguida de la arteria coronaria derecha, la descendente
anterior izquierda y la aorta.

La NOS3 presenta una doble acilacin (miristoilacin en Gly2 y palmitoilacin en Cys15 y Cys
26) necesaria para su anclaje en las caveolas, donde interacta con las caveolinas-1 (clulas
endoteliales [CE]) y 3 (cardiomiocitos), que la inactivan. En las caveolas se colocaliza con
diversos receptores ( -adrenrgicos, M2-muscarnicos, BK2-bradicinina), enzimas
(proteincinasa C, Rho A, rac) y canales (HCN4) 3. Cuando un estmulo (p. ej., el aumento de la
frecuencia cardaca) o un agonista incrementan la concentracin intracelular de calcio ([Ca +
+
]i) se forma un complejo Ca ++ -calmodulina (Ca ++ -Ca ++ M) que desplaza la NOS3 de la
caveolina-3 y la NOS3 recupera su actividad cataltica. Sin embargo, estos agonistas
producen una rpida desensibilizacin (en minutos) de la NOS3 y el aumento de las
concentraciones de NO disminuye la [Ca ++ ]i a travs de la inhibicin de la entrada
capacitativa de Ca ++ ; como consecuencia, ejercen un feedback negativo sobre su propia
sntesis. La NOS3 tambin puede activarse independientemente de la [Ca ++ ]i, a travs de la
fosforilacin por la protena serina/treonina cinasa Akt. En las caveolas, la protena del
choque trmico Hsp90 facilita la disociacin de la NOS3 de la caveolina-3 y su unin al
complejo Ca ++-Ca ++ M, y acta como punto de unin entre la NOS3 y la Akt, lo que facilita la
fosforilacin y la activacin de la NOS3. Por el contrario, algunas protenas (NOSIPNOS3 interactin protein , NOSTRIN-NOS3 traffic inducer ) interactan con la NOS3 y la
translocan a estructuras del citosol donde se inactiva.
Las concentraciones de caveolinas modulan los efectos cardacos de la NOS3. Los ratones
deficientes en caveolina-1 presentan una menor vasoconstriccin en respuesta a la
estimulacin de los receptores -adrenrgicos debido a la mayor liberacin de NO formado
por la NOS3, as como una miocardiopata dilatada con hipertensin pulmonar; los deficientes
en caveolina-3 presentan una micardiopata dilatada hipertrfica con activacin de la va de
las proteincinasas reguladas por estmulos extracelulares ERK1/2, acentundose la
miocardiopata en los animales que carecen de ambas caveolinas. Las concentraciones de
caveolina-3 disminuyen en perros con miocardiopata hipertrfica, lo que aumenta la actividad
no slo de la NOS3, sino tambin de la NOS1; por el contrario, en la insuficiencia cardaca
(IC) pueden aumentar las concentraciones de caveolina-3, lo que contribuye a disminuir la
actividad de la NOS3. Las estatinas facilitan la interaccin entre Hsp90 y NOS3 y aumentan la
actividad de la NOS3, al disminuir los valores de caveolina-1 en las CE y los cardiomiocitos.
La principal regulacin postranscripcional de la NOS3 tiene lugar a travs de la fosforilacin
de la Ser1177, que aumenta su actividad. ste es el punto de accin de las proteincinasas B
(Akt), A (PKA), C (PKC) y G (PKG). La fosforilizacin de Ser617 y Ser635 producidas por PKA
y PKB tambin activa la NOS3, mientras que la fosforilacin de Thre495 producida por PKC y
PKA la inactiva. La estimulacin de las CE con histamina o sustancia P implica la
desfosforilacin de Thre495; ello facilita la unin en este mbito de la Ca ++ M, la posterior
fosforilacin de la Ser1177 y la activacin de la NOS3.
NOS1
Se expresa en la aurcula, los nodos senoauricular y auriculoventricular, las arterias
epicrdicas, los terminales nerviosos simpticos y vagales, y las neuronas intracardacas.
Tambin se ha identificado una variante de la NOS1 en la mitocondria (mtNOS o NOS ). En
el hurn, la NOS1 predomina en el septum y endocardio del VI y, en la rata, en las aurculas.
En los cardiomiocitos, la NOS1 se localiza en el retculo sarcoplsmico (RS), en la proximidad
del receptor para rianodina (RyR2) y, por tanto, de los canales de Ca ++ tipo-L, lo que sugiere
que la NOS1 podra regular los flujos de Ca ++ en ambas estructuras. La NOS1 contiene un
dominio PDZ que la permite unirse a la caveolina-3 y a la ATP-asa Calcio-dependiente del
sarcolema o formar un complejo con la sinaptosina I y una protena adaptadora (CAPON) en
los terminales nerviosos cardacos. La fosforilacin de la Ser847 de la NOS1 por una
proteicinasa dependiente de Ca ++ -Ca ++ M inhibe la sntesis de NO.
NOS2

En corazones normales humanos, la NOS2 est ausente. Sin embargo, las citocinas
(interleucinas [IL-1 , IL-6], factor de necrosis tumoral [TNF] , interfern [IFN] ) y el
lipopolisacrido (LPS) inducen su expresin en el septo y el epicardio del VI, el endotelio
endocrdico y vascular, las clulas inflamatorias (macrfagos), los fibroblastos y las clulas
musculares lisas vasculares. En cardiomiocitos tratados con LPS o citocinas, el aumento de
las concentraciones de ARNm de la NOS2 y la disminucin de la contractilidad cardaca son
mximos al cabo de 6 h y, en ocasiones, la induccin de la NOS2 no slo disminuye la
contractilidad, sino que puede inducir la necrosis y la apoptosis cardaca. La induccin de la
NOS2 se inhibe con steres de forbol y bisindolilmaleimida, lo que sugiere la participacin de
la PKC. En ratas en las que se realiza un trasplante cardaco alognico, la induccin de la
NOS2 es mxima al cabo de 2 semanas y acompaa a la apoptosis cardaca y al rechazo del
trasplante, mientras que la inhibicin selectiva de la NOS2 con aminoguanidina mejora la
contractilidad cardaca y aumenta la supervivencia del trasplante. La expresin de la NOS2
aumenta en modelos experimentales de isquemia/reperfusin, en el corazn de atleta y en
pacientes con sepsis, miocardiopatas (dilatada [MCD], inflamatoria o periparto, pero no en la
isqumica o valvular), respuesta inflamatoria sistmica o IC, observndose que la expresin
de NOS2 en biopsias endomiocrdicas se relaciona con disfuncin ventricular
sistlica/diastlica en la ecografa. La actividad de la NOS2 aumenta con el adenosn
monofosfato cclico (AMPc) o la activacin de la PKC, lo que sugiere que el aumento en los
valores de catecolaminas o de angiotensina II podra inducir la expresin de la NOS2 en el
miocardio del paciente con IC.
FARMACOS ANTAGONISTAS DE LA FOSFOLIPASA A2
GLUCOCORTICOIDES:
Los GC son los frmacos ms potentes y efectivos en
la prevencin y supresin de la inflamacin causada por estmulos mecnicos, qumicos,
infecciosos e inmunolgicos. El principal efecto antiinflamatorio de los GC se basa en la
inhibicin de la transcripcin gentica de numerosos genes que codifican protenas
proinflamatorias, entre las que se incluyen numerosas citocinas las interleucinas (IL) 1, 2, 3, 4,
5, 6, 11 y 13, el factor de necrosis tumoral alfa, el factor estimulante de colonias de granulocitos
y macrfagos (GM-CSF), quimiocinas (IL-8, protena I inflamatoria de los macrfagos,
protenas quimiotcticas de monocitos 1, 2, 3 y 4, eotaxina), molculas de adhesin (molcula
1 de adhesin intracelular, molcula 1 de adhesin de clulas vasculares, E-selectina) y
enzimas reguladoras de la sntesis de mediadores (xido ntrico sintetasa inducible,
ciclooxigenasa 2, fosfolipasa A2)
Los
GC
realizan
sus
acciones
a
travs
de
la
unin a un receptor intracitoplasmtico especfico (RG). El cdigo gentico del RG se
encuentra en el brazo largo del cromosoma 5 (regin 5q31-32), tiene una estructura genmica
constituida por 9 exones y existen evidencias de 3 promotores distintos del gen. Aunque no
est clara la razn del uso de diferentes promotores segn el tipo celular, esta heterogeneidad
podra estar relacionada con diferentes formas de regulacin especficas del RG segn el tipo
celular.
El RG pertenece a una superfamilia de receptores que, adems, incluye el receptor de los
mineralcorticoides, hormona tiroidea, hormonas sexuales, cido retinoico y vitamina D. Todos
estos receptores tienen en comn el dominio de unin al ADN, que es una zona central corta,
flanqueada por un dominio o extremo N-terminal (o aminoterminal) variable y un extremo Cterminal (o carboxiterminal) relativamente variable. El dominio N-terminal contiene la regin AF1 (o independiente de la hormona), que se ha relacionado con la actividad transcripcional y la
unin con protenas coactivadoras y factores transcripcionales.
El RG inactivo est en el citoplasma unido, a travs del extremo C-terminal, a un complejo
oligomrico con algunas protenas como las 2 subunidades de protenas activadas por calor o
hsp90 (90 kDa heat shock protein), la inmunofilina p59 y la pequea p23 fosfoprotena. La
interaccin entre el RG y las hsp90 es importante para mantener oculta la seal de localizacin
nuclear necesaria en la posterior migracin nuclear del RG activado, as como para conservar
la configuracin del dominio C-terminal para la unin al ligando. Adems, las hsp90 y otras

protenas asociadas al receptor son probablemente necesarias para la correcta maduracin de

los RG recin sintetizados.
Cuando el RG se une a la hormona, se libera de sus interacciones con las hsp90 y esto induce
un cambio en la conformacin del receptor que tiene como resultado la activacin del mismo,
que se transloca al ncleo celular, donde se unir al ADN a travs de su dominio central en
forma de dmeros. Este dominio central del RG responsable de su unin al ADN est
constituido por 2 anillos de cinc. No obstante, existen novedosas evidencias de que tambin se
producen fenmenos de transporte citoplasmiconuclear de RG no unido a hormona a travs de
la seal de localizacin nuclear.
Los lugares de unin al ADN son secuencias palindrmicas de 15 pares de bases que se
denominan "elementos de respuesta a los GC" y estn situados en la regin 5' promotora de
los genes diana. La interaccin de los dmeros de RG-GC con la doble hlice de ADN en estas
regiones ERG, junto con determinados coactivadores, dar lugar a la induccin o represin de
la transcripcin gentica (transactivacin).
Los GC tambin pueden realizar su efecto inhibitorio sobre la inflamacin incrementando
la sntesis de protenas antiinflamatorias, como la lipocortina 1, la SLPI (serum
leukoprotease inhibitor), IL-10 o el antagonista de los receptores de IL-1. Este efecto est
mediado va ERG en las regiones promotoras de estos genes.
La lipocortina 1 es una protena de 37 kDa que tiene efectos inhibitorios sobre la PLA2 y,
por tanto, inhibe la produccin de mediadores lipdicos como los leucotrienos, prostaglandinas y
factor activador de plaquetas en clulas epiteliales y leucocitos.
Inhibicin farmacolgica

Existen agentes no especficos modificadores de las PLA2 como la monoalida o bromuro de

p-bromofenacil que han recibido gran atencin como inhibidores. Este compuesto inhibe in
vitro las sPLA2 y no las PLA2 no secretorias por un bloqueo covalente de los residuos
expuestos deLys oHis. As en un sistema celular estos compuestos pueden interactuar con
otras protenas, haciendo imposible obtener conclusiones sobre sus efectos. Otros compuestos
fosfolpidos que son sustratos anlogos sirven como inhibidores reversibles y pueden tener
preferencia por las sPLA2. Estos incluyen fosfolpidos de amidas de tioeter y fosfonatos.
Infortunadamente, ninguno de stos parece ser particularmente potente ni in vitro ni in vivo.
Adems, estos compuestos son anfipticos y se agregan o se reparten dentro de las miscelas o
membranas.
La posibilidad de producir una buena cantidad de PLA2 secretoria no pancretica (sPLA2 tipo
IIa) a facilitado el proceso de desarrollo de un potente inhibidor para esta sPLA2, partiendo de
estructuras que presentaban algn grado de inhibicin y que por lo tanto se unen al sitio activo
de la enzima. Esto permiti ir haciendo modificaciones a las estructuras, que son derivadas del
indol, con el objeto de encontrar una molcula ptima que ejerciera la actividad inhibitoria sobre
la PLA2. Esto condujo al desarrollo del compuesto LY311727. En la actualidad se realizan
estudios para el uso de derivados del indol para inhibir la sPLA2, para el tratamiento del shock
sptico, disturbios respiratorios, inhibidores de la inflamacin, rinitis, alergias, pancreatitis y
como antirreumticos en diferentes formas farmacuticas.

Debido al papel central de las cPLA2 en la sealizacin con AA, el diseo de inhibidores de
cPLA2 es un rea reciente y de gran inters. Dos inhibidores de cPLA2 han sido usados
ampliamente: araquidonil trifluorometil cetona (AATFMK o tambin llamado AAC0CF3) y el
metil araquidonil fluorofosfonato (MAFP). Los dos compuestos tienen una parte comn en la
estructura: el segmento araquidonil copula con el grupo Ser-activo. Los dos compuestos son
inhibidores potentes de las cPLA2 in vitro. Estos pueden actuar como inhibidores de otras
enzimas. El uso de bromoenollactona (BEL) o tambin llamado haloenol lactona es un
sustrato suicida, inhibidor selectivo de fosfolipasa intracelular.
Inhibicin antisentido
Para solucionar los problemas inherentes a la falta de especificidad de los inhibidores, se han
utilizado oligonucletidos antisentido para inhibir la expresin de los genes que codifican las
diferentes PLA2. Esta estrategia es probablemente una de las ms promisorias para obtener
inhibidores farmacolgicamente activos con baja toxicidad debido a su especificidad a una
forma particular de PLA2. Sin embargo estos oligonucletidos no estn desprovistos de efectos
colaterales. La inhibicin de PLA2 con oligonucletidos antisentido fue primero descrita para las
sPLA2 y desde entonces se han descrito para la mayora de las formas de PLA2 presentes en
las clulas. Sin embargo al presente, no existen ensayos en humanos con oligonucletidos
antisentido como inhibidores de PLA2.
POLICOSANOL
El policosanol es una mezcla de alcoholes primarios de cadena larga aislado de la cera de
caa de azcar. Los componentes principales sonoctacosanol (aproximadamente 65%),
triacosanol (aproximadamente 12%), y hexacosanol (7%).
el tratamiento con policonasol puede reducir el colesterol LDL de 21 a 29% y el colesterol total
en una cantidad ligeramente ms baja. Adems, el policonasol parece aumentar el colesterol
HDL de 8 a 15%. 73Parece que los niveles de triglicridos no son afectados.
Mecanismo de accin: Policosanol reduce los niveles sricos de colesterol y LDL-C, a travs de
dos mecanismos de accin:
1.Disminucin de la sntesis de los esteres de colesterol en los primeros pasos de la va
biosintetica del hgado.
2 Incremento de la velocidad catablica de las LDL-C mediante un aumento del procesamiento
y nmeros de rece receptores de las LDL-C, as como del proceso de internalizacin y
degradacin de las LDL-C.
Mecanismo de accin:

1era funcin:
El policosanol inhibe la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Esta
enzima cataliza la conversin de la HMG-CoA a mevalonato, que es un metabolito clave en la
biosntesis de colesterol.
Formacin del mevalonato
La primera etapa desde un punto de vista

didctico es la formacin del mevalonato

Para ello se condensan dos
molculas de acetil CoA, catalizado por la
tiolasa para formar acetoacetil CoA, que
nuevamente se condensa con otra molcula
de acetil CoA gracias a HMG-CoA sintasa,
para originar al hidroximetilglutaril CoA
(HMG-CoA). Este ltimo compuesto, gracias
a la enzima HMG-CoA reductasa, que
cataliza dos reducciones dependientes de
NADPH produce el mevalonato.
La enzima HMG-CoA reductasa, es una
glucoprotena que atraviesa retculo
endoplsmico, cataliza la etapa limitante de
la sntesis del colesterol, es decir, es la
enzima reguladora de este proceso. Un
incremento en la concentracin de colesterol
da lugar a que HMG-CoA reductasa cinasa
active a HMG-CoA reductasa para catalizar
la transferencia de un grupo fosforilo del
ATP a la forma inactiva de la HMG-CoA
reductasa. Cuando sta se activa, cataliza la
fosforilacin dependiente de ATP de la forma
activa de la HMG-CoA reductasa,
inactivando con ello la accin de la reductasa
deteniendo la sntesis del colesterol
2da funcin:
Las Protenas de unin a elemento regulador de esterol-(SREBPs) juegan un papel clave en la
regulacin transcripcional del metabolismo del colesterol en respuesta a los niveles de
colesterol en la clula. Cuando el colesterol es abundante en la clula, los SREBPs son
retenidos en el ER.
Cuando los niveles de colesterol disminuyen, SREBPs se escinden y liberados para actuar
como factores de transcripcin, la unin a los promotores de genes tales como el receptor de
LDL y HMG CoA sintasa.
La unin de SREBPs al promotor del receptor de LDL aumenta la expresin del receptor de
LDL en la superficie celular y aumenta la internalizacin de LDL del plasma, aumento de los
niveles de colesterol celular y la reduccin del colesterol LDL en el plasma
En presencia de colesterol en la membrana del retculo endoplsmico, las SREBPs establecen
complejos con otras dos importantes protenas reguladoras: SCAP (SREBP-cleavage
activating protein: protena activadora a travs del clivaje de SREBP) e Insig (insulin induced
gene) 1 y 2.
Cuando disminuye la concentracin del colesterol en el retculo endoplsmico, las Insigs se
disocian del complejo SREBP-SCAP, permitiendo que el complejo migre al aparato de Golgi,
donde SREBP es escindido secuencialmente por S1P y S2P (site 1 and 2
proteases:proteasas del sitio 1 y 2 respectivamente). El SREBP escindido migra al ncleo
celular donde acta como factor de transcripcin unindose al SRE (Sterol Regulatory Element:
elemento regulador de esteroles) de una serie de genes relevantes en la homeostasis celular y
corporal de esteroles, regulando su transcripcin.

Melagatran
El melagatrn produce una inhibicin no covalente del sitio de activacin de la trombina
mediante un mecanismo similar al del argatrobn (se fija con afinidad moderada o elevada en
una invaginacin hidrfoba cercana al sitio cataltico de la trombina). La unin del melagatrn a

la trombina es reversible debido a la rpida disociacin de la enzima, lo que explica el bajo

porcentaje de hemorragia observado con el melagatrn en comparacin con la hirudina, la cual
se disocia lentamente de la trombina
La absorcin del melagatrn administrado directamente va oral s se ve modificada por la
ingesta de comida, reducindose su biodisponibilidad del 3-7%(cuatro veces menor que la del
ximelagatrn oral). Por lo tanto, la administracin directa de melagatrn debe efectuarse va
subcutnea o intravenosa para obtener as una mayor biodisponibilidad. Su volumen de
distribucion es de 0.2 L/Kg
Mxima concentracin plasmtica a las 2 horas de administrado, protenas plasmticas (<
15%) , NO metabolizado Se excreta inalterado por la orina.
RAM: hematuria, epistaxis, metrorragia, hematomas y, ocasionalmente, nuseas, dispepsia,
mareos, cefalea, erupcin cutnea, prurito, taquicardia o bradicardia, hipotensin o
hipertensin.
Interacciones: No se debe asociar con anticoagulantes (heparina, discumarnicos),
antiagregantes plaquetarios (aspirina, ticlopidina, clopidogrel, sulfinpirazona o dipiridamol),
trombolticos, antagonistas de receptores GP IIb/IIIA. Los agentes antiinflamatorios no
esteroides y el dextrn debern usarse con precaucin debido al mayor riesgo hemorrgico.
CI: Embarazo y lactancia. Adolescentes y nios. Hipersensibilidad a los principios activos,
insuficiencia heptica o renal, hemorragias
En caso de sobredosis el melagatrn puede ser dializado.
Dosis en insuficiencia renal: Existe una correlacin lineal entre la funcin renal y el
aclaramiento renal total de melagatrn. La semivida de eliminacin de melagatrn en caso de
insuficiencia renal es aproximadamente dos veces la normal, lo que se traduce en la prctica
clnica en una disminucin de la dosis o alargamiento del intervalo interdosis ante la existencia
de insuficiencia renal (ej. 50% de disminucin de dosis cuando se trata de una disfuncin renal
moderada-severa).

RAM: Hemorragia
En la hemostasia normal, (A) Tras una lesin vascular, los factores neurohormonales locales
inducen una vasoconstriccin transitoria. (B) las plaquetas se unen a travs de receptores de
tipo glucoprotena Ib (Gplb) al factor von Willebrand (wWF) en la matriz extracelular expuesta
(MEC) y se activa, sufriendo un cambio de forma y liberando los grnulos. La adenosina
difosfato (ADP) y Tromboxano A2 (TxA2) liberados inducen una mayor agregacin de las
plaquetas mediante la unin del receptor para GpIIb-IIIa al fibringeno y forman de este modo
al tapon homeosttico primario. (C) La activacin local de la cascada de la coagulacin (con
participacin del factor tisular y los fosfolpidos de las plaquetas) determina la polimerizacin de
fibrina, lo que cementa las plaquetas para formar un tapon homestatico secundario. (D)
Mecanismos contrarreguladores mediados por el activador del plasmingeno tisular (t-PA, un
producto fibrinolitico) y la trombomodulina limitan el proceso hemosttico al lugar de la lesin.
En el caso de administracin
normalidad.

de anticoagulantes, no se llevara a cabo este proceso con

Por ejemplo, la forma ms comn de lesin hemorragia interna es un moretn. Los tejidos y los
vasos sanguneos debajo de la piel estn daadas y sangran, formando el moretn. El cuerpo
forma cogulos de sangre para detener el sangrado. Las personas que toman anticoagulantes
no tienen la misma capacidad de formar cogulos de sangre para curar golpes menores y
contusiones.
Epistaxis
a vitamina K (vit K) reducida es el cofactor esencial para la sntesis heptica de las
denominadas protenas vitamina-K dependientes. Estas incluyen a factores de coagulacin
(protrombina, VII, IX, X) y tambin a protenas anticoagulantes (protena C, protena S y ATIII).

Los Anticoagulantes orales inducen sntesis defectuosa de todas las protenas vit K
dependientes, adems de bloqueo de la misma, causando hemorragias nasales.
Ximelagatran
Ximelagatrn es un agente inhibidor competitivo y reversible que inhibe tanto la trombina
(antitrombina) libre, como la unida a la fibrina, como la agregacin plaquetaria inducida por la
trombina. Luego de su administracin oral, el frmaco se absorbe en forma rpida
biotransformndose en melagatrn, que es la forma activa a nivel sistmico.
La biodisponibilidad de melagatrn procedente del ximelagatrn es del 18-25%, no vindose
afectada prcticamente por la comida. La unin a protenas plasmticas es de
aproximadamente el 80% para el ximelagatrn. El volumen de distribucin 2.0 L/Kg para el
ximelagatrn
Metabolismo
El metabolismo es fundamentalmente heptico originando dos metabolitos intermedios, el
hidroximelagatrn y el etilmelagatrn, los cuales son transformados finalmente en el melagatrn
o forma activa mediante procesos de ester hidrlisis y ester reduccin. As pues, el componente
predominante en el plasma es el melagatrn, el cual no es metabolizado.
Excrecin
La excrecin es fundamentalmente renal. El porcentaje de excrecin urinaria de melagatrn
durante las 24 horas posteriores a la administracin oral de ximelagatrn es del 14%. El
aclaracin renal de melagatrn despus de ximelagatrn oral es de 7.5L/hr. La semivida de
eliminacin tras ximelagatrn oral es de 2.6-4.8 horas.
RAM: hemorragias, elevacin srica de las aminotransferasas hepticas
Interacciones: trombolticos o agentes antiplaquetarios
CI: factores de riesgo de sangrado o episodios de sangrado menor, la HTA no controlada, la
trombocitopenia, historia de ulcus gastroduodenal, ciruga mayor reciente o trauma,
endocarditis bacteriana, disfuncin renal
La conclusin a la que se lleg en el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiologa de
Viena en Septiembre 2003 fue que el ximelagatrn aporta beneficios adicionales significativos
en comparacin con la aspirina en la prevencin de eventos cardiovasculares mayores en
pacientes que han superado un IAM.
Interaccion: AINES
1. SEALIZACIN DE LA LEPTINA
Los receptores de leptina carecen de actividad enzimtica, pero se asocian a la cinasa
de residuos de tirosina Janus (Jak), cuya familia consiste en Jak-1, Jak-2, Jack-3 y tyk
2, todas contienen un dominio carboxilo terminal con actividad de cinasa.
Especficamente el OBR se une a Jak-2 por medio de secuencias de aminocidos
especficos o bien las cajas 1 y 2 del receptor. La caja 1 , bastante conservada y rica
en residuos de prolina, es indispensable para activar Jak-2. La unin de la leptina con
su receptor activa a la cinasa Jak-2 , ocasionando la fosforilacion de protenas blanco
contenidas en el citoplasma generando la transfosforilacion de las cinasas Jaks como
la fosforilacion de ciertos residuos de tirosina en el receptor. Estas fosforilaciones son
las que proveen un sitio de anclaje para otras molculas, entre las que se encuentra el
factor de transcripcin STAT (Transductor de seales y activador de la transcripcin).
Por lo tanto las protenas STAT son fosforiladas en residuos de tirosina por las cinasas
Jak; los dmeros de STAT son capaces, a su vez, de translocarse al ncleo y actuar
como factores de transcripcin.

CEFALOSPORINAS
CEFTAROLINA
Mecanismo de Accin

Al igual que todos los antibiticos beta-lactmicos de la clase de las penicilinas y

cefalosporinas, la ceftarolina inhibe el tercer y ltimo paso de la sntesis de la pared bacteriana
al unirse a unas protenas especficas de la pared bacteriana llamadas protenas de unin a las
penicilinas (PBP).
La ceftarolina es una cefalosporina con actividad in vitro contra bacterias Gram-positivos y
negativos. Ceftarolina es bactericida contra S. aureus debido a su afinidad por PBP2a y
contra Streptococcus pneumoniae debido a su afinidad por PBP2x.

Afinidad por PBP2a, codificada por el gen mecA exclusivo de SARM (Staphylococcus aureus
resistente a meticilina)
Estas protenas estn presentes en cantidades que oscilan entre varios cientos y varios miles
en cada bacteria y su composicin vara ligeramente de una bacteria a otra. Estas diferencias
estructurales de las PBPs explican que algunas cefalosporinas puedan unirse a ellas ms
firmemente que otras y por lo tanto que algunas tengan una mayor actividad que otras frente a
microorganismos especficos. Al inhibir el ltimo paso de la sntesis de pared bacteriana, la
bacteria no puede terminar su ciclo vital producindose su lisis y muerte. La lisis de la bacteria
se debe a autoenzimas bacterianas (autolisinas) cuya actividad est normalmente refrenada
por un inhibidor. Se cree que este inhibidor es interferido por los antibiticos beta-lactmicos
con lo que se activan las autolisinas.

Tipos de PBPs

Las PBPs 1 son las encargadas de la elongacin de las cadenas de PG naciente (por
transglucosidacin de las unidades disacardicas) y simultneamente, por transpeptidacin,
logran el entrecruzamiento.
Las cadenas nacientes del PG se intercalan en la parte cilndrica del sculo de PG gracias a
que las PBP4 y PBP5 cortan enlaces del PG preexistente. La PBP2 interviene aqu tambin
para transpeptidacin. La cadena de PG se va elongando unidireccionalmente alrededor de la
circunferencia de la clula. Se calcula que existen unos 200 sitios de insercin de nuevo
material en cada clula, dispersos de forma ms o menos uniforme por toda la superficie de la
clula.
Subtipos de PBPs
Protena de unin a penicilina-2x (PBP2x) de Streptococcus pneumoniae representa una
resistencia primaria determinado por betalactmicos.
El gen PBP1a mosaico aparentemente complementa el defecto PBP2xT338G. Los datos
apoyan la idea que PBP2x y PBP1a interactan entre s en algn nivel y que las alteraciones

de ambos aislamientos clnicos resistentes en PBP han evolucionado para garantizar la

cooperacin entre ambas protenas.
PBP1A Es el producto del gen mrcA , es una enzima cataltica de la membrana interna de
transglicosilacion y transpeptidacin de murena (peptidoglucano o PG) precursores durante la
formacin del sculo de murena.
Diferencias fundamentales entre las estructuras de PBP2a y otras PBPs sensibles a
antibiticos betalactmicos.
El sitio activo de una enzima es el sitio en el cual la enzima realiza la reaccin cataltica. En el
caso de PBP2a, esta reaccin cataltica lleva al entrecruzamiento esencial de las protenas de
la pared celular de la bacteria.
A pesar de que las bacterias sensibles a los antibiticos betalactmicos todava tienen muchas
de estas transpeptidasas normales, tambin tienen PBP2a, que debido a su sitio activo
distorsionado no reacciona fcilmente con el antibitico, por lo tanto, PBP2a puede producir
suficiente entrecruzamiento en la pared celular de modo que la bacteria sobreviva.

PBP2a es diferente a PBP normal en toda su estructura, y no slo en el sitio activo. Esto
sugiere que el sitio activo distorsionado es una parte integral de la enzima. El lado bueno es
que la estructura del sitio activo de PBP2a tiene caractersticas nicas que se pueden utilizar
para disear nuevos tipos de antibiticos que bloqueen su actividad de resistencia, como es el
caso de Ceftarolina.
El sitio activo de PBP2a es bastante grande y relativamente hidrofbico. Las estructuras que
hemos observado permiten el diseo racional de inhibidores especficos de PBP2a que se

adapten para ajustarse mejor a estas caractersticas del sitio activo de PBP2a, permitiendo una
mejor afinidad e inactivacin de las enzimas.

TELAVANCINA
Lipoglucopptido semisinttico derivado de la vancomicina. Tiene accin bactericida
dependiente de concentracin.
Mecanismo de accin
Ejerce su actividad antimicrobiana por dos mecanismos: Inhibe la sntesis de la pared celular.
El blanco es el monmero de murena(NAG-NAM-pentapptido), se une fuera de la membrana
celular firmemente al extremo D-Ala-D-Ala del pentapptido peptidoglucano de sntesis
reciente. Esto inhibe la transglucosidasa evitando la mayor elongacin de peptidoglucano
(transglicosidacin). Debilitando as la estructura de la pared celular, haciendo a la clula
susceptible a las lisis.

Adems se fija en la membrana celular bacteriana y causa alteracin de su potencial y aumenta

su permeabilidad, alterndola e inhibiendo la sntesis de ARN.