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Pi comune risposta reattiva locale ad un danno.

Sensori cellulari riconoscono qualcosa di estraneo


(induttore) e rispondono liberando mediatori chimici altamente interconnessi atti alla determinazione di
una risposta effettrice. I mediatori sono pro-infiammatori ed anti-infiammatori quindi la patologia nasce
da un eccesso dei primi oppure da un difetto dei secondi.
Induttori:
endogeni: posso derivare dalle cellule, dalla matrice, dal tessuto danneggiato o dal plasma
esogeni: possono essere microbici (PAMPs e fattori di virulenza) oppure non microbici (allergeni,
radiazioni, ustioni, agenti chimici e fisici)
Flogosi acuta o angioflogosi
Prevalenza di fenomeni vasculoessudativi e di granulociti (soprattutto neutrofili). I fenomeni regressivi
sono variabili. Solitamente di breve durata (pu risolversi o cronicizzare). E' stereotipata, aspecifica ed
indipendente dalla sede {ovunque essa sia sempre quella}.
Sintomi locali secondo la descrizione di Celso rubor (per l'iperemia attiva), calor (sempre per
l'iperemia), dolor (il tessuto viene compresso, stirato e si producono mediatori del dolore come le
bradichinine e la serotonica), tumor (il tessuto si gonfia per l'edema), funzione lesa (il tessuto viene
immobilizzato o danneggiato).
Sintomi sistemici dell'angioflogosi innanzitutto aumentano i bianchi (soprattutto neutrofilia fino a
15.000/20.000 per mm3) e la VES (per il cambio dell'assetto proteico plasmatico dovuto alla produzione
delle proteine della fase acuta). Poi c' malessere generale, febbre, dolore e aumento della FC per risposta
riflessa alla caduta della pressione.
Analizziamo in dettaglio le fasi dell'angioflogosi...
1. MODIFICAZIONI VASCOLARI
Per prima cosa si ha una transitoria vasocostrizione arteriolare dovuta direttamente alla risposta delle
cellule muscolari lisce allo stimolo flogistico. Successivamente si ha invece una vasodilatazione arteriolare
con l'allargamento del letto vascolare (iperemia attiva) dovuto al rilascio di fattori quali mediatori chimici
(istamina, chinine, NO, PGE2 e trombossami), metaboliti locali (ADP, AMP, ATP, CO2) e sostanza P (rilasciata
dalle fibre sentive, stimola i mastociti all'ulteriore rilascio di istamina). Per ultimo si ha stasi ed iperemia
passiva per aumento della concentrazione dei GR e compressione sui vasi dovuto all'essudazione. Bisogna
prestare attenzione al fatto che a questo punto inizia l'adesione dei leucociti e delle piastrine con il rischio
di microtrombi.
1. MODIFICAZIONI BARRIERA SANGUE-INTERSTIZIO
A questo punto inizia il fenomeno dell'essudazione.
Ricordi la differenza tra essudato e trasudato (?) il trasudato dovuto all'aumento della pressione idrostatica o
alla diminuzione della pressione oncotica o alla diminuzione del drenaggio linfatico. E' costituito da acqua
ed elettroliti, ma ci sono pochissime cellule e pochissime proteine.
L'essudato ricco di proteine e di cellule ed causato da cambiamenti nella permeabilit vascolare, tipico
del processo infiammatorio. La componente fluida contiene proteine, amminoacidi, acidi grassi, mediatori
dell'infiammazione, mentre la componente cellulare (nel caso della flogosi acuta) rappresentata
prevalentemente da granulociti neutrofili.
Alcune definizioni:
- essudazione in cavit neoformata ascesso
- essudazione in cavit preformata empiema
- essudazione che crea una comunicazione tra due cavit pre-esistenti fistola {le fistole pi famose
sono quelle artero-venose, tra vescica e vagina e tra retto e colon}
Perch si modifica la permeabilit vascolare (?)

Ci sono diverse teorie:


l'istamina ed altri mediatori determinano la contrazione degli endoteliociti soprattutto a livello
delle venule (ma questo ahim stato dimostato solo in vitro)
i patogeni danneggiano in modo diretto le cellule endoteliali ad esempio mediante l'azione di
tossine
l'adesione e l'aggregazione dei neutrofili, i quali rilasciano sostanze tossiche, potrebbe
danneggiare lentamente gli endoteliociti soprattutto a livello delle venule e dei capillari polmonari
aumenta la transcitosi (ossia, il VEGF induce la formazione di vacuoli per il passaggio di sostanze
da un lato all'altro della cellula endoteliale che naturalmente si stressa)
[!] Esperimento del piccolo coniglio con la W sull'orecchia: con un irritante si traccia una W sull'orecchia
del coniglio e si inietta il colorante Blue-Evans per vedere il movimento dei fluidi dal vaso all'interstizio.
Indovinate un po? Il colorante tracciata la W dove c'era l'irritante.
1. MIGRAZIONE DEI GLOBULI BIANCHI
La marginazione avviene probabilmente a livello delle venule pi piccole ed dovuta a 3 fattori:
i GR sono pi veloci e sgomitano i GB in periferia, facendoli attaccare all'endotelio
i GR tendono a formare dei roulex e a emarginare i GB in periferia
il flusso laminare maniente i leucociti attaccati alla parete dei vasi
Analizziamo ora le molecole di adesione...

CADERINE legano altre caderine in maniera caldio-dipendente; sono essenziali per la


formazione delle giunzioni aderenti
SELECTINE riconoscono residui polisaccaridici di glicoproteine come acido sialico, nacetilglucosammina e fucosio.

L- selectine

Riconoscono:
Gly-CAM1
Mad-CAM-1
PSGL-1
CD34

Linfociti, monociti, neutrofili ed


eosinofili

P-selectine
{sono custodite nei granuli di
Weibel-Palade ed espressi in
superficie solo su stimolo di
istamina, perossido di idrogeno,
PAF, trombina}

Riconoscono:
PSGL-1
CD44

Piastrine
Endoteliociti

E-selectine
Riconoscono:
{ancora pi lente perch c'
PSGL-1
bisogno di stimoli come IL1, TNF
per attivare vie di trasduzione del
segnale che ne portano alla
trascizione genica}

Endoteliociti

INTEGRINE sono sempre espresse, ma devono essere attivate per poter funzionare. Si
distinguono in diversi sottogruppi sulla base della catena b. Le categorie pi importanti sono {non
mi dilungo perch Berton ne ha parlato molto nella sua lezione}
MOLECOLE DI ADESIONE DELLA SUPERFAMIGLIA DELLE Ig anche queste non ci sono sempre
ma devono essere indotte quando si attivano le integrine altrimenti non hanno niente a cui legarsi
{anche qui ne ha parlato quell'altro}

Fasi del reclutamento leucocitario {in breve}

- Fase di tethering
- Fase di rolling (ruota che ti ruota) l'endotelio tira fuori le antenne (selectine) per il richiamo dei leucociti
che prendono a rotolare su di esso. L'adesione per non stabile perch le interazioni selectine-dipendenti
sono deboli e si staccano in continuazione. Il rolling per permette al leucocita di venire eccitato da
fattori chemotattici che attraverso meccanismi di trasduzione del segnale 7TMS che conducono
all'attivazione di Rip1 inibito da GDF-15.
- Fase in cui si attivano le integrine Si attivano le integrine grazie ai suddetti fattori chemotattici con
aumento dell'affinit e dell'avidit (cio, le integrine si clusterizzano, si spalleggiano riunendosi in
prossimit dei ligandi). L'attivazione delle integrine porta al distacco delle selectine dalla superficie dei
leucociti e dall'aumento dell'espressione dell'endotelio di molecole della superfamiglia delle Ig, in
particolarm modo di ICAM-1.
- Fase di adesione ferma l'interazione forte tra integrina e Ig permette al leucocita di fermarsi
sull'endotelio. La trasduzione del segnale porta all'attivazione del leucocita che si prepara a transmigrare
ed uscire dal vaso; ci comporta riarrangiamenti del citoscheletro per la formazione si pseudopodi,
l'attivazione di tirosin-chinasi, l'attivazione della NADPH-ossidasi con la produzione di radicali liberi che si
aggiungono agli enzimi rilasciati dal leucocita durante il fatidico attraversamento.
Ricordiamo assolutamente queste interazioni

- Fase della transmigrazione o DIAPEDESI (soprattutto nelle venule post-capillari)


Le chemochine stimolano secondo un gradiente di concentrazione i leucociti a migrare attraverso gli spazi
intercellulari dell'endotelio verso la sede del danno o dell'infezione. L'endotelio esprime specificatamente
PECAM-1 {che interagisce con PECAM-1 sul leucocita}, responsabile dell'aumento del calcio intracellulare
per il riarrangiamento del citoscheletro, oltre a JAM-A, JAM-b, JAM-C, ICAM-2 e CD99.

Transmigrazione paracellulare (tra le cellule) il leucocita produce enzimi litici e rompe le


giunzioni aderenti tra le cellule endoteliali tra cui passa. Si lega poi alla membrana basale una volta
passato.

Transmigrazione intracellulare (ci passa attraverso) ICAM-1 Si concentra all'interno di caveole


ricche di clatrina ed actina. Le caveole si fondono a formare gli organuli vesciculo-vacuolari (una
specie di tubo attraverso cui scorre il leucocita).

CHEMIOTASSI il leucocita (mantenuto attivo dal contatto con i componenti della matrice) viene
guidato verso il patogeno dal gradiente di concentrazione dei fattori chemotattici (tipo navigatore
satellitare per intenderci)
...Little digression sui fattori chemotattici (!)

Esogeni endotossine batteriche (le pi potenti), proteine e polipeptidi di derivazione batterica,


lipidi, proteine eterologhe e peptidi di sintesi.
Endogeni citochine (TGF-b), chemochine, fattori di origine lipidica (PAF), fattori del
complemento attivato (C3a, C5a), fattori della coagulazione, delle chinine e della fibrinolosi,
prodotti delle cellule e sostanze derivate dalle cellule danneggiate (idrossiacidi, trombossani, da
scissione proteica)

La chemiotassi fondamentale anche per il ricircolo dei leucociti degli organi linfatici, per la migrazione
dei leucociti nella cute e per la formazione di metastasi da parte delle cellule tumorali.

Attenzione che la chemiotassi vale solo in soluzione, mentre nei tessuti c' l'aptotassi, ossia la sostanza
chemiotattica si trova agganciata e presentata da cellule de fibre della matrice connettivale.
I leucociti seguono un meccanismo spaziale, ossia si orientano sulla base del gradiente di concentrazione
dei fattori chemiotattici, mentre i batteri seguono un meccanismo temporale, ossia monitorano nel tempo
le diverse concentrazioni con un movimento a scatti.
Il leucocita si muove cos: i recettori polarizzano la cellula anteriormente clusterizzando ed emettendo un
lamellipodio, mentre la coda posteriore da la spinta alla cellula per muoversi contraendosi. Il movimento
reso possibile dalle vie del TCR e FcR che attivano a valle AKT, dalla via di Ras, p38 e DOCK2 con la
formazione di filamenti di actina e dalla via di Rho e ROCK.
[!] Camera di Boyden: due camere separate da una membrana. Una contiene i leucociti e l'altra il fattore
chemiotattico e si studia la migrazione.
[!] In vivo si fa la finestra cutanea, ossia si provoca una leggera infiammazione cutanea con una
scarnificazione. Ci si mette una campanella e si inietta 1 ml di siero del paziente. Si aspetta di vedere
l'essudato.
Deficit di adesione leucocitaria {vedi Berton, che la stessa cosa}
Obiettivi dell'angioflogosi localizzare, circostrivere, eliminare e prevenire la diffusione dei patogeni,
oltre alla distruzione e alla sostituzione del tessuto danneggiato. Arriva ossigeno e nutrienti durante
l'iperemia, si diluisce la tossina, si portano ai linfonodi i patogeni per montare l'immunit acquisita, si
formano le reti di fibrina e si possono portare i farmaci attraverso l'essudato. Ma...c' sempre un ma,
perch la flogosi dannosa e l'edema pu essere pericoloso (soprattutto se si forma nella scatola cranica e
nell'epiglottide).
Esiti della flogosi acuta:
GUARIGIONE: se la flogosi lieve, si ha la completa RISOLUZIONE (le cellule danneggiate sono
riparate e sono sostituite con pezzi uguali all'originale, quindi la funzione viene ripristinata) {nella
risoluzione si neutralizzano tutti i mediatori chimici, cessa la migrazione leucocitaria, si ripristina
la permeabilit vascolare normale e si rimuove tutto grazie alla fagocitosi dei linfociti e dei
macrofagi). Se la flogosi pi estesa si ha la RIPARAZIONE e/o ORGANIZZAZIONE FIBROSA (se
l'infezione sostenuta da piogeni, se il danno troppo vasto e grave, se il danno colpisce tessuti
non in grado di rigenerare, se l'essudato fibrinoso)
PERMANENZA: l'angioflogosi resta o come tale oppure evolve in flogosi cronica (ISTOFLOGOSI)
che per ha tutt'altre caratteristiche.
Flogosi cronica o istoflogosi
I fenomeni vascolo-essudativi sono modesti. Prevalgono linfociti e monociti. Frequentissima frequenza di
fenomeni regressivi. Lunga durata si risolve con fenomeni riparativi.
La flogosi cronica serve quando la flogosi acuta non stata abbastanza per eliminare il patogeno, quando il
patogeno troppo virulento, quando il sistema immunitario deficitario, quando la causa scatenante
cronica e continua ad aggredirci, quando non c' lo switching fenotipico dei linfociti e dei macrofagi e
quando c' una scarsa produzione di mediatori anti-infiammatori.
Quindi serve senz'altro qualcosa di pi efficace!
L'istoflogosi pu essere:
primario (cio fin da subito ne ha le caratteristiche; TBC, lebbra, materiale endogeno come tessuto
necrotico, materiale esogeno come asbesto, patologie autoimmuni e patologie croniche specifiche
come AR o la sarcoidosi) oppure
secondaria ad una evoluzione della flogosi acuta (ci sono dei fattori che favoriscono l'evoluzione
dell'angioflogosi in istoflogosi, ossia la suppurazione, infezioni ricorrenti e deficit del SI).

Classificazione della flogosi cronica:


1. Flogosi cronica in senso stretto INTERSTIZIALE DIFFUSA {le cellule dell'infiltrato si
dispongono a formare dei manicotti perivascolari e diffondono ovunque nell'interstizio.
Raramente i monociti diventano macrofagi, ma spesso i linfociti si trasformano in blasti e
plasmacellule. L'infiltrato si dice parvicellulare o linfomonocitico. Ne sono esempi la flogosi
interstiziale diffusa da virus dell'epatite e della poliomelite, le reazioni di ipersensibilit ritardata e
le lesioni primarie da sifilide} o GRANULOMATOSA.
2. Flogosi cronica connettivale o fibroblastica
Il granuloma
Cos' (?) un ammasso organizzato di fagociti mononucleati con o senza il coinvolgimento di altri tipi di
cellule.

Puro macrofagi, linfociti e talvolta basofili ed eosinofili


Misto se ci sono pure fibroblasti e vasi neoformati

Immune dovuto all'attivazione di una risposta immunitaria aspecifica con attivazione di linfociti
e macrofagi
Non immune in assenza di patogeno {ad esempio un corpo estraneo}

Tipi di granuloma:
- da corpo estraneo: ci sono macrofagi, cellule giganti multinucleate, fibroblasti (ma non linfociti)
- da micobatterio: ci sono macrofagi, cellule di Langhans {nuclei a ferro di cavallo}, fibroblasti, ma pure
linfociti e cellule epitelioidi (a palizzata, derivano da macrofagi fusi tra di loro) con una fona centrale di
necrosi caseosa. La necrosi dovuta all'effetto tossico diretto dei patogeni, dagli enzimi litici, dai ROI, dalle
citochine (TNF in primis) e dall'ipossia per alterazione del circolo o mancata angiogenesi.
Si forma il granuloma se gli agenti: sono persistenti, non eliminabili, in forma particolata, creano
chemiotassi per le cellule mononucleate e creano fattori che inducono l'attivazione macrofagica.
Evoluzione dei granulomi:
Non guarisce
Guarisce il tessuto granulomatoso viene sostituito con tessuto connettico con espulsione del
tessuto necrotico o il suo riassorbimento definitivo.