Patologa 27/05/2015 1

Francisca Figueroa

GENETICA DEL CANCER

El cncer es una enfermedad que parte de uno mismo, se podra decir que todos nosotros
tenemos cncer, ya que todos tenemos o tendremos alguna clula cancerosa circulando por el
cuerpo. La duda es si va a prosperar o no. La definicin ms apropiada de cncer es que se trata de
una acumulacin de dao gentico subletal (no puede matar a la clula), esto quiere decir que las
clulas que se reproducen en nuestro cuerpo (clulas madre), van adquiriendo mutaciones que les
van dando una serie de ventajas en la replicacin celular lo que hace que se vayan acumulando.
Llega un momento en el que, despus de un cierto nmero de mutaciones, las clulas se
convierten en cancerosas, lo que quiere decir que adquieren tres caractersticas:
-

Autonoma: la capacidad de invadir tejidos cercanos y de producir metstasis, las clulas

crecen en su ambiente, forman un tumor, no responden a los mecanismos de homeostasis
comunes y corrientes ya que el programa gentico de multiplicacin se altera. Las clulas
se vuelven autnomas y no tienen nada que les diga que paren de proliferar, invaden los
tejidos y las mucosas, ya no se quedan donde tienen que estar.
Invasiva
Metstasis: las clulas cancerosas entran al torrente sanguneo y producen metstasis que
es el crecimiento maligno a distancia de donde se form el cncer. Esto tambin requiere
de nuevas mutaciones genticas, a esto se le llama progresin del cncer. La clula
necesita tener genes que las ancle al tejido circundante por donde van circulando.

Patologa 27/05/2015 2
Francisca Figueroa
Los canceres de los nios son muy distintos a los de los adultos, ya que tienen un crecimiento muy
rpido con capacidad de producir metstasis muy inmediata, desde que el cncer es invisible ya se
estn circulando las clulas malignas por el sistema circulatorio del nio pero an no han
desarrollado las mutaciones que le permiten anclarse a otros tejidos, atravesar los vasos
sanguneos y formar un tumor.
Toda la investigacin que se hace es buscar los genes involucrados en este mecanismo, los que al
alterarse se van acumulando las mutaciones lo que hace que genes se activen o inactiven, dndole
a la clula esa ventaja selectiva respecto a lo que lo rodea. Tradicionalmente esta investigacin ha
sido por gentica, esto se basa en tomar clulas malignas y estudiarlas desde el punto de vista de
los cromosomas para ver alteraciones puntuales y lugares cromosmicos que tengan genes que
participen en la alteracin, se ve si estn mutados translocados, entre otros.
Alternativamente se puede estudiar esto haciendo genmica, que nace del chip de DNA. En una
placa pequea se puede insertar RNA de todo el genoma de una clula, despus se toma RNA de
una clula maligna, se obtiene un patrn de expresin donde lo que est verde se expresa mucho,
lo que esta negro se expresa neutral y lo rojo no se expresa. Con esto podemos identificar todos
los genes que participan en alguna manifestacin clnica segn patrones de expresin
preexistentes. Todos los genes expresan protenas, se prenden y se apagan, a la vez estas
protenas interactan entre ellas ya sea en el ncleo o secretando factores que producen cascadas
enzimticas que luego vuelven al ncleo, las posibilidades son millones. Esta investigacin va
avanzando lentamente, pero eventualmente todo esto va a quedar en la historia de la medicina.
Hay tres grupos grandes de genes que estn
relacionados con el cncer:
-

Oncogenes: protenas que estimulan la

proliferacin celular
Genes supresores de tumores:
habitualmente detienen la proliferacin
celular (a nivel del ciclo celular), cuando
mutan estos genes se inactivan haciendo que
la clula prolifere y se convierta en cncer.
Genes reparadores de ADN: cuando una
clula que est proliferando lo hace con una lesin gentica, en la prxima replicacin
tiene an la oportunidad de reparar ese dao para que el dao no se exprese ni se vaya
pasando de generacin en generacin. Cuando uno tiene una mutacin de estos genes
que hacen que normalmente se repare el ADN, hay ms probabilidades de perpetuar este
dao.

Patologa 27/05/2015 3
Francisca Figueroa
Tambin pueden ocurrir mutaciones en otro tipo de genes tales como,
-

Genes de muerte celular: regulan la apoptosis (muerte celular programada), al estar

inactivos, clulas que deban morir no lo hacen y por lo tanto se facilita la produccin de
un tumor.
Genes sealadores: son activos, tienen que ver con los oncogenes
Genes de control del ciclo celular: tienen que ver con los genes supresores de tumores
Muchos otros genes que por ejemplo pueden facilitar el anclaje de clulas fuera de su
ambiente natural y por lo tanto metstasis.

Lesiones genticas en carcinognesis

Los oncogenes y los protooncogenes son genes cuya expresin hace que haya proliferacin
celular, es un mecanismo de activacin positiva (para efectos de esta clase
protooncogen=oncogn). En el caso de los supresores de tumores, ellos frenan la proliferacin
celular y cuando se inactivan favorecen la produccin de cncer.
Estos genes se activan con varios tipos de lesiones genticas, la ms comn es la mutacin. Los
genes por lo general se inactivan con la mutacin ya que esta acorta el marco de transcripcin de
un gen lo que hace que la protena se trunque ya que cambian los codones, por lo que la protena
es ms corta y no funciona. Las deleciones son lo mismo, pero en vez de cambiar una base por
otra, se corta el gen, pero el efecto es el mismo. Por otro lado estn las translocaciones
cromosmicas que son unos eventos genticos bastante infrecuentes donde un pedazo de un
cromosoma se quiebra y un pedazo de otro cromosoma se quiebra, cuando se vuelven a pegar lo
hacen de forma invertida. Pueden ser reciprocas, donde se produce una inversin, u otras que no

Patologa 27/05/2015 4
Francisca Figueroa
son balanceadas donde solo una se pega y el otro se pierde. Finalmente, un fenmeno muy tpico
del cncer es la amplificacin gentica, donde se producen (por razones desconocidas) muchas
copias de un gen. La translocacin cromosmica y la amplificacin gnica vienen de un problema
interno de replicacin defectuosa de esas clulas, mientas que las mutaciones y deleciones son
inducidos por carcingenos (qumicos, radiaciones ionizantes, etc.) o son hereditarios.

ONCOGENES
Son los genes que activamente hacen
que la clula prolifere y se genere la
malignidad, es decir lesiones que
producen esa proliferacin que lleva al
cncer. Estos genes son normales y
regulan el crecimiento de la clula,
pero cuando se daan, translocan o
mutan se activan y aceleran el
crecimiento y la divisin celular.
El primer oncogn que fue descrito
naci de una observacin del doctor
Peyton Rous en el ao 1902, que tom
clulas de un tumor que les daba a los
pollos, un sarcoma aviario. El haca una pasta con el tumor, lo pasaba por un filtro que no dejaba
pasar ninguna clula y el filtrado lo inyectaba a otro pollo sano, y a ese pollo le daba cncer.
Tomaba el cncer del segundo pollo, haca lo mimo y era capaz de reproducir el cncer el otros
pollos. Esto evidenci que haba algo biolgico dentro del tumor, ms pequeo que una clula que
produca la enfermedad. En esta poca no se conoca el DNA por lo que se postul que deba de
haber alguna bacteria o virus que produca esta enfermedad. Tuvieron que pasar 60 aos para que
la ciencia desarrollara la tecnologa que permitiera investigar apropiadamente el sarcoma del
pollo. En el 79 dos investigadores, Bishop y Varmus tomaron los tumores del pollo, analizaron su
ADN y se encontraron con que haba un virus que era lo que eventualmente produca el cncer.
Era un virus bien especial que estaba recin empezando a conocerse, un retrovirus, que son virus
RNA que infectan la clula, mediante una transcriptasa reversa transforma su RNA en DNA que se
inserta en el DNA de la clula, desde donde
utiliza la maquinaria celular para hacer copias
de s mismo, reventar la clula y salir. El
retrovirus del sarcoma del pollo result tener
las secuencias propias de todos los retrovirus,
pero adems tena un pedacito de DNA que no
apareca en los retrovirus normales. Ellos
secuenciaron este pedacito y lo compararon

Patologa 27/05/2015 5
Francisca Figueroa
con genoma humano y se dieron cuenta de que ese fragmento viral era el que causaba la
malignizacin y era exactamente igual a un gen humano. A esta molcula se le dio el nombre de
protooncogen, ellos demostraron que lo que produce el cncer est dentro de nosotros mismos.
A partir de esto se gener gran inters por tumores en animales producidos por retrovirus que
estn asociados a molculas que son protooncogen, un ejemplo de esto es la leucemia de los
gatos que es producida por el virus felino.
Esos virus permitieron empezar a buscar mecanismos en los cuales ellos estuvieran involucrados.

Aqu se ve el crecimiento normal de una clula activado por factores de crecimiento, un factor de
crecimiento secretado por la misma clula (autocrino) o por una clula que est en otra parte
(exocrino). Los factores de crecimiento estimulan un receptor que est en la membrana celular,
que tiene una conexin de extra e intramembrana , que activa una cascada enzimtica que llega al
ncleo y activa factores de transcripcin del genoma que estimulan la proliferacin celular. En las
clulas normales llega un momento en que se detiene la expresin del factor de crecimiento y la
clula deja de proliferar. Cuando un oncogn se activa, las cascadas enzimticas pierden el control,
se autonomiza y ya no hay quien la
regule, por lo que la clula se
convierte en una clula autnoma
que puede llegar a ser cancerosa.
Se empezaron a buscar los
oncogenes basado en los genes
que eran partes de los oncovirus
(producen cncer en los animales)
y se empez a ver que dentro de
estos genes hay factores de
crecimiento. Los que tienen una v
adelante son de virus, los otros
tienen otras etiologas.

Patologa 27/05/2015 6
Francisca Figueroa
Se ha ido construyendo un nmero de factores positivos de transcripcin de seales que en
cadena estn codificados por virus que cuando se activan son capaces de producir cncer.

Protooncogenes activados por translocacin cromosmica

Vimos que en la translocacin cromosmica se produce una ruptura del cromosoma, una inversin
y un gen se pega a un segmento que no le corresponde. Todas las translocaciones cromosmicas
hacen que genes se unan y se describan como por ejemplo, una fusin bcr/abl (en el cuadrado
rojo). Estas translocaciones se han descubierto haciendo citogentica, tu analizas los cromosomas
y a simple vista se ven estas alteraciones. Este defecto es clonal o recurrente cuando en todas las
clulas hay la misma translocacin.

Leucemia Mieloide Crnica

El primero que se descubri fue en la Leucemia mieloide crnica que es un cncer a la sangre que
se produce por proliferacin de clulas de origen mieloide. Normalmente en nuestra sangre
circulan entre 5000 y 10000 glbulos blancos, un paciente con esta enfermedad va a tener cerca
de 200000. Al mirar la sangre nos damos cuenta que la mayora de las clulas son jvenes, pero
tambin las hay maduras.
Esto es muy interesante ya
que las clulas malignas que
se originan de un Blasto
(clula madre) si es capaz de
madurar en cierta medida.
Esta es una enfermedad letal
a largo plazo, por eso se
llama crnica en vez de
aguda que es ms frecuente en nios. Esta fue una de las primeras patologas donde se describi

Patologa 27/05/2015 7
Francisca Figueroa
una translocacin cromosmica especfica clonal, en las clulas leucmicas se describi el
cromosoma Filadelfia que era un pedacito chico del cromosoma 22 que se une al 9. El gen de la
leucemia se traslocaba del 9 al 22 donde haba un gen que se llam bcr (aqu se juntan las
translocaciones), ese gen juntaba unas protenas formando una protena nueva que result ser
una tirosin quinasa. El bcr/abl quedan pegados, todos los segmentos que regulan la expresin del
gen ya no estn por lo que se comienza a producir tirosinquinasa que va a funcionar dentro de la
membrana plasmtica y es uno de los sealizadores ms potentes que tiene la transcripcin
celular. El resultado es una clula hematopoytica que est constantemente secretando tirosin
quinasa que la hace proliferar. Este proceso puede funcionar normalmente en la persona por
meses y aos, pero en algn momento se va a activar (malignizar), se empiezan a producir otras
mutaciones genticas y otras lesiones cromosmicas que se ven en la leucemia y permiten que la
leucemia se acelere para finalmente convertirse en una crisis letal.
Esta unin de bcr/abl tiene un sustrato que est donde hay un bolsillo de ATP unido a la tirosina.
Cuando ese bolsillo se llena con ATP este substrato se fosforila con la tirosina y es capaz de hacer
su funcin como efector. Habitualmente la
protena abl interacciona con el efector y
desinteraccions segn los factores de
crecimiento, pero cuando se pega bcr a abl, se
tiene que ese substrato a su vez produce la
activacin de un efector. Estas protenas
tienen su bolsillo de ADN con el residuo de
tirosina, alguien postul que una molcula que
fuera capaz de ocupar este bolsillo e inactivar
esta unin o de soltar este substrato podra
frenar la expresin de la protena bcr/abl. Se
sintetiz la molcula STI571 (en morado en la
imagen) que haca que se ocupara el bolsillo,
haciendo que el sustrato, sin ATP, no fuera capaz de continuar la cascada de sealizacin. Esta
molcula se comercializ con el nombre genrico de Imatinil y comercial de Glibet y los efectos
fueron mgicos, antiguamente los pacientes con leucemia mieloide crnica podan vivir por solo 3
aos, pero despus de la creacin de esta droga el fenmeno se detienen, los recuentos celulares
bajan, la medula se normaliza y las personas pueden hacer una vida completamente normal
tomando solo una pastilla de Glibet. La base de esto es la inhibicin de una tirosin quinasa, este
tratamiento fracasa cuando la clula cancerosa es capaz de resistir al tratamiento buscando otro
camino en la cascada de la sealizacin (presin selectiva de las clulas). Es por esto que personas
que han vivido toda una vida tomando Glibet despus llega un momento en que sus clulas
mutan, el medicamento deja de funcionar y la enfermedad retoma su curso, ya que este
medicamento no cura la leucemia sino que detiene su progresin. Un mes de tratamiento con
Glibet cuesta un 1.400.00 mil pesos, y esto es para toda la vida, en Chile est en el AUGE. En el
cuerpo la actividad normal de tirosin quinasa es mnima por lo que al bloquearla no hay mayor
dao en el resto del cuerpo, las funciones que se impiden con este medicamento no son de vital

Patologa 27/05/2015 8
Francisca Figueroa
importancia para el cuerpo. El nico tratamiento curativo para esta enfermedad es el trasplante
de medula sea, lo malo es que este tratamiento tiene una alta tasa de mortalidad, y al
compararlo con el tratamiento con Glibet a veces no vale la pena el riesgo. Esta enfermedad es
ms prevalente en adultos, pero cuando los nios la tienen por lo general se les hace el trasplante
de mdula ya que estos son ms resistentes a este tipo de procedimientos, pero tambin porque
si a un nio se le bloquean las tirosin quinasa con Glibet l no va a crecer ni un centmetro ms.
Esta es la primera terapia diana (target therapy) y demuestra que si uno es capaz de identificar
una alteracin gentica y sintetizar una molcula que tenga como blanco esa mutacin uno podra
controlar un cncer. Desgraciadamente es una de las pocas capaces de detener el cncer.

Linfoma de Burkitt
Se produce por activacin del
oncogn myc que viene de la mielo
citomatosis del pollo.
Esta enfermedad fue descubierta
en frica donde a los nios les sala
un gran tumor en la mandbula que
se origina en la misma mandbula
destruyendo el hueso y los dientes
ah presentes. Esta enfermedad es
el cncer que ms frecuentemente
les da a los nios en frica, mucho ms que la leucemia. A finales de los 50 el doctor Burkitt,
cirujano ingles que trabajaba en Kenia, describi esta enfermedad, tom
biopsias de los tumores que crecan rapidsimo (sin tratamiento los nios
mueren en 3 semanas), pero lo que ms le llam la atencin fue la alta
frecuencia de esta enfermedad. Por lo que se vea en el microscopio y sus
caractersticas, esta enfermedad tena las caractersticas de un sarcoma
(tumor del hueso), por eso el doctor public un paper de este tema. l se
plante una pregunta, Que produce este tumor tan frecuente? Entonces l
fue en un safari de tumores, tom una foto de uno de los nios con esta
enfermedad y se lo envi a sus colegas en toda frica para que le informaran si reconocan la
enfermedad. Tom todas las respuestas y recorri todo el continente buscando a estos pacientes,
lo que lo llev a hacer este mapa
donde la distribucin del linfoma de
Burkitt en frica ecuatorial tena una
alta prevalencia, estaba muy
relacionada a la altura del nivel del
mar y a la precipitacin anual. Pero
lo ms interesante es que esa

Patologa 27/05/2015 9
Francisca Figueroa
distribucin era idntica a la distribucin del mosquito Anofiles que es el que transmite la Malaria.
Entonces se postula que el cncer puede ser producido por un agente infeccioso relacionado con
la malaria.
Burkitt le envi cultivos celulares con muestras de estos tumores
al doctor Epstein que cuando mir en el microscopio electrnico
estas clulas, se dio cuenta que ellas tenan dentro unas partculas
que eran virus. Estos virus tenan DNA, y se clasificaron dentro de
la familia de los Herpes, todo este trabajo lo realiz Barr, pero
como el dueo del laboratorio era Epstein se les llam virus
Epstein-Barr. Luego, por una casualidad se dieron cuenta de que
este virus era el que causaba la mononucleosis infecciosa, lo cual
fue bastante decepcionante ya que este virus que es tan corriente
se encuentra en un tumor de la mandbula, lo que lleva a
cuestionarse si realmente es el causante del tumor.
Luego de varios aos durante los cuales se desarroll la
citogentica, se descubri que todos los linfomas de Burkitt
tenan una de tres translocacin cromosmicas. La ms
comn de ellas es la 8-14 donde un fragmento del
cromosoma 8 se pegaba al cromosoma 14, y las otras dos
translocaciones se una el cromosoma 8 con el 2 o el 8 y el
22. Se pudo secuenciar y ver el punto de ruptura de la
translocacin 8/14 y se vio que en el derivado 14q+ estaba
el gen myc (mielo citomatosis del pollo) que se pegaba al
gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina. Esto no es
una coincidencia ya que este linfoma es de clulas de linfocito B cuya funcin es secretar Ig, la que
se ve alterada por la unin de un oncogn al gen de una de las molculas de la Ig. En el caso de la
8/14 la alteracin es en la cadena pesada de la Ig, en la translocacin 2/8 es en la cadena ligera k y
en la 22/8 es en la cadena ligera lambda. Lo ms imp9ortante es que esto era 100% de las veces.
La nueva hiptesis que se ha generado en cuanto a esta enfermedad es que este oncogn se activa
al producirse la translocacin, esto es distinto a la bcr/abl ya que en ese caso los dos genes estn
en el mismo sentido, en cambio aqu estn de cabeza uno con el otro. La translocacin amputa los
primeros segmentos 5 del gen myc que pierde toda su regulacin y empieza a transcribir. Lo hace
con el gen de la Ig ya que los LB cuando estn proliferando se producen reordenamiento de los
genes de las Ig, y la cromatina de esos genes como que se libera, y al abrirse es mucho ms fcil
que el corte cromosmico se produzca as. El virus Epstein-Barr est relacionado probablemente
debido a que promueve una gran proliferacin de LB lo que es un adyuvante en algunas personas
(ya que solo a algunas personas le da el tumor pero la gran mayora de la poblacin tiene este
virus). Los factores de crecimiento son los que producen el oncogn.

Patologa 27/05/2015 10
Francisca Figueroa

GENES SUPRESORES DE TUMORES

Esta misma cascada se puede afectar de otras formas, mientras que los factores de crecimiento
activan la proliferacin celular, hay
protenas que frenan la
proliferacin inhibiendo la accin
de los factores de transcripcin.
Cuando esas protenas se mutan,
se pueden hablar de genes
supresores de tumores que
afectan el ciclo celular. La
diferencia con los oncogenes es
que ahora se necesita una doble
lesin ya que todos tenemos dos
alelos de cada cromosoma y
tenemos dos copias de cada gen.
Si yo activo un alelo de un oncogn
voy a tener el efecto proteico que
necesito para hacer que la clula
prolifere. Pero yo necesito inhibir las dos copias del gen supresor de tumores para que se
produzca ese mismo efecto. Esta es la base de que estos genes estn presentes en los sndromes
de cancere hereditario, ya que la mayora de las veces los pacientes que nacen con una copia del
cromosoma alterado tienen la otra copia manteniendo el sistema andando, pero si se produce una
mutacin en el alelo sano es ah cuando se va a producir el cncer. Dicho de otra forma, estas
enfermedades genticas se transmiten de forma autosmica dominante, eso quiere decir que la
mitad de la descendencia de los
que tienen cncer van a ser
portadores (todos los que
tienen cncer son portadores,
pero no todos los portadores
tienen cncer) de la mutacin
somtica, algunos de ellos van a
desarrollar el cncer y eso
depende de la penetrancia. La
penetrancia es cuantas veces
esa mutacin va a resultar en
un fenotipo. Esto es por lo cual
hay familias que tienen
predisposicin a tener cncer
pero se salta una generacin o

Patologa 27/05/2015 11
Francisca Figueroa
en una generacin hay una o dos personas con cncer y en la siguiente hay tres o cuatro con la
enfermedad.

Ejemplos de sndromes de cncer con herencia autosmica dominante

Retinoblastoma familiar: Fue el primero en ser descrito y
es un tumor ocular que tiene una forma familiar y una
espordica. Fueron parte de la primera concepcin de lo
que son los sndromes hereditarios de cncer
Li-Fraumeni: se altera la protena p53 que es muy
importante para la replicacin celular
Poliposis adenomatosa familiar: es la ms frecuente
Cncer colorectal hereditario no poliposo: de este tema
hay mucha investigacin y es bastante comn
Cncer de mama y de ovario hereditario:
es el ms famoso y es producido por el gen BRCA1. Las personas portadoras de este gen BRCA1
son el 50% de la generacin y eso se va repitiendo. Lo ms importante a saber es que lo que se
hereda es la predisposicin y no el cncer. Angelina Jolie decidi que como ella era portadora de la
BRCA1 no quera arriesgarse por lo
que se hiso una mastectoma
bilateral. Al tener una mutacin de
este gen la probabilidad aumenta en
un 40% aprox, esto aumenta o
disminuye de acuerdo a la cantidad
de personas afectadas que hay en la
familia.

Patologa 27/05/2015 12
Francisca Figueroa
Retinoblastoma
Es un cancer que le da a los nios pequeos en la retina y
ocurre en los primeros aos de la vida 2-3 meses), hasta los
tres o cuatro aos. Este tumor ocupa toda la parte detrs de
la retina, produce desprendimiento de la retina,
habitualmente se diagnostica en una etapa ms bien
avanzada en la que el tratamiento convencional es la
enucleacin del ojo, pero por fortuna hoy en da se utilizan
tratamientos ms conservadores que le permiten a los nios
por lo menos conservar el globo ocular y en los mejores casos la vista.
Este tumor se puede dar de dos formas, la primera es en un ojo o unilateral (70%) y la otra es en
los dos ojos o bilateral (30%). Es en los tumores bilaterales donde se ve la asociacin familiar que
se transmite de generacin en generacin con una penetrancia variable (en esta enfermedad es
bastante alta).
El doctor Knudson postul que los nios con
tumores bilaterales tenan afectacin familiar, en
cambio los con afectacin unilateral no la tenan. El
propuso la hiptesis del doble hit que deca que
en el retinoblastoma familiar los pacientes tenan
una mutacin germinal en uno de los alelos del
retinoblastoma Todos los nios con esa enfermedad
tienen un alelo mutado en todas sus clulas (primer
hit) y que despus de nacer se produce la segunda
mutacin (segundo hit) y esto hace que se produzca
el tumor. Esto genera tumores bilaterales porque
todas las clulas de la retina tienen una mutacin
allica por lo que todas ellas pueden sufrir una
segunda mutacin para producir el cncer. La
segunda mutacin se produce de forma aleatoria y son somticas. En el retinoblastoma unilateral
se produce despus del nacimiento una mutacin en una clula de la retina (primera mutacin
somtica) y se tiene que generar una segunda
mutacin somtica en esa misma clula para
generar el tumor, es solo una clula en la que se
producen ambas mutaciones y por eso es
unilateral.
Knudson demostr esta hiptesis tomando un
grupo de pacientes con retinoblastoma
unilateral y otro grupo con la enfermedad
bilateral y se plante la pregunta: A qu edad le
da el tumor a estos pacientes? Si su hiptesis era

Patologa 27/05/2015 13
Francisca Figueroa
correcta, a los pacientes bilaterales les dara mucho antes que a los unilaterales. Puso en un
grafic el porcentaje de pacientes que an no tienen diagnstico a la edad indicada y la edad.
Efectivamente pudo comprobar que los tumores bilaterales se diagnostican mucho antes que los
tumores unilaterales, demostrando de esta forma su hiptesis.
Esto se debe a que las mutaciones somticas requieren ms tiempo para que ocurran las dos.
Aos ms tarde se descubri que esta mutacin
se encontraba en el cromosoma 13, tambin se
dieron cuenta de que los pacientes que
despus de tener este cncer bilateral eran
tratados y sobrevivan, a lo largo de su vida
generaban nuevos tumores no retinales, estos
ocurran progresivamente al correr de los aos.
Esto llega al extremo de que a los 50 aos, 1 de
cada 3 pacientes con un retinoblastoma
germinal tena otro tipo de tumores tales como
sarcoma, a la tiroides, cncer de mamas, etc. En
cambio los nios con tumor unilateral tenan solo un poco ms de tumores que la poblacin
general, lo que haba demostrado que era un solo evento y que despus no tienen ms
probabilidades de tener cncer que cualquier persona sana.

El gen de retinoblastoma tiene una funcin muy importante dentro del ciclo celular. El ciclo celular
se divide en distintas etapas, la parte donde se sintetiza el ADN y la parte de la mitosis, el tiempo
que ocurre entre estos dos procesos es G1 y G2. Una vez que la clula entra en sntesis de ADN es

Patologa 27/05/2015 14
Francisca Figueroa
muy difcil parar esto, por lo cual toda la regulacin del ciclo celular est fundamentalmente en
G1, en el check-point. Este ciclo est regulado por las Ciclinas que son protenas que fosforilan el
gen del retinoblastoma para activar el ciclo celular, es decir que cuando este gen est
desfosforilado el ciclo se detiene. La protena del retinoblastoma tiene atrapada un efector del
ciclo celular de la proliferacin que se llama E2F, cuando se fosforila pRb, E2F se libera y esto se ve
en la activacin transcripcional y proliferacin de esas clulas. La protena del retinoblastoma
(pRb) es esencial para la proliferacin celular y cuando se mutan los dos alelos el efecto es que
esto no ocurre por lo que la protena E2F hace que la clula prolifere continuamente.
*No se sabe porque el retinoblastoma se produce en la retina y no en otra parte del cuerpo en el
caso de los bilaterales ya que todas las clulas del cuerpo vienen con la primera mutacin que es
germinal.

Patologa 27/05/2015 15
Francisca Figueroa
Protena P53

Esta protena fue descubierta en un virus ADN que produce cncer, cuando uno infecta el
fibroblasto de un ratn estos se transforman en una clula maligna, que al ser inyectada en otro
ratn produce a su vez un cncer. Esta transformacin celular se hace por que la protena
oncognica es igual al P53, lo que hace es sacar a p53 de circulacin provocando la proliferacin
descontrolada de la clula.
En una clula normal cuando se produce dao o hipoxia, p53 se activa, se pega al ADN y produce
regulacin de distintos genes. Uno de ellos es un inhibidor de ciclinas, eso hace que el ciclo celular
se detenga y se espera que gracias a otro gen (tambin regulado por p53) se repare el ADN. Por
eso a esta protena se le llama el guardin del genoma.
Hay dos mecanismos por los que p53 frena el ciclo celular, y adems cativa enzimas que reparen el
ADN para que en la siguiente ronda de replicacin ese ADN este normal y la clula pueda

Patologa 27/05/2015 16
Francisca Figueroa
funcionar. Adems de eso, si la clula ve que el ADN no est siendo reparado, p53 va a activar la
cadena de la Apoptosis. De esta forma el genoma celular se defiende de las lesiones que lo alteran,
y su principal medio es p53.
Si uno pierde p53 por mutaciones, el dao al ADN no se repara y la clula no hace apoptosis por lo
que estas alteraciones se perpetan creando la tormenta perfecta. No se detiene el ciclo celular (la
clula sigue replicndose incorporando la lesin) y no se repara el ADN, adems no se genera la
apoptosis facilitando la creacin de un tumor
maligno. Este es uno de los mecanismos ms
centrales de la generacin del cncer.
Esta es la proporcin de mutaciones de p53 que
se han descrito en distintos tumores, pueden
llegar hasta el 50% en canceres de ovario y
promedian ms o menos entre un 30-35%, es
decir que un tercio del cncer humano tiene
como base la mutacin de p53.
Cuando se tratan los tumores con quimioterapia lo que hacemos es producir dao celular, estas
drogas citotxicas lesionan el ADN profundamente y al hacerlo, los tumores que tienen p53
funcionando, matan a la clula, es decir que la quimioterapia funciona en general activando la
apoptosis. Pero se puede dar que la clula tumoral tenga p53 funcionando en sus dos alelos (p53
+/+ verde), en un solo alelo (p53+/- celeste) o que no est funcionando (p53-/- rojo) porque est
ausente en ambos alelos. Se realiz un estudio experimental en ratones con estas tres
caractersticas en el cual se le inyectan tumores y luego se les trata con quimioterapia. Los ratones
que no tienen funcin de p53 no les hace
efecto la quimioterapia ya que no pueden
hacer apoptosis las clulas y se mueren
rpidamente en comparacin con los otros
que sobreviven gracias a las drogas.
En nios por lo general hay p53 funcionando
en sus tumores por lo que la mayora de ellos
se sana del cncer con quimioterapia.

Patologa 27/05/2015 17
Francisca Figueroa

Aqu se ve la progresin del cncer que parte con mutaciones en clulas, principalmente en genes
supresores de tumores, tal como en el cncer de colon que es lo que estamos viendo en esta
imagen. El APC es el gen de la poliposis adenomatosa familiar, que provoca un cncer espordico,
por lo que puede tener una mutacin y en s misma esta no basta para producir el cncer as que
se produce esta pequea proliferacin celular que es un adenoma plano no maligno. Despus se
produce una mutacin en un gen reparador de ADN, se va haciendo cada vez ms proliferante y
ms autnoma la clula. Hasta el momento en que se activa un oncogn y se provoca un
carcinoma in situ y cuando estas clulas son capaces de producir una mutacin en una protena
tan importante como p53 se produce un carcinoma que entra a la sangre y produce metstasis
que es lo que finalmente mata a la gente con cncer.