Avances en la fisiopatologa de la pre-eclampsia y lesiones podocitos relacionados:

La preeclampsia es un trastorno hipertensivo del embarazo especfica que puede dar lugar a
complicaciones maternas y fetales graves. Eso es una enfermedad multisistmica que
comnmente, pero no siempre es, acompaada por proteinuria. Su causa (s) siguen siendo
desconocidos, y la entrega sigue siendo el nico tratamiento definitivo. Es cada vez ms
reconocido que muchos fisiopatolgico procesos contribuyen a este sndrome, con diferente
las vas de sealizacin que convergen en el punto de sistmico disfuncin endotelial, la
hipertensin y proteinuria.
Diferentes modelos animales de pre-eclampsia han demostrado utilidad para los aspectos
especficos de la investigacin pre-eclampsia y la oferta conocimientos sobre fisiopatologa y
tratamiento posibilidades.
Las intervenciones teraputicas que apuntan especficamente a estos vas pueden optimizar
la gestin de la preeclampsia y mayo mejorar los resultados fetales y maternas. Adems, la
reciente conclusiones respecto de la placenta, endotelial y podocitos fisiopatologa de la
preeclampsia proporcionar nica y posibilidades muy interesantes para mejorar la precisin
diagnstica.
Nuevas evidencias sugieren que las pruebas de orina podocitos o sus marcadores pueden
facilitar la prediccin y diagnstico de pre-eclampsia. En esta revisin, se explora reciente
investigacin con respecto a la placenta, endotelial y podocitos fisiopatologa. Discutimos
ms nueva sealizacin y vas genticas que pueden contribuir a la preeclampsia
fisiopatologa, el <cribado emergentes y de diagnstico estrategias e intervenciones dirigidas
potenciales.
PALABRAS CLAVE: disfuncin endotelial; placenta; podocyturia; preeclampsia
La preeclampsia, un trastorno hipertensivo nica para el embarazo, sigue siendo la principal
causa de morbilidad y mortalidad- fetal y materno alrededor del mundo. A diferencia de otros
embarazo hipertensiva trastornos, la preeclampsia es una enfermedad sistmica con
afectacin multiorgnica, que es habitualmente, pero no siempre, acompaado de cualquiera
de aparicin repentina o el empeoramiento de proteinuria preexistentes. Se estima que el 5%
de lo contrario embarazos sin complicaciones se vern afectados por pre-eclampsia, y que
hasta el 25% de las mujeres embarazadas con pre-existente hipertensin desarrollar
preeclampsia superpuesta. Preeclampsia comnmente se considera como uno de los
hipertensos trastornos del embarazo, que cubren un espectro de clnica presentaciones de la
hipertensin crnica (es decir, la hipertensin que ocurre antes de las 20 semanas de
gestacin) y gestacional hipertensin (hipertensin que ocurre despus de 20 semanas de
gestacin) a formas ms graves, como la preeclampsia, eclampsia (su forma convulsiva), y el
sndrome de HELLP (Hemlisis, enzimas hepticas elevadas y plaquetas bajas). Los
justificacin para tratar estos trastornos como un continuo proviene de evidencia clnica que
demuestra que ya sea crnica o hipertensin gestacional puede progresar a la preeclampsia
(Comnmente demuestra de nueva aparicin o empeoramiento de proteinuria), mientras que
la preeclampsia puede progresar a ms las formas graves, tales como la eclampsia o
sndrome de HELLP. Un enfoque alternativo ve preeclampsia como una enfermedad separada
entidad.
De cualquier manera, se reconoce que la pre-eclampsia es una enfermedad heterognea. Los
diferentes subtipos clnicos pueden reflejar mecanismos patolgicos subyacentes distintos.
Por ejemplo, que es comn en la prctica clnica para subcategorizar preeclampsia tan
temprana versus tarda (antes y despus de 34 semanas de gestacin, respectivamente), y

leve frente a severo, basado en la ausencia / presencia de hipertensin grave, definida como
una sangre pressureX160 / 110 mm Hg, neurolgicos / renal / cardiaca deterioro, o signos de
HELLP. La evidencia reciente sugiere que mujeres con principios de preeclampsia severa, que
estn en un particularmente alto riesgo de embarazo adversa los resultados, puede tener un
desequilibrio antiangiognica ms pronunciada que aquellos con fines de preeclampsia y los
resultados ms favorables.
La investigacin activa en este campo puede delinear los mecanismos de los subtipos de preeclampsia, que se refiere comnmente como placentaria frente a pre-eclampsia materna,
basados en su etiologas y orgenes.
Patologa renal en la preeclampsia en forma de endoteliosis ha sido reconocida, y las
manifestaciones renales de preeclampsia constituyen la base de un "nephrocentric 'vista en
la investigacin y arenas clnicos.
Por el contrario, obsttrica literatura cuestiona la importancia de la lesin renal (como
demostrada por proteinuria) en el diagnstico de la preeclampsia, lo que sugiere que una
subclase de 'no proteinrica preeclampsia 'debe aadirse, o que la deteccin de proteinuria
no debe ser obligatoria para una pre-eclampsia diagnstico.
Ms recientemente, el Informe de la American Colegio de Obstetras y Gineclogos 'Grupo de
Trabajo sobre la hipertensin en el embarazo se ha eliminado la dependencia de el
diagnstico de la preeclampsia en proteinuria.
Adicionalmente, proteinuria masiva (mayor de 5 g / 24 horas) ya no se considerado como un
signo de gravedad de la enfermedad. Sin embargo, similar a otras enfermedades renales, la
proteinuria en la preeclampsia puede representar un marcador tardo de lesin renal.
Nuestros datos recientes sugerir que podocyturia, es decir, la prdida urinaria de viable
clulas epiteliales glomerulares (podocitos), pueden ocurrir antes de que el caractersticas
clnicas de la preeclampsia, potencialmente representan un marcador temprano de lesin
renal de proteinuria.
Estos hallazgos sentaron las bases para futuros estudios de podocyturia en mujeres que
cumplen con todos los criterios clnicos para el diagnstico de pre-eclampsia, excepto
proteinuria.
El principal objetivo de esta revisin es discutir emergente teoras sobre la fisiopatologa de
la preeclampsia, centrndose sobre las diferentes vas causales que se traducen en
diferentes subtipos (fenotipos clnicos) de pre-eclampsia; punto culminante modelos animales
que pueden avanzar en la comprensin de la funciones de los mecanismos especficos en la
preeclampsia; examinar evidencia emergente que indica que diferentes vas de sealizacin
pueden converger en el punto de dao podocitos, que puede estar en el centro de la lesin
renal y en ltima instancia conducir a proteinuria; y discutir sus posibles implicaciones para
el diagnstico y manejo de la preeclampsia.
La disfuncin endotelial en la preeclampsia
La prediccin y el tratamiento de la preeclampsia se complica por el hecho de que muchos
procesos fisiopatolgicos puede contribuir a este sndrome. Estas vas causales son cree que
convergen en el punto de endotelial sistmica disfuncin, lo que conduce a la hipertensin y
proteinuria (Figura 1). El hecho de que la hipertensin resuelve rpidamente tras la
eliminacin del feto y la placenta ha llevado a varios teoras que implican cambios
estructurales y / o funcionales en la placenta en desarrollo como factores causantes de la
preeclampsia.

Hipoxia placentaria es vista con frecuencia como un evento temprano que puede causar la
produccin placentaria de factores solubles que conduce a la disfuncin endotelial.

Factor ambiental:
La exposicin al CO
Factor maternal: edad, gentico, DM, paridad, fumar *, ERC, carrera, obesidad, autoinmune
CTD
hormonal
hemodinmica,
y metablica
cambios en
embarazo
End organ involvement: Afectacin de rganos Fin
Rin:
La proteinuria; disfuncin renal
capilar glomerular endotelio: endoteliosis
Los podocitos: regulacin a la baja de protenas especficas podocitos; Podocyturia
Figura 1 | etiologas y fisiopatologa de la pre-eclampsia.Several diferentes vas de sealizacin
pueden tener un papel, en ltima instancia convergentes en el punto de la disfuncin endotelial
sistmica, hipertensin y proteinuria. AT1-AA, autoanticuerpos frente a la angiotensina II tipo 1
receptor; Heterodmeros AT1-B2, la angiotensina II tipo 1 tipo 2 heterodmeros del receptor del
receptor-bradicinina; CO, monxido de carbono; ERC, crnica enfermedad renal; CTD, enfermedad del
tejido conectivo; DM, la diabetes mellitus; HELLP, la hemlisis, enzimas hepticas elevadas y bajo
recuento de plaquetas; IL-6, interleucina 6; LFT, pruebas de funcin heptica; PlGF, factor de
crecimiento placentario; PRES, el sndrome de encefalopata posterior reversible; sFlt-1, soluble fms
tirosina quinasa 1; TNFa, factor de necrosis tumoral a; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular.
* Reduccin del riesgo de preeclampsia.

En la ltima dcada, pre-eclampsia se ha asociado con niveles elevados de el receptor

soluble del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) de origen placentario. Este
receptor soluble, comnmente denominado soluble fms tirosina quinasa receptor-1 (SFlt-1),
se puede unir y neutralizar VEGF y por lo tanto limitar la disponibilidad de VEGF libre para la
angiognesis fetal y placentaria.
Varios modelos de roedores simulan preeclampsia por exgena sFlt-1 de la administracin. En
el modelo ms directa, intraperitoneal sFlt-1 inyecciones producen elevaciones a corto plazo
de sFlt-1.En las horas posteriores a sFlt-1 inyeccin, se desarrollan los animales hipertensin,
proteinuria, y la protena de podocitos alterado expresin, pero no desarrollan endoteliosis
glomerular, la lesin renal clsica de la pre-eclampsia. Administracin de una codificacin
vector adenoviral sFlt-1 conduce a ms largo plazo sFlt-1 de exposicin en ratas.
Este modelo reproduce los resultados de la hipertensin, proteinuria y endoteliosis
glomerular. Los niveles elevados de otro factor antiangiognico, soluble endoglina (Seng),

han sido implicados en posteriormente neutralizar la transformacin del factor de banda

vascular resultante daos en la preeclampsia y sndrome HELLP. Estas factores
antiangiognicos son comnmente vistos como los desaparecidos vnculo entre placentacin
anormal y la materna sndrome. Sin embargo, estos factores son probablemente una
consecuencia, ms que la causa, de la isquemia placentaria en la preeclampsia.
Como tal, que probablemente tienen un papel importante en 'placentaria' pre-eclampsia, en
el que la isquemia placentaria est presente, pero no en pre-eclampsia 'maternal', que se
produce en ausencia de isquemia placentaria, o despus del parto pre-eclampsia, cual se
produce despus del parto, es decir, en ausencia de la placenta.
Placentaria preeclampsia
Placentaria preeclampsia se caracteriza por la falta de arterias espirales placentarios que
pierden sus capas musculoelastico, en ltima instancia conduce a la disminucin de la
perfusin placentaria.
Fall la adaptacin de las arterias espirales uterinas suministro la placenta puede conducir a
la isquemia placentaria, recurrente episodios de isquemia y reperfusin, o de alta velocidad
el flujo de sangre que daa el tejido de la placenta vellosidades. En ltima instancia, la
placenta daada puede liberar uno o ms factores en la circulacin materna que causan
endotelial sistmica disfuncin.
Varios modelos animales intentan emular el incompleto adaptacin de las arterias espirales
maternas que suministran la placenta. La presin reducida perfusin uterina (RUPP) modelo
reduce quirrgicamente el flujo sanguneo uterino por parcial o ligadura completa de la aorta
o de la arteria uterina (es). Un excelente revisin del modelo RUPP fue publicado
recientemente.
El modelo RUPP provoca hipertensin y proteinuria, pero endoteliosis no glomerular; por lo
tanto, puede no ser un buen modelo para el estudio de la fisiopatologa renal en la
preeclampsia. Sin embargo, el modelo RUPP ha demostrado ser valioso para estudiar los
efectos, en lugar de las causas, de feto-placentaria isquemia. Los niveles elevados de factor
de necrosis tumoral a (TNFa), interleuquina (IL) -6, autoanticuerpos frente a la angiotensina II
tipo I receptor (AT1-AA), el potente vasoconstrictor endotelina-1, tambin se observan sFlt-1,
y Seng reportado en pre-eclampsia en el modelo RUPP.

Materno preeclampsia
Maternal pre-eclampsia no est asociado con anormal placentacin y disminucin de la
perfusin. Esta forma ocurre en mujeres con disfuncin vascular antes del embarazo
(comnmente debido a la hipertensin, la diabetes, la obesidad o), en los cuales embarazo
acta como una prueba de esfuerzo fisiolgico que exacerba preexistentes disfuncin
endotelial. Esta materna frente placentaria clasificacin preeclampsia es un tanto artificial y
simplista, ya que ambos procesos probablemente tienen un papel, pero con variando
contribuciones. La placenta frente formulario materna es interpretado cada vez ms en el
contexto de la temprana versus tarda preeclampsia, como pobres placentacin, el sustrato
patolgico para la restriccin del crecimiento fetal, comnmente ocurre con principios
enfermedad, que, en comparacin con fines de pre-eclampsia, es caracterizado por
diferentes marcadores bioqumicos, heredabilidad, y peores resultados del embarazo.

Adems, en particular complicaciones maternas graves se han asociado con despus del
parto pre-eclampsia, que se produce en el 6% de todos los embarazos con preeclampsia, y
en hasta el 30% de los embarazos complicado por el sndrome HELLP.
A pesar de orgenes / etiologas de los insultos iniciales, endotelial sistmica disfuncin
parece ser el punto de convergencia diferente vas causales, en ltima instancia conduce a la
clnica cardinal caractersticas de la preeclampsia.
El modelo de isquemia babuino utero-placentaria es similar para el modelo de rata RUPP,
pero el resultado es ms especfica tero-placentaria isquemia.
Esta tcnica implica uterino La angiografa de la arteria seguido de la arteria uterina
unilateral ligacin. En comparacin con los animales sham, babuinos isquemia uteroplacental
embarazada muestran clnicamente significativa hipertensin y proteinuria, con biopsias
renales mostrando endoteliosis similar a la preeclampsia humana. Del modelos animales, el
modelo de isquemia-tero placentaria babuino pueden parecerse ms a la condicin humana.
Sin embargo, las complejidades inherentes de la utilizacin de primates no humanos en la
investigacin limitar su disponibilidad. Similar al modelo RUPP, los niveles de sFlt-1 estn
elevados en este modelo, lo que indica que son una consecuencia, en lugar de la causa, de la
placenta isquemia.
ESTUDIOS GENTICOS
Los estudios genticos de la preeclampsia sugieren heredabilidad de esta condicin, pero no
se han identificado consistentemente las variantes genticas responsables utilizando
cualquiera gen candidato o genoma enfoques de exploracin. La discusin que sigue regalos
estudios genticos recientes.
Va de sealizacin Notch
La va de Notch consta de cuatro receptores Notch y cinco ligandos Notch. La activacin
transcripcional de Notch focalizacin genes conduce a la proliferacin, diferenciacin, y
programas apoptticos, todos los cuales son esenciales para el correcto placentacin.
Los estudios en animales han demostrado que la sealizacin de Notch anormal puede
conducir a la caracterstica invasin citotrofoblasto anormal de pre-eclampsia.
Datos clnicos preliminares apoyan la papel de sealizacin Notch deterioro en la
preeclampsia y placentacin anormal. Expresin de la protena Notch es disminuido en el
tejido de la placenta pre-eclampsia en comparacin con controles sanos.VEGF induce la
expresin ofNotch1 y su ligando, lo que sugiere que la disminucin de sealizacin Notch en
pre-eclampsia puede ser una consecuencia de la regulacin a la baja de VEGF en el tejido de
la placenta.
Factor de transcripcin cuadro storkhead 1 (STOX1)
Estudios recientes sugieren que este factor de transcripcin puede contribuir a la
placentacin anmala en la preeclampsia. En un Estudio holands de las familias con dos o
ms hermanas afligidos con pre-eclampsia, una ofSTOX1 mutacin especfica, Y153H, fue
identificado en pacientes con preeclampsia, aunque con penetrancia incompleta.
Si bien estos resultados no se replicaron en estudios ms amplios, un estudio reciente en
animales apoyado la posible participacin de STOX1 en la preeclampsia.
Los ratones transgnicos que sobreexpresan STOX1 humana desarrollados hipertensin,
proteinuria, y niveles elevados de sFlt-1 y Seng.

Aunque la histologa renal es similar a la visto en la pre-eclampsia, hipertensin comienza

antes de la placenta formacin, lo que sugiere que podra ser la fisiopatologa diferente de la
observada en la enfermedad humana. Estos datos indican que STOX1may contribuir a
algunos casos de preeclampsia, pero es poco probable que sea una causa comn de la
trastorno.
Estudios epigenticos
La metilacin del ADN alterada contribuye al control de tolerancia proliferativa, invasor, e
inmune en la oncognesis, un proceso de enfermedad con muchos paralelos a la normalidad
embarazo. Estas condiciones comparten el objetivo comn de proporcionar un suministro de
nutrientes y la tolerancia inmune a una crecimiento del tumor o el feto, respectivamente.
Aunque epigentica mecanismos se estudian en la patologa tumoral, poco se sabe sobre el
papel de la metilacin del ADN en la mediacin materna adaptaciones cruciales para el
embarazo normal. Recientemente demostr que el embarazo temprano normal (semanas
gestacionales O20) es un estado transitorio del cambio epigentico favoreciendo
hipometilacin. Este proceso puede verse afectada en la preeclampsia. Perfiles de metilacin
en todo el genoma de la madre ADN de leucocitos en el momento de la entrega mostrar ms
metilacin en las mujeres con preeclampsia en comparacin con emparejados controla con
embarazos sin complicaciones.
Investigacin futura
debe examinar si las diferencias en la metilacin contribuyen a las expresiones diferenciales
de marcadores que son asociado con pre-eclampsia. Nuevos biomarcadores y vas en la
preeclampsia tambin podra ser identificado por las diferencias en metilacin.
La desregulacin de la angiognesis durante la ltima dcada, la va que recibe la mayor
parte atencin implica el desequilibrio entre la pro-angiognicos VEGF y el factor de
crecimiento placentario (PlGF), y la sFlt-1 antiangiognico y Seng. La produccin excesiva de
sFlt-1 antiangiognico y Seng reduce la biodisponibilidad de pro-angiognicos PlGF y VEGF.
Aunque la reduccin de VEGF sealizacin es central a la hiptesis de sFlt-1, varias lneas de
evidencia sugieren que esto puede ser insuficiente para causar hipertensin y proteinuria
cuando PlGF est presente. Embarazada ratas desarrollan hipertensin y proteinuria
siguiente expresin adenoviral de sFlt-1, pero no sFlk-1 (VEGF un tipo 2 receptor que slo se
une VEGF).
En contraste, adenoviral expresin tanto de sFlt-1 o sFlk-1 causa la hipertensin y proteinuria
en ratas embarazadas, que tienen muy baja PlGF concentraciones. En la parte clnica,
presiones arteriales ms altas temprano en el embarazo y ms partos prematuros fueron
reportados en las mujeres con preeclampsia con baja PlGF de 15 semanas gestacin a
trmino, en comparacin con las mujeres con preeclampsia con PlGF normal o alta a partir de
15 semanas de gestacin a trmino.
Este sugiere que la baja en comparacin con los altos niveles normales / PlGF puede
sustentar dos subtipos clnicos diferentes de la preeclampsia.
Algunos investigadores han sugerido la redefinicin de la preeclampsia por utilizando
biomarcadores placenta derivados, que vinculan la placenta patologa (placentacin anormal)
de la angiognesis alterada (bajos niveles de PlGF) y el fenotipo clnico posterior (Principios,
preeclampsia grave).
Aunque esta clasificacin puede mejorar la fiabilidad y reproducibilidad de los resultados
evaluaciones de pre-eclampsia, una aplicacin ms amplia depende crticamente de futuros

estudios para establecer la causa-efecto relaciones entre estos eventos. Una mejor
comprensin de las complejas interacciones entre antiangiognica y los factores proangiognicos en normal y pre-eclampsia.
Tambin se necesita embarazos, pero, en la actualidad, puede verse obstaculizada por las
limitaciones analticas de corriente marcador angiognico ensayos.
implicaciones teraputicas
En los seres humanos, sFlt-1 puede contribuir directamente a la patognesis de preeclampsia. Su eliminacin por afresis se asoci con hipertensin reducida y proteinuria en la
pre-eclampsia mujer. Sin embargo, las columnas de dextrano utilizan para afresis eliminar
muchas sustancias de la circulacin; por lo tanto, no es claro si sFlt-1 era el agente causal.
Otros mecanismos hipotticos para aumentar la sFlt-1 en la preeclampsia incluyen la
desregulacin de cistationina g-lisis (CSE).
Expresin CSE placenta se reduce en pre-eclampsia, dando lugar a niveles plasmticos
reducidos de sulfuro de hidrgeno gaseoso vasodilatador proangiognico (H2 S). Los CSE / H2
S va puede servir como otra diana teraputica, pendiente de estudios adicionales para
dilucidar su proteccin mecanismos y biodisponibilidad.

MEDIADORES DE LA DISFUNCIN ENDOTELIAL EN LA PREECLAMPSIA

La presin arterial disminuye en el embarazo normal debido a la vasodilatacin perifrica
generalizada. Esta disminucin en la resistencia vascular perifrica es multifactorial. Los
factores que contribuyen incluyen un aumento de la resistencia a la angiotensina II. 47 y un
aumento de la relacin entre la prostaciclina y tromboxano vasodilatador vasoconstrictora, y
la activacin de xido ntrico (NO), un potente vasodilatador que media la relajacin
endotheliumdependent (Figura 2). Un desequilibrio entre la prostaciclina y tromboxano, a
favor de este ltimo, deja actividades vasoconstriccin y agregacin plaquetaria de
tromboxano unopposed.48 Esta ltima observacin condujo a la hiptesis de que la aspirina
podra prevenir la pre-eclampsia.49 Aunque los ensayos clnicos informaron resultados
contradictorios, un metaanlisis de 59 ensayos que incluan a 37.560 mujeres encontraron
que dosis bajas de aspirina redujo el riesgo absoluto de preeclampsia en las mujeres que
estaban en alto riesgo y concluyeron que son necesarios futuros estudios para evaluar qu
las mujeres tienen ms probabilidades de beneficiarse y el momento ptimo y dosificacin de
therapy.50
Existen varios mecanismos potenciales de aumento de la reactividad a la angiotensina II en
pre-eclampsia. Estos incluyen la presencia de autoanticuerpos agonistas de la angiotensina II
tipo 1 (AT1) receptores, 51 y heterodimerizacin entre el receptor AT1 y el B2-receptor para
el depresor, bradiquinina. Los medie AT1-B2-heterodmero aumentaron la capacidad de
respuesta a la angiotensina II, y tambin confiere resistencia a AT1-receptor inactivacin por
el oxgeno reactivo species.52 La discusin que sigue no tiene por objeto presentar las
complejas interacciones entre una gran variedad de molculas vasoactivas que pueden tener
un papel en la preeclampsia, 53 sino para discutir los descubrimientos ms recientes y sus
posibles roles en la identificacin de nuevas dianas teraputicas.

Hemooxigenasa y monxido de carbono

Heme oxigenasa (HO) convierte heme a biliverdina en un proceso que libera monxido de
carbono (CO). Reductasa biliverdina luego convierte rpidamente biliverdina a bilirrubina.
Tanto biliverdina y bilirrubina son poderosos antioxidantes, y CO tambin pueden tener
efectos beneficiosos. Actividad HO parece ser crucial para development.54,55 adecuada
placentaria vascular ratones HO-1 knockout muestran placentacin anormal, restriccin del
crecimiento intrauterino (RCIU), y muerte fetal. Administracin hemo produce un fenotipo
similar en ratones de tipo salvaje. Curiosamente, CO inhalado invierte estos effects.56
adversos Un estudio de mujeres no fumadoras durante el final de la gestacin (431 semanas)
demostraron que las mujeres con preeclampsia, en comparacin con los que no, han
reducido significativamente los niveles de CO-end de las mareas, lo que indica la reduccin
de HO-1 activity.57
Estudios demuestran proteccin dependiente de la dosis contra la preeclampsia para las
mujeres que residen en zonas con mayor CO.58 ambiente Estos datos observacionales son
apoyados por estudios in vitro, donde CO protege explantes vellosidades placentarias contra
la hipoxia / reoxigenacin lesiones travs mechanisms.59 antiapopttica vena umbilical
humana clulas endoteliales (HUVEC) tratados con CO liberadora de molcula-2 (CORM-2)
liberar menos fosforilacin de la tirosina sFlt-1, probablemente a travs de disminucin de
VEGF-E mediada de VEGFR-2.60 Los resultados de estos estudios proporcionan un
mecanismo para el efecto protector observado de exposicin al CO en el riesgo de
preeclampsia.
xido ntrico
Un potente vasodilatador que media la relajacin dependiente del endotelio, NO se ha
relacionado con la disfuncin endotelial en la preeclampsia. Como NO est regulado por el
VEGF, se plante la hiptesis de que la regulacin negativa de VEGF en el embarazo puede
resultar en un aumento subptima en el NO y la disfuncin endotelial en la preeclampsia
(Figura 2). Sin embargo, los datos relativos a la produccin de NO en la preeclampsia han
sido contradictorios. Los investigadores han reportado ms baja, sin cambios, y el aumento
de la produccin en comparacin con los controles normales, incluso despus de controlar la
dieta, medicamentos, y la excrecin urinaria que puede afectar los niveles de nitrato en
suero. Parece que reduce la biodisponibilidad de NO, en lugar de cambios en los niveles
absolutos NO, puede alterar la funcin endotelial. Niveles intracelulares elevados de NO y
superxido reaccionan para producir un exceso de peroxinitrato, la presencia de lo que se
confirma por la formacin de nitrotirosina. Resultados disfuncin endotelial de las habilidades
disminuidos de protenas especficas a someterse a la fosforilacin de tirosina inducida por
una vez peroxinitrato-nitracin de tirosina es completed.Several estudios han observado
niveles elevados de peroxinitrato en pre-eclampsia, tal como se mide por la formacin de
nitrotirosina. NO induce vasodilatacin, no slo a travs de su efecto directo sobre las clulas
endoteliales, pero tambin mediante la inhibicin de los vasoconstrictores potentes
endotelina-169 y tromboxano, y mediante la estimulacin de la produccin de prostaciclina
un vasodilatador. Sobre la base de estas observaciones, algunos autores han sugerido que
todos los aspectos de la fisiopatologa de la pre-eclampsia estn relacionados con los efectos
combinados de una deficiencia relativa de NO junto con un exceso de peroxinitrato.
Implicaciones teraputicas
CO, NO, y H2S pertenecen a la categora de pequeas molculas generadas endgenamente,
gasotransmitters. Estas molculas estn emergiendo como agentes teraputicos potenciales
para varias entidades de la enfermedad, incluyendo la enfermedad cardiovascular y la
preeclampsia. El uso teraputico de gas CO y CO molcula liberadora se estudi en modelos
animales preclnicos, lo que demuestra propiedades anti-inflamatorias, efectos protectores
cardiovasculares, y de conservacin superior de rganos para trasplante en comparacin con
los procedimientos de almacenamiento en fro. En la actualidad, el uso de gasotransmitters

en la prctica clnica est limitado por su inestabilidad, las toxicidades potenciales, y la falta
de sistemas de suministro apropiados.
LA RESPUESTA INMUNE MATERNA INANATA Y ADAPTATIVA EN PREECLAMPSIA
La preeclampsia ha sido considerado como un sndrome inmunomediada. Mujeres
eclmpticas Pre muestran citoquinas y autoanticuerpos inflamatorias elevadas. Los
autoanticuerpos contra el receptor AT1 (AT1-AA) estn presentes en la preeclampsia y
pueden contribuir a hypertension.51 unen AT1-AA y activar los receptores AT1 en las clulas
vasculares; su unin puede ser bloqueado por los bloqueadores de los receptores AT1, como
losartn. La hipertensin en ratas RUPP se asocia con elevada AT1- AA; por lo tanto, la
isquemia placentaria puede ser un estmulo importante para la produccin de AT1-AA.
Infusin AT1-AA en ratas embarazadas induce hipertensin y mitiga las respuestas
vasodilatadoras deteriorados a la acetilcolina en arterias interlobulares renales. Adems, la
evidencia reciente sugiere que los elementos de la inmunidad innata, tales como TNFa y la
interleucina 6 (IL-6), pueden inducir un sndrome pre-eclampsia a travs de la generacin de
AT1-AA, y que la activacin de receptores de tipo Toll, tambin implicado en la inmunidad
innata, puede provocar un sndrome de preeclampsia-como en ratas. Se necesitan estudios
adicionales para determinar el papel exacto de AT1-AA en la fisiopatologa de la preeclampsia
y explorar los receptores tipo toll como posibles dianas teraputicas.
FISIOPATOLOGA PODOCITOS EN LA PREECLAMPSIA
La proteinuria es el sello distintivo de la preeclampsia que lo diferencia de otros trastornos
hipertensivos del embarazo, a pesar de la controversia en torno a su utilidad en el
diagnstico de la preeclampsia. La proteinuria se piensa que es debido a la inflamacin de
clulas endoteliales y la interrupcin de fenestras. Durante los ltimos seis aos, nuestra
investigacin se ha centrado en trastornos de podocitos y protenas-podocyte especfica
(como la nefrina, sinaptopodina, podocina y Podocalyxin), y su papel en el mecanismo (s) de
la proteinuria en la preeclampsia.
Los estudios de la demostracin de tejido humano que las expresiones de protenas podocyte
especfica se ven gravemente afectados por la preeclampsia. Un estudio que compar las
secciones renales de las mujeres con preeclampsia, en comparacin con los de las mujeres,
ya sea con embarazos hipertensos normotensos o crnicos, inform redujo expresiones de
protenas podocyte asociada, nefrina, protena epitelial glomerular 1, GLEPP-1, y en su ezrina
renal secciones de tejido. Disminucin expresiones glomerulares de nefrina y sinaptopodina
fueron vistos en secciones de tejido renal de las mujeres que murieron de la preeclampsia en
comparacin con los de las mujeres con embarazos normales que murieron por otras causas.
Podocina expresin, sin embargo, era relativamente sin cambios. Podra esperarse el grado
de disfuncin de podocitos requerido para tales cambios marcados en las expresiones nefrina
y sinaptopodina para causar cambios en mltiples otras protenas importantes para la
integridad de la barrera de filtracin glomerular y, posiblemente, el apego podocitos.
La deteccin de productos de podocitos y podocitos en vivo en la orina (podocyturia) sugiere
que la patologa podocitos es ms grave de lo que podra deducirse de los estudios de
biopsia renal. Varios mtodos han sido desarrollados para detectar productos de podocitos
urinario. El cultivo de los podocitos urinario aumenta la especificidad mediante la eliminacin
de las clulas muertas y no especficos, pero es difcil y consume mucho tiempo. Tcnicas de
Cytospin, mientras ms rpido y posiblemente ms susceptibles de automatizacin, sufren
de baja sensibilidad y especificidad debido a la gran cantidad de restos celulares. Tcnicas
ms sensibles utilizando reaccin inversa de la transcriptasa-polimerasa en cadena (RT-PCR)
y espectrometra de masas permanecen en desarrollo. Los estudios que utilizan estos
mtodos se describen a continuacin y se resumen en la Tabla 1.
Usando tincin para podocina para detectar podocitos vivo, hemos demostrado 100% de
sensibilidad y especificidad en el diagnstico de la preeclampsia en el momento de la

entrega. Sinaptopodina, nefrina y Podocalyxin tambin fueron marcadores tiles para

podocitos urinarias, pero careca de sensibilidad y especificidad en comparacin con
podocina. Esto est de acuerdo con los estudios de autopsias muestran que la expresin
podocina se conserva en los podocitos de pacientes con preeclampsia en comparacin con
nefrina y sinaptopodina. Podocyturia aparece antes de la aparicin de la proteinuria, y el
nmero de podocitos se correlaciona positivamente con el grado de proteinuria, lo que
sugiere una relacin causa-efecto entre la prdida de podocitos en curso y el inicio y la
gravedad de la proteinuria, que estos son mecnicamente relacionada.
Table 1 | Studies of podocyturia and urinary podocyte markers in pre-eclampsia
Author and
year

Preparacin
d la muestra
Study groups

Deteccin de podocitos

Time point(s)

Garovic et al.79 15 PE
16 NL
(2007)

O 24 h antes Podocyte culture

Aita et al.80
(2009)

11 PE
45 NL

35 semanas 4 das
publicar 1 mes
despus

Zhao et
al.81
(2011)

16 severe PE
3 mild PE
7 NL
7 NP with nephrotic
syndrome
29 PE
9 GHTN and HTN
9 NL
25 NL
14 PE

3er trimestre
Podocyte culture
preeclampsia severa
y sndrome nefrtico
Podocyturia ausente en toda la Liga Nacional y los 3 leves
casos de PE

Jim et al.82
(2012)
Facca et al.83
(2012)
(2012)
Wang et al.85
(2012)

35 PE
5 GHTN
34 NL
12 NP
20 PE
6 HTN
8 NL

Chen et al.86
(2013)

14 PE
14 GHTN
13 NL

Son et al.87
(2013)

43 Severe PE 30 NL

Craici et al.12
(2013)

15 PE
15 GHTN
44 NL

Garovic et al.88 13 PE
(2013)
6 PE/HELLP

Resultados del mtodo

o24 h ants d la entrega

Cytospin

Cytospin

3er trimestre
Cytospin
vs. 9.316.8 para el PE (P 0.212)
31 a 36
Orina
semanas de
centrifugacin la
gestacion
TRIzol ARN
aislamiento
3er trimestre
ELISA de la orina
sobrenadante
congelado
1
semana
ants del
parto
o24 h a n t e s
d e l a e n t r e ga

Cytospin

IF para podocina, nefrina,

Podocalyxin y sinaptopodina

Tincin podocina presente en 15/15 PE y

ausente en 16/16 NL
Otros 3 menos sensible y especfica
IF para podocalyxin
Podocyturia en 35 semanas y 4 das
despus en el PE
Casi no hay podocyturia en la entrega
posterior 1 mes
9 de 45 controles mostraron podocyturia
4 das despus del parto
Correlacin entre podocyturia y BP, pero
no proteinuria
IF para nefrina
Podocyturia presente en todos los casos de

IF para synaptopodina
IF for nefrina
RT-PCR para nefrina,
podocina, VEGF
ELISA para nefrina,
Podocalyxin, big-h3, y
VEGF
IF para podocalyxin

Podocyturia en 11 de 29 (38%) de PE, 3 de

9 (33%) con HTN, y 0 de 9 NL
Sensitivity 38%, Specificity 70%
la media total de 0.91.6 podocitos para NL
ARNm elevada para nefrina, podocina, VEGF
PE en comparacin con NL y NP
La correlacin positiva entre la nefrina y
ARNm de VEGF en PE (r = 0,82, Po0.0001)
Nefrina urinaria, Podocalyxin y nivelesgrandes h3 se incrementan en PE
Niveles grandes h3 urinarios se
correlacionan con los niveles de nefrina y
Podocalyxin
Nmero de podocitos fue mayor en
comparacin con el PE GHTN (Po0.05)
y NL (Po0.001)

ELISA para nefrina

Orina nefrina superior en educacin
ELISA de la orina
fsica grave que en NL
sobrenadante
Nefrina orina correlacionada con proteinuria, PA diastlica y
congelado
disfuncin renal
Segundo trimestre
Podocyte culture IF para podocina
Podocyturia presente en 15/15 PE, ausente en
Late
15/15 GHTN, y ausente en 44/44 NL Podocyturia en el segundo trimestre fue ms sensible y
(mediana de 27
especfica para el PE ms tarde de cualquier combinacin de factores angiognicos
semanas)
o24 h antes de
LC-MS/MS
Pptido trptico podocina especfica
la entrega
digestion con tripsina
significativamente mayor en PE / HELLP
del sedimento
comparacin Con NL
urinario

4 NL
Abbreviations: BP, blood pressure; GHTN, gestational hypertension; HELLP, hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count; HTN,
hypertension; IF, immunofluorescence; LC-MS/MS, liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry; NL, normal pregnancy;
NP, not pregnant; PE, pre-eclampsia; VEGF, vascular endothelial growth factor; big-h3, transforming growth factor-b-induced protein.

Varias lneas de evidencia apoyan las asociaciones entre los factores proangiognicos dysregulated, hipertensin y lesiones podocitos. Ms
convincente es la observacin de que el bevacizumab, un anticuerpo antiVEGF que disminuye la sealizacin de VEGF en una manera similar a sFlt-1,
provoca la hipertensin y la proteinuria en los individuos no embarazadas.
Hallazgos renales en pacientes tratados con bevacizumab, endoteliosis y
microangiopata trombtica, son similares a los encontrados en la
preeclampsia y su forma severa, sndrome de HELLP.
Podocyturia se observa tambin en los pacientes tratados con bevacizumab,
aunque menos consistente que con pre-eclampsia.
La utilidad de podocyturia para el diagnstico precoz de la preeclampsia
sigue siendo un tema de investigacin activa. Otros grupos han confirmado
que podocyturia es especfico para el diagnstico de pre-eclampsia,
utilizando tanto Podocalyxin y tincin nefrina. Un estudio reciente utilizando
sinaptopodina tincin de cytospins urinarios en duda la utilidad de esta
tcnica, la bsqueda de slo el 38% de sensibilidad y 70% de especificidad
para el diagnstico de pre-eclampsia. La investigacin anterior indica, sin
embargo, que sinaptopodina es un marcador de intactas, podocitos
welldifferentiated, y que su expresin puede ser alterado en las
enfermedades proteinricas. Sedimentos urinarios obtenidos de tcnicas
cytospin tambin estn contaminados con restos celulares y no celular no
especfica que pueda afectar significativamente las caractersticas de
rendimiento de la prueba. Reduccin de la sensibilidad y especificidad en
este caso pueden, por lo tanto, ser el resultado de los aspectos tcnicos de
deteccin de podocitos en lugar de la presencia real o ausencia de
podocyturia.
Nuevos mtodos para la deteccin de los podocitos urinario y sus productos
tambin pueden resultar tiles para el diagnstico precoz de la preeclampsia. La espectrometra de masas y RT-PCR ofrecen tcnicas
estandarizadas y reproducibles para la deteccin de productos podocitos.
Estos mtodos son operatorindependent y altamente reproducible, y pueden
facilitar los estudios a gran escala que van a determinar la utilidad clnica de
podocyturia en poblaciones de pacientes ms grandes que son ms
ampliamente representativo de las mujeres embarazadas. Preguntas clnicas
crticos que siguen sin respuesta incluyen la capacidad de podocyturia
diferenciar entre la preeclampsia, otras complicaciones del embarazo (como
la diabetes mellitus gestacional), y otras enfermedades que, o bien son
anteriores proteinricos embarazo o se producen durante el embarazo.

La endotelina-1: una posible va final comn para la disfuncin

endotelial y podocitos
Los datos recientes sugieren que la endotelina-1, uno de los ms potentes
vasoconstrictores humanos, puede actuar a travs del receptor de tipo
endotelina A (ETA) para proporcionar un puente entre la isquemia
placentaria y los signos clnicos de la preeclampsia, la hipertensin y
podocitos daos / proteinuria. La endotelina-1 puede actuar tanto de una
manera autocrina o paracrina; Por lo tanto, los niveles sistmicos no reflejan
necesariamente la expresin del tejido local o efectos. La endotelina-1
media la hipertensin en ratas preadas despus de la infusin de
cualquiera de TNFa o AT1-AA, 9 mientras que el antagonismo del receptor
ETA ha resultado en la mejora de la presin arterial en modelos animales de
pre-eclampsia, tanto en el RUPP96, y modelos de ratn de sFlt adenoviral la
sobreexpresin -1. Con respecto a los podocitos, hay una fuerte evidencia in
vitro apoyar el papel de la endotelina-1 en la disfuncin de podocitos y
proteinuria posteriores. Sueros pre-eclampsia no son directamente txicos
para los podocitos cultivadas. Sin embargo, las clulas endoteliales
expuestas a sueros de mujeres pre-eclampsia producen compuestos que
alteran la nefrina expresin y causan escisin nefrina extracelular en los
podocitos cultivadas. Estos efectos pueden ser replicados con la endotelina1 purificada y se impide por el bloqueo ETA. Estos hallazgos sugieren que los
sueros pre-eclampsia inducir proteinuria al afectar el endotelio capilar
glomerular, y que la endotelina-1 pueden causar disfuncin podocitos a
travs del receptor ETA. Esto se ve apoyado por tanto in vivo e in vitro
indica que (i) la endotelina endgena contribuye a glomeruloesclerosis y
proteinuria, ya que estos cambios son reversibles mediante la inhibicin de
la endotelina-1, y (ii) la apoptosis podocitos y daos estructurales, inducida
por aminoglucsidos puromicina , puede ser reducido mediante el bloqueo
de los receptores de endotelina.
Implicaciones teraputicas
Podocyturia se ha demostrado que disminuye con el control de la presin
arterial y la modulacin del sistema renina-angiotensina-aldosterona, ya sea
por conversin de la angiotensina inhibidores de la enzima o antagonistas
del receptor de la angiotensina II en los trastornos proteinricas, tales como
nefropata por IgA, y en modelos animales de enfermedad proteinrica
progresiva. En el embarazo, ambos inhibidores de la enzima convertidora de
la angiotensina y antagonistas de los receptores de la angiotensina II estn
contraindicados. Como desprendimiento podocitos en la preeclampsia
puede representar un evento final donde convergen diferentes vas
desregulados, los futuros estudios se centra en el mecanismo (s) de la lesin
de podocitos y desapego puede identificar nuevas dianas teraputicas. Con
respecto a la endotelina como una posible diana teraputica, los estudios en
animales demuestran malformaciones fetales tanto en ratones knockout de
receptores ETA y con el bloqueo del receptor ETA. Puede haber seguro
"ventanas" para el uso del bloqueo ETA a mediados y finales de la
gestacin, donde prolongar el embarazo, incluso para un par de semanas
podra reducir la morbilidad y la mortalidad fetal. Se necesita investigacin
adicional para determinar si el bloqueo ETA materna en la gestacin tarda
podra ser segura y eficaz, sobre todo en vista de los estudios clnicos

recientes que muestran una mejora significativa en la proteinuria en la

nefropata diabtica, pero aumentando las preocupaciones de seguridad
debido a un mayor riesgo de eventos cardiovasculares.
PREECLAMPSIA, PODOCITOS LESIONES Y FUTURO ENFERMEDAD
RENAL CRNICA.
Adems de su potencial utilidad de diagnstico, dao podocitos y
derramamiento puede afectar aos de funcin renal despus de los
embarazos con preeclampsia. Los estudios clnicos apoyar que las mujeres
con antecedentes de preeclampsia tienen un mayor riesgo futuro de la
albuminuria, enfermedad renal crnica y enfermedad renal terminal. No est
claro si esta asociacin es independiente de los factores de riesgo que
pueden ser comunes a la preeclampsia y la enfermedad renal (Figura 3). En
un modelo de ratn de la deplecin selectiva de podocitos usando toxina de
la difteria, un solo episodio de lesin de podocitos result en la
desestabilizacin glomerular y prdida de podocitos persistente. Podocyturia
se observa en pacientes con esclerosis glomerular segmentaria focal (GSF),
que, a su vez, ha sido identificado como una lesin histopatolgico
dominante en las biopsias renales de mujeres con proteinuria persistente
despus de los embarazos pre eclampsia. En conjunto, estos datos plantean
una hiptesis comprobable que las mujeres con embarazos de preeclampsia posparto y proteinuria persistente puede tener una lesin
subyacente de GEFS caracterizadas por la prdida de podocitos en curso, lo
que puede contribuir al aumento de sus riesgos para la proteinuria, la
enfermedad renal crnica y finales etapa de la enfermedad renal ms
adelante en la vida. Sin embargo, la relacin causa-efecto entre podocyturia
y GEFS deben ser confirmadas en estudios longitudinales diseados
adecuadamente.
Con respecto a los futuros estudios de los mecanismos de la lesin renal
ms adelante en la vida, estos pueden estar limitadas por el hecho de que
los seres humanos son la nica especie conocida de sufrir espontnea
preeclampsia. Aunque se han desarrollado muchos modelos animales para
el estudio de este trastorno, endoteliosis renal, considerado especfico para
la preeclampsia, est ausente en la mayora de ellos. Dos modelos de ratn
recientemente denunciados pueden ser tiles para estos estudios. Una de
ellas es una metaloproteinasa-9 (MMP9) null modelo de ratn matriz:
ratones-MMP9 nula embarazadas que llevan nulo embriones expuestos
caractersticas clnicas de la pre-eclampsia, incluyendo un reducido
porcentaje de glomrulos con capilares abiertos (es decir, endoteliosis
glomerular). El segundo modelo utiliza IL-10 / ratones inyectados con 100 ml
de sueros de mujeres con preeclampsia. Ellos desarrollaron hipertensin
arterial, proteinuria, RCIU, endoteliosis glomerular, los niveles de sFlt-1 y
Seng, y la patologa de la arteria espiral aument. Estos cambios estuvieron
ausentes cuando se inyectaron los sueros de mujeres embarazadas
normales, y que eran especficos para el embarazo, es decir, estaban
ausentes despus de la inyeccin de no embarazadas IL 10 / ratones. Estos
modelos imitan estrechamente enfermedades humanas, incluyendo la
patologa renal, y pueden proporcionar informacin valiosa sobre la
fisiopatologa y el tratamiento de la preeclampsia.
CONCLUSIONES

Durante la ltima dcada, nuestra comprensin de la fisiopatologa de los

trastornos -eclampsia y afines pre se ha incrementado notablemente. La
heterogeneidad tanto de las vas causales y las presentaciones clnicas de la
preeclampsia sugiere que las terapias que actan sobre una va en
particular slo se harn efectivos en pacientes con aberraciones en ese
camino particular. La investigacin sobre la prevencin y el tratamiento de
la preeclampsia o bien debe centrarse en vas comunes a todas las mujeres
con pre-eclampsia o apuntar el subgrupo de mujeres que tienen
anormalidades en la va examinado. El potencial para identificar terapias
especficas que aborden las causas subyacentes de la enfermedad en
subtipos fisiopatolgicos distintos de la preeclampsia puede mejorar las
opciones de tratamiento para una enfermedad que ha visto pocos avances
teraputicos en las ltimas dcadas.