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Diagnostica di laboratorio

della funzionalit renale

Alessandra Bachetoni
UOS Patologia Clinica di Chirurgia e Trapianti

Pagina 2

FUNZIONI DEL RENE


(1) Escretoria

1 L sangue/min

ESCRETORIA

Eliminazione di sostanze
tossiche e cataboliti:
130-180 L ultrafiltrato/24h

urea, ac.urico, creatinina, urobilina


e farmaci

Mantenimento dellomeostasi
dei sistemi:
- equilibrio idrico
- Regola escrezione e
riassorbimento: Na , K, Ca e Mg
- Regola il bilancio acido-base
(eliminando radicali acidi e
riassorbendo e formando basi)
: 1,6-1,8 L /24h

FUNZIONI DEL RENE


(2) (3)
(2)ENDOCRINA
Regola la pressione arteriosa
(renina/angiotensina, callicreina, prostaglandine)
Stimola l eritropoiesi (eritropoietina)
Regola il metabolismo osseo (attivazione vit.D)

(3)METABOLICA

Ammoniogenesi
Sintesi di aminoacidi
Metabolismo ormoni extra-renali
Sintesi bicarbonati

Tubulo prossimale
Riassorbiti liquidi e ioni
70-80%

Tubulo distale
Osmolalit plasmatica
Riassorbe 5% di NaCl

Tubulo collettore
Osmolalit urinaria
Riassorbita H2O per ADH
Ansa di Henle
Osmolalit urinaria
Riassorbita H2O per diffusione

ESAMI di LABORATORIO
determinazioni quantitative
SIERO
PLASMA

URINE

Esami dinamici
di perfusione

Urea

Urea

Glomerular Filtration
Ratio (GFR):
clearance creatinina
Clearance inulina

Creatinina

Creatinina

Clearances Stimate

Elettroliti

Elettroliti

Albumina, Proteine totali

Albumina, Proteine totali

Osmolalit

Osmolalit

Beta2- microglobulina

Beta2- microglobulina, Alfa1


microglobulina, Transferrina

Cistatina C

Bence-Jones

NGal

NGaL

Matula , XII secolo

Albuminometro di Esbach, 1874

INDICI URINARI
VOLUME: equilibrio idrico nel liquido extracellulare ECF e nel plasma
PESO SPECIFICO e Osmolalit: regolazione soluti (sodio, glucosio, urea)
pH: equilibrio acido-base del sangue
CREATINURIA: Capacit di filtrazione glomerulare
CLEARANCE di SOLUTO: Tasso di filtrazione glomerulare
PROTEINURIA: filtrazione e/o riassorbimento
ALBUMINURIA: filtrazione e/o riassorbimento
EMATURIA: presenza di danno tissutale

Volume Urinario
La misurazione del volume utile per valutare la
filtrazione glomerulare e la funzionalit tubulare

volume medio giornaliero

600 -2500 ml

In condizioni fisiologiche normali


il volume dipende dallassunzione di H2O
In gravidanza vi nicturia e ipostenuria
I bambini eliminano quantit di urine 3-4 volte maggiori
rispetto alladulto
Il volume delle urine escrete e la concentrazione dei soluti (peso specifico)
controllano lomeostasi dei liquidi corporei
e degli elettroliti, sono regolati da meccanismi indipendenti

- Ketoacidosi diabetica
- Tumori cerebrali
- Necrosi tubulare renale IRC

azotemia e creatinina

Poliuria > 2500 ml/24h

azotemia e creatinina normali


- Polidipsia
- Eccessivo apporto proteine
- Caffeina e alcool
-Terapia con diuretici

- Diabete mellito e insipido


- Deficit ADH (vasopressina)

Oliguria < 700 ml/24 h

Mancata assunzione di acqua:


diminuzione del volume di urine, prima che siano
presenti segni di disidratazione

Cause cliniche
Vomito prolungato, diarrea,
sudorazione, ascite, edema,
ipoperfusione, IRA, fase terminale
uremica della IRC, glomerulonefrite

Anuria < 200 ml/24 h

Ostruzione completa del tratto urinario:

Iperplasia prostatica e carcinoma


Disturbi cardiaci o ipotensione severa:
Ischemia renale (necrosi tubulare acuta)

Glomerulonefrite (acuta, subacuta, cronica)


Reazione emolitica da trasfusione

PESO SPECIFICO
1005-1020
Lindice di
concentrazione urinaria
determinato prevalentemente
da:

Meccanismi
di regolazione
ormonale

urea (20%)
cloruro di sodio (25%)
solfati
fosfati

ADH/vasopressina (ipofisi)
Aldosterone
Angiotensina II
ipovolemiareninaangiotensinaaldosterone
riassorbimento Na ritenzione idricaespansione
volume plasmaticopress arteriosa
PNA (ormone natriuretico atriale) vasodilatatrice
Alcalosi
Insulina
Recettori beta-adrenergici

PESO SPECIFICO
1005-1020

Ipostenuria
PS < 1005

Insufficienza o assenza ADH:


PS Vol
Pielonefrite IRC PS Vol
Glomerulonefrite PS Vol

Iperstenuria
PS >1020
Diabete mellito PS Vol
Nefrosi
Aumento ADH PS Vol
Danni cardiaci
Tossiemia in gravidanza

PESO SPECIFICO : caratteristiche


La misurazione del P.S. confronta la densit dellurina
(numero e grandezza delle particelle dissolte)
con quella dellacqua distillata (PS=1000).

I.R.

adulto 1005-1020/die
bambino ( < 2 anni) 1001-1018

METODI:
Densimetro, Dipsticks (reazione colorimetrica), rifrattometro

Regolazione della filtrazione glomerulare


Pressione osmotica:
esercitata dalle particelle ioniche del soluto per il recupero idrico
vs. la soluzione maggiormente concentrata

Parametri
che la determinano sono:

osmolalit plasma I.R. 285-310 mOsm/kg


osmolalit urine I.R. 300-900 mOsm/kg
Rapporto OsmU/OsmP 3:1

< 1 : 3 sotto carico idrico : ADH, diabete insipido, disfunzioni tubulari


> 3 : 1 in eccesso di soluti in patologie glomerulari

Osmol siero = 1,86 [Na+] [GLU]/18 + [BUN]/2,8


Un adeguata regolazione osmotica richiede:
1) interstizio midollare ipertonico 2) ipofisi sensibile ai cambiamenti osmolalit sierica
3) epitelio tubulare sensibile ADH

Prova di DILUIZIONE
Somministrare 1500 ml /30 min di acqua per os
Raccogliere lurina ogni 30 min per 4 ore in recipienti separati
Controindicata nella grave insuff. renale e cardiaca i
RISPOSTA NORMALE
Generalmente 80% (1200 ml) dellacqua assunta eliminata nelle 4 ore
Almeno in un intervallo P.S. < 1003
Osmolalit urinaria < 100 mOsm/kg
Danno tubulare
Diminuzione flusso ematico
Disfunzioni ipofisarie (ADH): Diabete insipido
Disfunzioni cardiache

Prova di CONCENTRAZIONE

Per 14 ore limitata assunzione di liquidi e cibo


Sera precedente pasto ricco di proteine e 200 ml di liquidi
Raccolta delle urine alle 6, 8 e 10 a.m.
Controindicata nella grave insuff. renale e cardiaca
Interferiscono mezzi di contrasto, diuretici, farmaci nefrotossici,
glicosuria
RISPOSTA NORMALE
P.S. varia tra 1025 1032
Osmolalit urinaria > 800 mOsm/kg
Danno tubulare
Diminuzione flusso ematico
Disfunzioni ipofisarie (ADH): Diabete insipido
Disfunzioni cardiache

CLEARANCE RENALE
La Clearance di una sostanza misura il volume di plasma che nellunit di
tempo viene totalmente depurato da quella sostanza da parte del rene.
Coefficiente di depurazione plasmatica

[U]

V
Clearance (ml/min) =
[P]
Criteri ideali del marker di clearance:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.

Endogeno e Biosintesi costante


Metabolicamente inerte in vivo e in vitro
Diffusibile nello spazio extra-cellulare
Liberamente filtrato dal glomerulo
Non riassorbito, n sintetizzato dalle cellule tubulari
Dosabile con metodi semplici accurati e sensibili
Conveniente rapporto costo/beneficio
Semplice uso nella pratica

I soluti usati sono sostanze endogene (creatinina) o


esogene (inulina, ac. para-ammino-ippurico)

CREATININA - C4N3H7O
I.R.

0,6- 1,3 mg/dl

0,5 1 mg/dl

E un indice della funzionalit renale ed in particolare della sua capacit filtrante


I reni eliminano creatinina con grande efficienza
La produzione giornaliera di creatinina costante e proporzionale a quella di
creatina muscolare (fosforilata da enzima CPK creatina-fosfato reazioni
metaboliche nel muscolo scheletrico)
Pi stabile dellazotemia perch non influenzato dalla dieta
P.M. 113 permette il passaggio nel glomerulo
Non si lega alle proteine ed idrosolubile
dosata con met. Jaff: si misura a 490 nm la formazione di un complesso
colorato creatinina-picrato in ambiente alcalino (interferiscono proteine,
bilirubina, ac. urico e piruvico, alcuni farmaci)
metodo enzimatico (1980) con la creatinina-deaminasi (minore interferenza con
bilirubina e proteine)
Metodi di riferimento Gas-massa e HPLC

Test di filtrazione glomerulare:


CLEARANCE RENALE
I.R. 70-140 ml/min
La valutazione della Ratio di Filtrazione Glomerulare (GFR)
ovvero il volume di liquido che viene filtrato dai glomeruli e immesso nei tubuli
in un determinato periodo.
Si calcola mediante la CLEARANCE RENALE, cio la capacit di eliminare
solo con lazione glomerulare la creatinina dal sangue :

Ucr x Vol/min
CLCR =
Pcr
U = concentr. urinaria soluto
Volume urinario 24 h (1440 min)
P = concentr. plasmatica soluto
Dipende: n nefroni funzionanti, efficienza funzionale dei nefroni,
quantit di sangue che li raggiunge

Come raccogliere le urine per calcolare la


Clearance della creatinina
1. Eliminare la prima minzione del giorno in cui si
inizia la raccolta
2. Raccogliere tutte le urine prodotte nelle successive
24 ore
3. Tenere le urine in un luogo fresco, possibilmente in
frigorifero
4. Completare la raccolta il mattino successivo, con la
minzione della stessa ora di avvio della raccolta.
5. Portare tutte le urine al laboratorio il pi presto
possibile
Valutazione e risoluzione

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Creatinina e Flusso glomerulare


GFR lindice pi attendibile di funzionalit renale

Correlazione tra GFR e creatinina sierica in una donna di 50 anni con insufficienza renale cronica

Relazione fra la creatinina serica


e la clearance della creatinina

ULN

Calcolo della clearance


senza raccolta delle urine nelle 24 h
Formula di Cockeroft e Gault:

CLEARANCE DELLA CREATININA =

(140-et) x peso in kg
dens.creatinina (mg/dl) x k

Dove k = 72 per i e 85 per le

Formula di Schwarz:
Per i neonati c la formula di Schwarz:

CLEARANCE DELLA CREATININA =


Dove k = 0,33

k x altezza (cm)
dens.creatinina (mg/dl)

Limiti del dosaggio della creatinina

Non un indicatore precoce della perdita di funzionalit


renale
Lincremento non correlato allestensione del danno
Insensibile a piccole ma significative riduzioni della
filtrazione glomerulare
Alta variabilit inter-individuale:
- massa muscolare: sesso, etnia, et

NKDEP inserimento nel referto di: eGFR

Valutazione clinica della funzionalit renale


NKDEP

Il programma NKDEP raccomanda


linserimento nel referto della eGFR

STADI di malattia renale


classificati in base al e-GFR

Linee guida: Entit del danno renale valutata in base allindice di filtrazione glomerulare

1.
2.
3.
4.
5.

Normale GFR > 90 ml/min/1,73 m2 anche con


presenza ematuria e proteinuria
Medio
GFR 60 89 ml/min/1,73 m2
Moderato GFR 30 59 ml/min/1,73 m2
Severo
GFR 15 29 ml/min/1,73 m2
Grave
GFR assente (in dialisi)

e-GFR: La semplificazione MDRD

*determinazione enzimatica

. Non applicabile come screening

Non applicabile donne in gravidanza

Pazienti defedati, donne in grav

Utilizzabile nello screening:


maggiore precisione
GFR > 60 ml/min/1,73 m

Azotemia o Urea 20 40 mg/dl


BUN (Blood Urea Nitrogen) 10 -20 mg/dl (x 2.14= Azotemia)
Molecola PM 60 Da, prodotta dal fegato per eliminare lammoniaca
Azoto ureico prodotto del catabolismo delle proteine (origine alimentare) e degli
aminoacidi (molto variabile per: dieta, idratazione , emorragia del tratto gastrointestinale,
farmaci)
Filtrata liberamente dal glomerulo e riassorbita in maniera variabile dal tubulo prossimale
Non rappresenta un marcatore ideale per GFR
I nefroni sono in grado di concentrare lurea fino a 50 volte > plasma
Rappresenta un buon marker delle lesioni tissutali e della disgregazione cellulare (ustioni)
Per monitorare la funzione renale lurea aumenta pi precocemente della creatinina e
diminuisce pi rapidamente
Valori elevati sono generalmente presenti nellIRA e nella fase terminale della IRC

Azotemia 20-40 mg/dl


BUN nel siero: Quando il rene non riesce ad eliminare i prodotti di
degradazione del metabolismo dellazoto

1. Uremia pre- renale: causata da meccanismi che agiscono a monte della


filtrazione glomerulare:
a) Diminuzione perfusione renale: stati di shock, disidratazione,emorragia
b) Aumento catabolismo proteico: sanguinamento del tubo digerente,
ustioni, febbre, emorragie in cavit o in tessuti molli, emolisi
2. Uremia post-renale: da ostruzione del tratto genitourinario: ureteri, vescica ,uretra
3. Uremia intra-renale: lesioni a carico dei glomeruli, del microcircolo renale o dei tubuli
renali (patologie renali acute o croniche: glomerulonefriti, ipertensione maligna, necrosi
corticale, farmaci o metalli nefrotossici, pielonefriti, diabete mellito, tubulopatie)

Filtrazione glomerulare
Prima tappa nel processo di formazione dellurina

Ultrafiltrato del plasma


(Capsula di Bowman)
che dipende da:

Proteine
1. PM < 70 kDa
2. Configurazione molecolare
3. Cariche elettriche negative
passaggio di acqua e soluti (urea, sodio, ac. urico, ioni liberi etc.)

In presenza di patologie renali si verifica:


Proteinuria

riduzione pressione oncotica pl.

La perdita di proteine dalle membrane glomerulari causata da:


Alterazione delle cariche elettriche
Modificazioni dei pori intra-cellulari ( 5-8 nm)

edema

PROTEINURIA
PT v.n. 50-150 mg/ 24 h adulti
Fisiologico

Albuminuria : < 30 mg/24 h


spot : < 19 mg/l

Nella perdita fisiologica di Proteinuria: il 10-20% rappresentato dall Albuminuria


Danno glomerulare: Proteinuria >1gr/ L circa il 70% rappresentato dall Albuminuria

Primo sintomo clinico

Albuminuria
(30 200 mg/24 h)

CLASSIFICAZIONE PROTEINURIE
Proteinuria glomerulare
(glomerulonefrite) selettiva:
Tipo di proteina

P.M. tra 60 e 80 KD
(1-3 gr/24 ore)
Albumina, Transferrina

Proteinuria glomerulare
(nefrosica) non selettiva:
Tipo di proteina

P.M. > 100 KD


( > 3,5 gr/24 ore)
anche Immunoglobuline

Proteinuria tubulare:
Tipo di proteina

P.M. < 50 KD (< 2 gr/24 ore)


Retinol Binding Protein (RBP) alfa-1microglobulina, b2-mic

Nefropatia diabetica:
Albuminuria

Albumina
> 1 gr/24 ore

Schema di richiesta per la


PROTEINURIA
Valutazione di base:

Proteine totali urinarie:


diagnosi, stadio, monitoraggio IRC
Albumina urinaria (pi sensibile e precisa)
* Agli esordi della patologia chiedere espressamente la
determinazione della microalbuminuria

Nella diagnosi differenziale tra proteinuria di origine tubulare o glomerulare


pu essere utile la determinazione di:
- Beta2-microglobulina e Cistatina C
L aumento specifico di queste proteine (P.M. < 50 KDa) nelle urine indice di
mancato riassorbimento da parte del tubulo prossimale.
Per luso della beta2-microglobulina necessario escludere patologia a carico
dei linfociti, generalmente viene richiesta anche la determinazione plasmatica.

Definizione della albumina urinaria stabilita


dallAssociazione americana per il diabete

CATEGORIA

RACCOLTA
DELLE 24 ORE

Normale

<30 mg/24 ore

Albuminuria

30-300 mg/24 ore

Albuminuria clinica

>300 mg/24 ore

RACCOLTA
FRAZIONATA
<20 g/min
20-200 g/min

>200 g/min

RACCOLTA
ESTEMPORANEA
30 g/mg
creatinina
30-300 g/mg
creatinina
>300g/mg
creatinina

Il test proteinuria pu essere eseguito per i


seguenti fattori di rischio:
GFR < 60/ml/min/1.73 m2 (stadio moderato)
Diabete
Disturbi cardiovascolari: ischemia cardiaca, danni cronici cardiaci,
insufficienza vascolare periferica e cerebrale
Calcoli, ipertrofia prostatica
LES
Ematuria opportunistica

Danno tubulare: il ruolo dei biomarcatori

CISTATINA C plasmatica
Proteina basso PM, sintetizzata e rilasciata nel sangue da tutte le
cellule nucleate e liberamente filtrata dal glomerulo nelle urine
Indipendente da fattori estrinseci: sesso, et, alimentazione,
infezioni
Interferenze in presenza di aumenti di PCR , BMI, steroidi,
ipotiroidismo
Miglior predittore della funzione renale rispetto alla creatinina nel
soggetto affetto da insufficienza renale cronica
Proposte formule che utilizzano la Cistatina C come indicatore di
GFR
Recentemente si utilizza un equazione che combina creatinina e
cistatina C per una stima pi precisa del filtrato glomerulare

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NGAL

Rilevazione Precoce di Danno Renale Acuto (AKI)


in seguito ad intervento Cardiochirurgico
Il dosaggio urinario di NGAL permette una rilevazione pi precoce della patologia
renale Acuta, rispetto alla Creatinina sierica, dopo interventi con bypass
cardiopolmonare (CPB) in pazienti pediatrici.

NGAL e AKI dopo CPB

Bennett et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008

Elettroliti ed equilibrio elettrolitico


Gli elettroliti sono ioni presenti nei liquidi corporei (ECF e ICF)
Il catione pi rappresentato ECF il Na+ > K+ , Mg++, Ca++
Gli anioni pi importanti sono Cl- e HCO3 La concentrazione degli elettroliti nel ECF e ICF influenza:
i processi metabolici, lo stato osmotico, lidratazione, il pH

I potenziali di membrana ed il normale funzionamento dei tessuti


muscolare (incluso il muscolo cardiaco) e nervoso sono regolati
dalla differente concentrazione degli elettroliti in ECF e ICF
Concentrazioni degli elettroliti principali + emogasanalisi
Regolano lequilibrio idro-salino e dellacido-base

Sodio
Siero: I.R. 135-153 mEq/L
Urine: I.R. 40-220 mEq/L
Filtrato liberamente dal glomerulo e riassorbito il 75-90% dal tubulo
prossimale
Na+ il catione pi rappresentato e la principale molecola osmoticamente
attiva nellECF
Cambiamenti di concentrazione determinano modificazioni dellosmolalit
(ipovolemia asse renina/angiotensina aldosterone riassorbimento
Na vol. plasmatco pressione arteriosa)
Iponatriemia uno dei pi comuni disordini elettrolitici
Il tasso di diminuzione direttamente proporzionale alla gravit dei
sintomi:
- lievi cambiamenti psichici, astenia, nausea, crampi muscolari;
- gravi anomalie neurologiche (disorientamento, stato confusionale, coma,
convulsioni)

Potassio
Siero: v.n. 3,5-5,3 mEq/L
Urine: 10-20 mmol/die
Potassio: catione ICF pi rappresentato solo 2% appartiene allECF

Parametro ematochimico di grande importanza


Non vi recupero di K+ da parte del rene
Il contenuto di K+ nel siero varia con il variare del pH:
Acidosi
Intracellulare
Extracellulare
K+
H+
Alcalosi cronica
associata a deplezione di K+
(es. terapia diuretica, vomito, abuso di lassativi)

Pazienti chirurgici
Lequilibrio idro/salino pu essere compromesso:
Alterazioni prodotte dalle procedure chirurgiche
Tipo di intervento (trapianto renale, by-pass cardio-polmonare, chirurgia
vascolare e renale)
Complicanze post operatorie (sepsi, ipercatabolismo etc.)
Patologie preesistenti (insufficienza cardiaca, epatica)
Perdita e reintroduzione di sangue e liquidi
Impossibilit di assumere liquidi per via orale
Il mancato controllo di queste condizioni pu instaurare
Insufficienza renale acuta (IRA)

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