Fgjdathaetherth

UNIVERSIDAD INCA GARCILASO DE LA VEGA
Facultad de Ciencias Farmacuticas y Bioqumica
CURSO DE FARMACOLOGA
PRINCIPIOS DE FARMACODINAMIA
La farmacodinamia estudia en forma particular como el frmaco afecta al
funcionamiento de una clula o rgano o sistema. Es de primordial importancia el
conocimiento de las modificaciones bioqumicas y fisiolgicas que resultan de la
interaccin frmaco-sistemas biolgicos.
ACCIN Y EFECTO FARMACOLGICO
Se llama accin farmacolgica a la modificacin de las funciones de una clula,
tejido u rgano en el sentido de aumento o disminucin (estimulacin o depresin).
Los frmacos no crean funciones nuevas, simplemente alteran las ya existentes.
Ejemplo:
La accin broncodilatadora del salbutamol al activar especficamente los
receptores 2-adrenrgicos en el msculo liso bronquial.
La accin inotrpica cardiaca de los digitlicos al inhibir especficamente la
bomba de Na+/k+ ATPasa a nivel de las membranas de las clulas cardiacas.
Efecto, respuesta o manifestacin farmacolgica es la observacin o evaluacin de
la accin farmacolgica. Muchas veces ser necesario la utilizacin de aparatos
sencillos o complejos para medir el efecto farmacolgico. Por ejemplo, el efecto
antipirtico o antihipertensivo se evaluar utilizando el termmetro o manmetro
respectivamente.
El rgano donde se produce la accin farmacolgica cuyo efecto se desea evaluar,
se denomina rgano efector.
MECANISMO DE ACCIN
Se denomina al proceso que explica como el frmaco ejerce su accin a nivel
molecular. Cuando esta descripcin se realiza a nivel celular, tisular u organsmico
se le conoce como modo de accin.
ACCIN ESPECFICA Y ACCIN INESPECFICA DE LOS FRMACOS

Cuando el frmaco ejerce su accin en forma selectiva sobre uno o ms de los
constituyentes celulares, necesariamente debe atravesar diversas membranas hasta
llegar al sitio de accin (Biofase), donde producir cambios bioqumicos o
fisiolgicos.
La interaccin de los frmacos con las clulas o tejidos del organismo deben
presentan ciertas caractersticas:
Afinidad: capacidad de unin o interaccin frmaco-clula.
Selectividad: capacidad para discriminar una molcula de otra.
Reversibilidad: la unin o interaccin frmaco-clula debe ser momentnea.
Eficacia o actividad intrnseca: capacidad de cambio bioqumico o fisiolgico
por la interaccin frmaco-clula.
Q.F. CLNICO Mximo C. NAVARRO TORRES

FRMACOS DE ACCIN ESPECFICA E INESPECFICA

Teniendo en consideracin la potencia, especificidad qumica, especifidad biolgica y
posibilidad de producir antagonismo especfico.
PROPIEDAD
Concentraciones efectivas
Especificidad biolgica
Especificidad qumica
Posibilidad de antagonismo
especfico
ACCIN ESPECFICA
< 10-3 M
Muy elevada
Muy elevada
Si
ACCIN INESPECFICA
> 10-3 M
Muy baja
Muy baja
No
Existen algunos frmacos que parecen tener simultneamente acciones especficas

y no especficas, tal es el caso de los anestsicos locales (lidocana). Estos tienen
un sitio especfico de unin (canales de sodio) y adems interaccionan en forma no
especfica con los lpidos de las membranas. Estos efectos se han reportado con
dosis para producir anestesia local, pero no con aquellas utilizadas como
antiarrtmico (dosis varios cientos de veces ms bajas).
MECANISMOS DE ACCIN INESPECFICA

SATURACIN RELATIVA (SR)
Es la relacin existente entre la concentracin necesaria para producir un efecto (C E)
y la concentracin con la que se satura el medio lquido (C S):
SR= CE / CS
-
La reactividad qumica de una sustancia a una concentracin determinada se

expresa como su actividad termodinmica, que es proporcional a su S R.
Los efectos de los frmacos de accin inespecfica dependen de su actividad
termodinmica: A igual actividad termodinmica, igual intensidad de efecto.
Por tanto, a igual SR, igual intensidad de efecto.
Se requieren mayores concentraciones de xido nitroso, que de sevorane para
producir igual intensidad de anestesia general, sin embargo, la C S de xido
nitroso es mayor que la del halotano. Es decir, que cuando ambos gases
producen igual profundidad de anestesia, sus S R son iguales.

CLASIFICACIN DE LOS MECANISMOS DE ACCIN INESPECFICA
ADSORCIN
Carbn activado
QUELACION (*)
Edetatos
MODIFICACIN DE
LOS NIVELES DE
RADICALES LIBRES (*)
PRECIPITACIN
DE PROTENAS
Astringentes(A. tnico)
Casticos (A- tricloroactico)
MECANISMOS DE
ACCIN INESPECFICA
MODIFICACIONES DEL
MEDIO INTERNO
Soluciones electrliticas
ALTERACIN REVERSIBLE DE LAS

PROPIEDADES FSICO-QUMICAS
DE LAS MEMBRANAS CELULARES
Anestsicos inhalatorios
1.
-
2.
-
EFECTOS EXTRACELULARES
Adsorcin: el adsorbente es una sustancia insoluble en cuya superficie se
adhieren molculas que se encuentran en solucin. Esta unin generalmente
es de naturaleza fsica. Ej. carbn activado, caoln, azul de prusia,
colestiramina y otros.
Modificaciones del medio interno: la administracin de electrolitos no
producen efectos directos, sino que alteran la composicin del medio interno
ocasionando cambios en distintas clulas
EFECTOS A NIVEL CELULAR
Precipitacin de protenas: los astringentes, custicos, antispticos y otros
actan precipitando protenas de las clulas. Si la precipitacin se acompaa
de modificaciones irreversibles de la estructura proteica, se habla de
coagulacin.
Modificacin de las concentraciones de radicales libres:
Un radical libre es una molcula a uno de cuyos tomos le falta un
electrn para completar su octeto de electrones perifricos.
Esta estructura lo hace fuertemente electroflica, por lo que tiende a
sustraer un electrn de otra molcula (oxidacin)
Son sustancias fuertemente reactivas y, por este motivo, de existencia
efmera.

La funcin radical libre se representa con un punto al lado del tomo

correspondiente (R-C. , indica que al tomo de carbono le falta un electrn
para completar su octeto).
Cuando por accin de las oxidasas u otro mecanismo, el oxgeno recibe
un electrn se forma el anin superxido (O 2 + 1 e- O2 , a uno de los
tomos le falta un electrn, por lo que es un radical libre).
Los aniones superxidos son degradados por la superxido dismutasa (la
ms rpida de todas las enzimas conocidas), que los transforma en H2O2
y O2.
o
El H2O2 puede ser degradado por la catalasa en agua y O2.
o
Pero si recibe un electrn, se descompone en in hidroxilo (HO-) y
radical hidroxilo (HO.) siendo este uno de los radicales ms txicos.
El glutatin desempea una funcin primordial frente a radicales libres y
otros metabolitos oxidantes, protegiendo a la clula de la accin deletrea
de estas sustancias, principalmente por dos tipos de mecanismos:
o
Reaccionando con el metabolito oxidante con participacin de la
glutation-S-transferasa
y
posterior
formacin
de
cidos
mercaptopricos.
o
Oxidndose (con la participacin de dos molculas de glutation y
formando una unin disulfuro entre las dos molculas de glutation, este
compuesto es luego reducido por la glutation reductasa.)
Durante la biotransformacin, muchos frmacos dan origen a radicales
libres derivados del oxgeno; otros frmacos o sus metabolitos reaccionan
directamente con el oxgeno generando esos radicales libres (Bleomicina),
otras veces es el miso frmaco, el que se transforma en radical libre
(cloroformo).
Otros frmacos, protegen a las clulas de la agresin oxidativa, ya sea,

aumentando los niveles de glutatin (acetilcistena) o disminuyendo
directamente los niveles de radicales libres y otros metabolitos oxidantes
(superxido dismutasa, vitamina C, vitamina E).
Los frmacos que aumentan la produccin de radicales libres y las que

forman uniones covalentes
con molculas orgnicas, tienen
caractersticas intermedias entre las de accin especfica y las de accin
inespecfica; todas tienen en comn:
o
Actan a concentraciones propias de frmacos de accin
especfica.
o
Tienen especificidad qumica.
o
No es posible antagonismo especfico.
o
Carecen de especificidad biolgica en los sistemas subcelulares.
Alteracin reversible de las propiedades fsico-qumicas de las membranas

celulares:
Los anestsicos generales son un ejemplo de este mecanismo. El

xido nitroso, ter, ciclopropano y xenn son capaces de producir efectos

muy similares en el SNC, a pesar de ser compuestos de diferente

estructura qumica.

Ferguson estableci aproximadamente en los aos 1920 una estrecha

relacin entre las propiedades fisico-qumicas y la actividad biolgica de
los frmacos, cuyos conceptos se conocen como los principios de
Ferguson:
Concepto Farmacodinmico: estos frmacos al actuar con alta

actividad termodinmica (alta saturacin relativa) modifican las
propiedades en las membranas celulares. En estas el soporte lpidico
oscilara entre dos estados o conformaciones fsicas (fluido
semicristalino) Los anestsicos generales al desviar el equilibrio hacia
conformaciones de mayor densidad (estado semicristalino) traeran
como consecuencia:
o
Dificultar el desplazamiento horizontal de protenas
mviles (receptoras o efectoras).
o
Alterar el soporte lipdico anular que sustenta las
protenas integrales de membrana.
En ambos casos se alterara profundamente el desarrollo de los
procesos biolgicos propios de la membrana, como la apertura o
cierre de canales inicos, activacin de enzimas de membrana
involucrdas en mecanismos efectores.
Concepto Farmacocintico: establece que los frmacos que

actan con alta saturacin relativa (S R), se distribuyen de manera tal,
que en el estado estacionario (steady state), sus S R son iguales en los
distintos medios que atraviesa el frmaco, aunque sus concentraciones
absolutas sean diferentes. Ej. sevorane tiene concentraciones
absolutas en la mascara, alveolo, suero y SNC, pero sus S R, son
iguales en los cuatro lugares.
Estos mismos conceptos pueden extenderse a otros frmacos de accin

inespecfica, como los adsorbentes o los que precipitan las protenas.
3.
EFECTOS EXTRA O INTRACELULARES

-
QUELACIN
Consiste en la formacin de un complejo entre una molcula orgnica y

un metal, mediante uniones covalentes coordinadas, modificando
funciones celulares
Existen quelantes extracelulares e intracelulares.
Los quelantes extracelulares ayudan a eliminar metales pesados

txicos para el organismo (Ej. Edetatodisdico clcico para eliminacin de
plomo, dimercaprol para eliminacin de arsnico, plomo, mercurio).
Los quelantes a nivel intracelular, como el disulfiram y

dietiltiocarbamato son quelantes del Cu++ y Zn++; inhiben a todas las
enzimas que utilizan a estos cationes como cofactor, entre estas se
encuentran la aldehdo deshidrogenasa, dopamina--hidroxilasa, entre
otras.

Al igual que los frmacos u otras sustancias que generan radicales libres,
tienen caractersticas de potencia y especificidad qumica similares a los
frmacos de accin especfica, pero carecen de especificidad biolgica y
antagonismo especfico, similares a los frmacos de accin no especfica.
MECANISMOS DE ACCIN ESPECFICA

DIANAS
MOLECULARES
CELULARES
TISULARES Y
SISTMICOS
CLASIFICACIN
RECEPTORES
CANALES INICOS
ENZIMAS
(accionados por ligando o
por voltaje)
MOLCULAS
CIDOS NUCLICOS
PORTADORAS
DIANAS PECULIARES
(Cotransportadores o
antitransportadores)
(iones metlicos,
protenas del surfactante,
contenidos
gastrointestinales.
CANAL ACCIONADO
RECEPTORES QUE
POR RECEPTOR.
SON ENZIMAS.
RECEPTORES
RECEPTORES
LIGADOS A PROTENAS
LIGADOS AL ADN
G
RIN.
TGI.
CORAZN.
SNA PERIFRICO.
PULMONES.
SN MOTOR.
CEREBRO
SISTEMA
SANGUNEO.
El mecanismo de los frmacos que actan en forma especfica se realiza a travs de

una interaccin con elementos celulares especficos denominados DIANAS.
DIANAS DE LOS FRMACOS

Para producir un efecto, un frmaco tiene que llegar al sitio de accin,
denominado BIOFASE e interactuar con una diana molecular.
Las dianas de la mayora frmacos es una protena, no obstante para

algunos es un componente macromolecular lipdico o proteolipdico de una
membrana celular, y tambin hay otros frmacos que actan directamente sobre
los cidos nucleicos.
El tipo ms frecuente de protenas con las que interaccionan los

frmacos son receptores, canales inicos, enzimas y molculas transportadoras.

RECEPTORES DE HORMONAS Y NEUROTRANSMISORES
Los receptores son macromolculas proteicas dianas con la que

los frmacos son capaces de interactuar selectivamente, generndose como
consecuencia de ellos, una modificacin constante y especfica en la funcin
celular.
Los receptores son estructuras macromoleculares de naturaleza

proteica, asociada a veces a radicales lipdicos o hidrocarbonados, que se
encuentran localizados en gran nmero en las membranas externas de las
clulas, en el citoplasma y en el ncleo celular.
Los receptores pueden desencadenar respuestas funcionales,

entre las que pueden destacar:
a)
Modificaciones de los movimientos de los iones, y como
consecuencia, de los potenciales bioelctricos, en cuyo caso el receptor suele
estar ligado a canales inicos.
b)
Cambios en la actividad de mltiples enzimas, cuando el

receptor est conectado a estructuras membranosas o intercelulares capaces
de intervenir en reacciones qumicas, como fosforilacin de protenas,
hidrlisis de fosfoinositsidos, entre otros.
c)
Modificaciones en la produccin y/o la estructura de

diversas protenas, en el caso de receptores con capacidad de modificar los
procesos de transcripcin y sntesis proticas
La generacin de la respuesta de un frmaco debida a la

activacin de su receptor requiere la puesta de un mecanismo efector que suele
originar, como ya se ha sealado, un cambio en el flujo de un in o en el nivel de
un segundo mensajero qumico.
Sin embargo, existen frmacos cuyos efectos se producen en

virtud de su interaccin con elementos intracelulares y extracelulares difciles de
considerar como receptores en sentido estricto, pero que se comportan como
elementos diana de los frmacos.
Dentro de este grupo se incluyen:
Frmacos que actan inhibiendo la actividad de diversas

enzimas (ATPasa Na+/K+ dependiente, monoaminooxidasa).
Quelantes que fijan diversos cationes.
Anlogos estructurales de sustancias endgenas que

actan como falsos sustratos de enzimas (anlogos de bases pricas y
pirimidnicas, con activiad antineoplsica)
Que interfieren en la actividad de transportadores ligados

a los sistemas de recaptacin de los neurotransmisores.

La diferencia entre receptores y otras dianas moleculares es la

siguiente:
LOS
CANALES
INICOS,
ENZIMAS,
COTRANSPORTADORES,
ANTITRANSPORTADORES
Y
BOMBAS
responden a los frmacos en forma muy importante y sustanciales cuando
actan como dianas moleculares.
LOS CANALES INICOS, COTRANSPORTADORES Y

ANTITRANSPORTADORES abren o cierran estructuras.
LAS ENZIMAS activan o inhiben procesos.
LAS BOMBAS son conectadas o desconectadas.
LOS EFECTOS SON ESPECTACULARES Y OBSERVABLES.
LOS RECEPTORES slo experimentan cambios de

configuracin sutiles.
Requieren
el
acoplamiento
a
COMPONENTES
TRANSDUCTORES, para que cualquier efecto intenso del frmaco sea
perceptible.
LIGANDOS
Significa lo que une.
Convencionalmente se utiliza para sealar a una molcula (agonista o
antagonista) que se une con una diana molecular.
PRIMEROS Y SEGUNDOS MENSAJEROS

Los ligandos y los frmacos endgenos que actan sobre las diana s
moleculares, se conocen a veces como primeros mensajeros; debido a que la
accin molecular es el primer mensaje que evoca el ligando. Los componentes
celulares que participan en las respuestas celulares se conocen comnmente
como segundos mensajeros.
CANALES INICOS ACCIONADOS POR VOLTAJE Y POR RECEPTOR
El paso de los iones a travs de la membrana celular se realiza

debido a la presencia de:
Protenas que se extienden a travs de la membrana (protenas

transmembrana) y que constituyen canales para el acceso y paso de iones
a favor de gradiente de concentracin cuando el canal se abre, es decir,
cuando la estructura molecular del canal lo permite.
Sistemas enzimticos de transporte que proporcionan energa

necesaria para transportar iones en contra de gradientes electroqumico.

10
Por su localizacin en la membrana, la complejidad de su

estructura y la importancia de su funcin, ambos tipos de sistemas son
importantes dianas de ligandos endgenos y exgenos.
La estructura molecular ser la que defina el tipo de estado en que

se encuentre el canal.

El canal inico puede encontrarse en tres estados:
En reposo: cuando est cerrado pero es susceptible a abrirse en

respuesta a un estmulo.
Activado: cuando esta abierto y permite el paso de los iones

especficos.
Inactivado: cuando est cerrado, pero no es susceptible de

abrirse en respuesta a un estmulo.
La transicin de un estado del canal se conoce como accin de

compuerta.
La apertura de los canales o ionforos est ntimamente ligada a su

activacin, que puede ser por:
Un proceso de despolarizacin previa en los canales voltajedependientes; entonces se dice que la compuerta est controlada por
potencial de membrana.
Interaccin de un ligando con una pequea zona especial del

canal, la cual se convierte en receptor, en los canales receptor
dependientes; en este caso, decimos que la compuerta es controlada o
accionada por una molcula endgena (neurotransmisor).
Tenga o no, el canal una zona receptora para aceptar ligandos

fisiolgicos, puede presentar simultneamente otras superficies con estructuras
moleculares capaces de asociarse a diversas molculas farmacolgicas.
Por consiguiente, los frmacos pueden modificar la funcin del

canal por dos mecanismos esenciales:
Ocupando el receptor especfico (si lo hubiere), como frmaco

agonista o antagonista; o
Interactuando con otras molculas propias del complejo, en este

caso con frecuencia ejercer la funcin de bloqueante del canal.
Adems de estas acciones directas sobre los canales, los frmacos

pueden alterar su funcin a travs de mecanismos indirectos.
La accin de los frmacos sobre otros sistemas de transduccin

de la seal (cambios de AMPc, movilizacin de Ca+2, entre otros) repercute
a veces sobre el estado funcional de un canal determinado.
En el caso de los voltaje-dependientes, los cambios inicos

producidos por los frmacos a travs de diversos mecanismos pueden
originar modificaciones de potencial que activan el canal voltaje
dependiente.
CANALES INICOS ACCIONADOS POR VOLTAJE
Los canales voltaje dependientes constituyen una familia de

canales que median la conductancia de Na +, Ca+2 y K+ en respuesta a un
cambio en el potencial de la membrana.
Sirven para propagar potenciales de accin en clulas

elctricamente excitables.
11

Regulan el potencial de membrana y los cambios transitorios de la

concentracin de Ca+2 intracelular de casi todas las clulas.
Los canales son muy selectivos para cada in.
Su activacin depende muy estrechamente del potencial, o lo que

es lo mismo, es muy sensible al nivel de potencial especfico para cada canal.
12
Estos canales presentan una gran similitud estructural:

Todos son protenas transmembrana y por lo menos los de Na+
y Ca+2 estn constituidos por varias subunidades proteicas unidas entre
s.
Una de ellas es la ms grande e importante y est dispuesta de
tal manera que conforma en su interior el canal, por donde pasa el in.
Al ser transmembrana, significa que una parte sustancial de la
protena, la porcin lipoflica se encuentra en la membrana (en la capa
lipdica), otra porcin est en el ambiente extracelular y se encuentra
ampliamente glucosilada; y otra porcin es intracitoplasmtica pudiendo
sufrir modificaciones bioqumicas derivadas de otros procesos celulares
(como fosforilacin por la proteincinasa A, u otros).
La disposicin similar de las estructuras primarias y secundarias
en la regin transmembrana de ciertas subunidades.
Por ejemplo, la subunidad del canal de Na+ y la 1 del

canal de Ca+2 que son las ms importantes presentan:
o
Cuatro dominios en los que la secuencia de
aminocidos y la colocacin global de los segmentos hidrfobos e
hidrfilos son muy parecidos.
o
Cada dominio tiene a su vez seis segmentos
transmembrana, muy similares en ambos canales, y que
convenientemente dispuestos en la membrana forman la pared del
canal.
Los canales de K+ son ms sencillos, pero mantienen

similitud con los anteriores.
Los segmentos hidrfobos dentro de los dominios homlogos de
todos estos canales forman estructuras secundarias -helicoidales.
Estos canales presentan una estricta sensibilidad a los cambios
del potencial, para ello, una parte de su molcula ha de ser particularmente
sensible a tales cambios, denominndose sensor de voltaje.
Las modificaciones que dicho sensor sufra en su carga elctrica
como consecuencia de los pequeos cambios del potencial de membrana,
han de provocar un cambio de conformacin en toda la protena del canal
que termine en la activacin de este.
Estos canales han ido evolucionando a partir de una protena

ancestral, y como los de K+ son los ms sencillos y se han encontrado en
levaduras y procariotas, se les considera los canales originarios; a partir de
stos surgiran los de Ca+2 que aparecen en los protozoarios ms
evolucionados, y los de Na+, que slo estn presentes en los organismos
multicelulares.

CANALES DE SODIO
Su apertura origina en la membrana celular la entrada masiva de

Na+ y la consiguiente despolarizacin en forma de potencial de accin o espiga.
Est formado por:
Varias subunidades proteicas transmembranas, ampliamente

glucosiladas (hasta un 30%), pero segn su ubicacin del canal su
composicin puede ser algo diferente.
La subunidad mas voluminosa y esencial, que forma el conducto

del canal propiamente dicho, es la (260 kD).
La porcin intracitoplasmtica de la subunidad puede ser

fosforilada por la proteincinasa A.
Las funciones de las subunidades son menos conocidas y

esenciales para el funcionamiento del canal en sentido estricto; pero
podran tener un papel modulador especfico segn el tejido en el que el
canal est situado.
13

El canal de Na+ accionado por voltaje posee dos sensores

(puertas) que se abren o se cierran en funcin del potencial (voltaje) de la
membrana.
Una de ellas, la M (puerta rpida) se abre y se cierra

rpidamente (en mseg).
La otra, la H (puerta lenta) se abre y se cierra despacio (en

decenas de mseg).
Durante el estado de reposo el potencial de membrana es negativo,

la puerta lenta esta abierta y la rpida, cerrada. Entonces se dice que el canal
esta cerrado en estado de reposo.
Si el potencial de membrana se hace ms positivo, la puerta M se
abre muy rpidamente, entonces ambas puertas estn abiertas y permite el
paso a los iones de Na+. Se dice que el canal se encuentra en estado activado.
La puerta H se empieza a cerrar lentamente en respuesta al
cambio de voltaje. Si el potencial contina siendo positivo el canal volver con el
tiempo a cerrarse (tiempo dependiente).
Si el potencial de membrana se vuelve despus negativo, la puerta
abierta se cierra rpidamente. Ahora el canal y ambas puertas estn cerradas.
Se dice que el canal est en estado activado.
Los canales Na+ voltaje-dependientes presentan sitios de fijacin
especfica para determinadas toxinas de animales inferiores (sitios alostricos).
14

Su fijacin a la subunidad suele ser bastante firme, y provoca

fenmenos de bloqueo del canal (ej. tetradotoxina, saxitoxina), o de activacin
(ej. batracotoxina, veratridina, aconitina).
Los frmacos que utilizan como mecanismo de accin molecular la interaccin con
canales inicos dependientes de voltaje, se unen a un lugar de reconocimiento de
ligando que forma parte del canal.
Dos tipos de bloqueantes de los canales de sodio se emplean en

teraputica:
Los anestsicos locales (lidocana, bupivacana y otros).

Los antiarrtmicos de la clase I.
CANALES DE CALCIO
Gran nmero de procesos celulares requieren la presencia de

Ca+2 en los correspondientes centros activos.
Entre estos procesos se encuentran: secrecin y

Neurotransmisin, contraccin y ensamblaje de protenas contrctiles,
mitosis, fenmenos de transporte a travs de membranas, reacciones
enzimticas, divisin celular, diferenciacin celular.
El calcio invade y participa en forma permanente en mltiples

procesos vitales de la clula.
El Ca+2 intracelular se encuentra en concentraciones de nMM, mientras que en el extracelular est en concentraciones de mM. Este
gradiente es el resultado de procesos de entrada y salida.
Pero adems intacelularmente existe otro gradiente entre los

rganos de depsito intracelulares (retculo sarcoplsmico, membrana
mitocondrial) y la solucin citoplasmtica.
El flujo de calcio se puede realizar por:
El gradiente transmembrana exige la existencia de

bombas de calcio y otros sistemas de intercambio que se encargan de
sacar el Ca+2 al exterior.
La penetracin de Ca+2 desde el exterior se produce a

travs de canales de Ca+2 situados en la membrana, a favor de
gradiente de concentracin.
La liberacin a partir de rganos intracelulares de

depsito puede ser tambin a travs de ciertos canales, pero su
activacin requiere la produccin de segundos mensajeros ligados a la
activacin de fosfoinositsidos.
Su actividad cesa cuando la concentracin intracelular de Ca+2

libre cae por debajo de 10-7 M.
Los canales de Ca+2 en la membrana celular son aperturados por

la rpida despolarizacin de la membrana celular, y despus se inactiva (ms
despacio que el canal de Na+) mediante accionamiento dependiente de voltaje.
15

Los canales voltaje dependientes se encuentran en la membrana

celular de mltiples tejidos: msculo cardiaco, msculo esqueltico (tbulos
transversos), msculo liso, clulas endocrinas, clulas nerviosas (sensoriales,
SNC, sistema nervioso vegetativo), clulas gliales.
Atendiendo a los valores de voltaje (sensibilidad del canal al

voltaje) capaces de activar a estos canales y a los ligandos exgenos capaces
de fijarse a ellos selectivamente, se han establecido varios subtipos de canales
de Ca+2: L, N, P, y T en la membrana plasmtica que permiten selectivamente
el ingreso de Ca+2 en las clulas.
El mejor caracterizado y ms importante como diana molecular de

los frmacos, desde el punto de vista clnico es el canal de Ca+2 tipo L (viene
de large, grande).
Slo el tipo L es sensible a las dihidropiridinas.
En el sistema T del msculo se han detectado dos tipos: uno de

corriente rpida y otro de corriente lenta, este ltimo es equivalente al del
tipo L neuronal, sensible tambin a las dihidropiridinas.
La funcin de estos canales puede consistir:
En crear pequeas corrientes locales de Ca+2 capaces de

inducir la liberacin de Ca+2 en el retculo, necesaria para a contraccin
muscular.
Pueden servir de sensores de potencial en el sistema T para

liberar Ca+2.
Pueden servir para recuperar lentamente el Ca+2 liberado.
El canal L es predominante en el msculo liso y cardiaco y es

bloqueado por diversos frmacos de gran importancia clnica.
Entre estos ligandos destacan las dihidropiridinas, fenilalquilaminas

y benzotiacepinas. Todas ellas se fijan en sitios distintos del canal
Ziconotide se une a los canales de Ca+2 tipo N (utilizado en el

tratamiento del dolor)
ESTRUCTURA DE LOS CANALES DE CALCIO

El canal de Ca+2 sensible a las dihidropiridinas en el sistema T muscular es el
siguiente:
16

Es una proteina de cinco subunidades: 1, 2, , y .

La 1 es una proteina glucosilada (212 kD) que contiene el
canal (presenta una gran homologa con la subunidad del canal de Na+:
Tiene cuatro dominios (I a IV), cada uno de los cuales es

homlogo al de los canales de Na+.
Cada dominio posee igualmente seis segmentos

transmembrana (S1 a S6).
El cuarto segmento de cada dominio (S4) contiene

residuos cargados positivamente, que pueden formar parte de la
estructura sensible a los cambios de voltaje.
Esta subunidad (1) puede tambin ser fosforilada por la

proteincinasa A, y es la que fija a las dihidropiridinas en el dominio
citoslico adyacente a IVS6.
17
La 1 est unida a la subunidad 2 (143 kD) y a la 827

kD), ambas tambin glucosiladas, por puentes disulfuro.

La subunidad (54 kD) ni est glucosilada , ni tiene dominios

hidrfobos, mientras que la (30 kD) posee ambas caractersticas.
Existe similitud entre la subunidad del canal de Ca+2 y 1 del
canal de Ca+2, tanto por su tamao como por el grado de hidrofobia.
Aunque los canales de Ca+2 voltaje dependientes son activados

por cambios de potencial, su actividad es regulado positiva o negativamente por
numerosos mediadores (neurotransmisores, moduladores).
Esta accin reguladora puede llevarse a cabo a travs de una

protena G que interacta directamente con el canal o bien en forma
indirecta a travs de la produccin intracelular de segundos mensajeros
que despus operan sobre la porcin intracelular del canal.
Cada vez es ms evidente la relacin estrecha y directa entre las

subunidades de ciertas protenas G y los canales de Ca+2 a travs de
mecanismos protena G dependientes (ej. El GABA acta sobre los receptores
GABAB, opioides actuando sobre receptores )
ANTAGONISTAS DE LOS CANALES DE CALCIO TIPO L
Existen tres clases de frmacos antagonistas de estos canales de

calcio:
Los derivados de la benzotiacepina (diltiazem).
Las fenilalquilaminas (Verapamilo).
Las 1,4-dihidropiridinas: nifedipino, amlodipino, lecarnidipino,

nisoldipino, nitrendipino, manidipino, nivaldipino, nicardipino, isradipino,
felodipino, nimodipino.
Las 1-4-dihidropiridinas muestran una notable selectividad tisular

por las clulas en el msculo liso vascular provocando una relajacin selectiva
(vasodilatacin). Por ello se utiliza en el control de la hipertensin.
Una razn podra ser la clulas del msculo liso vascular

presentan un potencial de membrana relativamente despolarizado.
Esto aumenta la posibilidad que los canales L estn ms en

estados activado e inactivado, que en reposo.
El nidefipino tiene selectividad relativa para los estados activado

e inactivado del canal , y por ello bloquea los canales L a concentraciones
ms bajas que los canales L del msculo cardiaco (los cuales tienen ms
probabilidad de encontrarse en estado de reposo), debido a que el
potencial de membrana es negativo durante una mayor proporcin de
tiempo.
Las fenetilalquilaminas antagonistas del Ca+2 (Verapamilo) son

selectivas de los vasos, pero tienen la capacidad adicional de bloquear los
canales de Ca+2 de tipo L en el nodo AV del corazn.
El potencial de membrana promedio en el nodo AV est situado

entre el tejido vascular y otros tejidos cardiacos (ventricular y auricular). Por ello,
el Verapamilo a diferencia del nifedipino es til en el tratamiento de las arritmias
cardiacas que involucran al nodo AV.
18

CANALES DE POTASIO
La apertura de canales con accin selectiva para el K+ conduce a

la generacin de corrientes dirigidas haca afuera (hiperpolarizantes).
Hay muchos tipos de canales de K+ y constituyen un grupo

heterogneo en lo que se refiere a su dependencia de voltaje y tiempo y a su
accionamiento por ligando. Hay ms de 10 tipos diferentes, cuya expresin
vara segn el tipo de tejido.
Los canales de K+ se caracterizan por existir de forma abundante

en casi cualquier clula eucariota.
En las neuronas, corazn y msculo liso, la apertura de los canales

de K+ eleva el potencial de accin y pone a la clula en una situacin que se
encuentra menos excitable. Como consecuencia:
Los diversos canales de K+ desempean un papel importante

para regular el nivel de excitabilidad celular, de forma que su apertura o
cierre repercuten inmediatamente sobre el comportamiento bioelctrico de
la clula y, de manera indirecta, sobre el comportamiento de otros canales
inicos
Varias toxinas naturales bloquean diversos tipos de canales de K+,

con su especificidad correspondiente por un determinado tipo de canal (ej. la
apamina, la caribdotoxina, dendrotoxina), tambin ciertos frmacos pueden
bloquear algunos de ellos (hipoglicemiantes como: sulfonilreas); mientras otros
son capaces de abrirlos (vasodilatadores como: cromakalim, pinacicil,
nicorandil).
La variable reactividad a voltaje y tiempo entre los diferentes

canales de K+ se ilustra en el corazn. La corriente de K+ rectificadora tarda
rpida se activa mediante despolarizacin, mientras que la corriente de K+
rectificadora haca adentro se activa mediante hiperpolarizacin.
OTROS CANALES INICOS ACCIONADOS POR VOLTAJE
Los canales de Cl- se encuentran tanto en el SNC como en el

perifrico.
Algunos no son selectivos a un in, ejemplo, el canal que permite el

flujo inico de los ines Na+ y Ca+2 en el corazn.
19

CANALES INICOS ACCIONADOS POR RECEPTOR

Son canales cuya apertura o cierre se asocia especficamente y
directamente a la interaccin de un ligando con un receptor situado en a
membrana de la clula.
En la actualidad se distinguen dos tipos:
Canales inicos en los que el receptor y el canal residen en el

mismo complejo de protena oligomrica, es decir, el receptor forma parte
de la estructura del canal y se encuentra situado en un lugar de fcil acceso
en la porcin extracelular de la protena. Entre estos tenemos:
Canal de Na+ asociado al receptor colinrgico nicotnico.
Un canal de Cl- asociado a receptores de aminocidos

inhibidores (GABAA, glicina).
Canales asociados a receptores de aminocidos

excitadores (glutamato, aspartato).
Canales inicos en los que el receptor y el canal forman parte

de protenas diferentes, si bien ambas se encuentran acopladas por una
diversidad de elementos transductores: protenas fijadoras de nucletidos
de guanina (protenas G) y segundos mensajeros citoplasmticos formados
por activacin del receptor; son las que corresponden a las dianas tipos
celulares. Entre estas tenemos:
Canal de K+ asociado a receptores colinrgicos

muscarnicos.
Canal de Ca+2 (tipo L) asociado a receptores adrenrgicos.
Canal asociado a receptores GABAB.
Todos presentan un lugar de reconocimiento del ligando que forma

parte de su estructura fsica, para su interaccin con el ligando endgeno.
No son accionados por voltaje, si no por un ligando endgeno.
20

CANAL DE Na+ RECEPTOR DEPENDIENTE: RECEPTOR NICOTNICO
Fue el primer canal inico accionado por receptor que se aisl,

secuenci y reconstruy en tres dimensiones.
Presenta la forma de un tetrmero, con dos lugares de

reconocimiento en su parte externa para el ligando acetilcolina.
Cuando se unen dos molculas de acetilcolina a estos lugares de

reconocimiento, la configuracin del canal se modifica, abrindose.
La apertura del canal inico producida por la activacin de la

acetilcolina produce un cambio brusco en la conductancia de varios iones Na+,
K+, Ca+2.
Las corrientes inicas provocadas por la apertura del canal inducen en la
membrana post-sinptica un potencial de despolarizacin limitado (EPSP), de
intensidad proporcional al nmero de molculas de acetilcolina liberadas. Si esta
despolarizacin alcanza el valor umbral, produce la despolarizacin masiva del
potencial de membrana en forma de espiga, originada por la activacin y apertura
del canal de Na+ voltaje dependiente.
ESTRUCTURA DEL RECEPTOR NICOTNICO
El mejor caracterizado en su estructura molecular es el que se

encuentra a nivel del msculo esqueltico
Es una protena pentamrica transmembrana con una masa

molecular de aproximadamente 280 kD.
Contiene cuatro subunidades diferentes y una de ellas expresada

en dos copias: 2 , , y (2,,,).
21

Las cuatro subunidades presentan secuencia aminoacdica

parcialmente homloga (30%-40% de aminocidos idnticos), siendo la
identidad mxima en las regiones hidrfobas. Esto indica que las
subunidades evolucionaron a partir de un en comn.
Los estudios estructurales muestran que las subunidades se
encuentran ordenadas alrededor de una cavidad central.
Estas subunidades atraviesan la membrana plasmtica y la
porcin ms grande de las mismas queda expuesta sobre la superficie
extracelular.
La cavidad central constituye el canal inico, que en estado de
reposo es impermeable a los iones.
Pero, luego al activarse por cambios conformacionales en las
subunidades , se abre en un dimetro de 6.5 A (65 nm) de manera
selectiva para los cationes.
Las dos subunidades estn separadas por la y en ellas se
encuentran los sitios de fijacin para la acetilcolina, ciertas toxinas
especficas (bungarotoxina, toxina de cobra) y frmacos agonistas y
antagonistas especficos. La tubocurarina bloquea al receptor nicotnico en
el msculo esqueltico.
Otros antagonistas no especficos, como clorpromazina,
tetrafenilfosfonio, pueden fijarse a otras subunidades (, )
Existen otras variantes o subtipos de receptores nicotnicos, en las

que la relacin pentamrica es diferente, por ejemplo 2,3 en los receptores de
neuronas en el SNC.
En cada subunidad, la porcin N terminal se encuentra

extracelularmente.
A nivel de la membrana se pliega cuatro veces dando origen a 4

regiones o dominios, denominados M1, M2, M3, M4. stos contienen
aminocidos con propiedades hidrfobas que permiten su inclusin en el medio
lipdico.
Sub tipos de Receptores Nicotnicos
Existen claras diferencias farmacodinmicas, bioqumicas, moleculares entre los
receptores nicotnicos de los ganglios autonmicos y los de la unin neuromuscular.
El hexametonio es el ms potente bloqueante ganglionar de la serie

de ligandos derivados del amonio biscuaternario. Mientras que el decametonio
el ms potente en general un bloqueo despolarizante a nivel de la placa
mioneural.
Los pptidos de la -bungarotoxina y -toxina de cobra tienen alta

afinidad por los receptores nicotnicos de la unin neuromuscular (placa
mioneural) donde se comportan como antagonistas, y carecen de actividad en
los ganglios.
Los receptores nicotnicos neuronales estn formados por

subunidades y y carecen de las otras ( y ). Tambin se han descrito otros
22

tres subtipos de receptores colinrgicos nicotnicos en funcin de tres diferentes

subunidades (2, 3 y 4).
23

AGONISTA
ANTAGONISTA
SUBUNIDADES
POLIPEPTDICAS
NEUROMUSCULAR
Feniltrimetilamonio
D-tubocurarina
-Bungarotoxina
-Toxina de cobra
Nicotnico de la unin
1 1
Nicotnico extraunin
1 1
NEURONAL
Dimetilfenilpiperazinio
Trimetafn
Kappa-bungarotoxina
y exclusivamente.
Existen: 3 (2, 3, 4)
Y 2 (2,3)
CANAL DE Cl-: RECEPTOR GABAA Y GLICINA
El gradiente de concentracin de Cl- est dirigido generalmente

haca el interior de la neurona.
La apertura del canal de Cl- produce un flujo de cargas negativas
hacia el interior de la clula provocando hiperpolarizacin.
Estos canales estabilizan el potencial de la clula durante la
activacin de canales excitadores o, al producir hiperpolarizacin reducen a
despolarizacin espontnea y las descargas de las neuronas.
Muchos de los procesos de trasmisin de las seales de carcter
inhibidor, se deben precisamente a la induccin de corrientes en las que
interviene el canal de Cl-, induciendo inhibicin presinptica o postsinpica.
Los neurotransmisores que operan estos canales de Cl- son los
aminocidos cido -aminobutrico (GABA) y glicina.
El GABA acta de manera diferente, segn el receptor sobre el

que opere.
Se distinguen dos receptores GABA:
El A, ligado al canal de Cl-. Y
El B, asociado a los canales de Ca+2 y K+ a travs de las

protenas G.
La glicina parece actuar a dos niveles: mediante interaccin con

su receptor asociado a canales Cl-, o como modulador o inhibidor
hetertropo a nivel de receptores activados por aminocidos excitadores
(receptor glutamato, tipo NMDA).
RECEPTOR GABAA
Es una protena heterooligomrica, compuesta por cuatro

subunidades polipeptdicas: , , y . Cuyo peso molcula oscila entre 50 y 60
kD.
Existen numerosos subtipos de cada unidad, habindose clonado

aproximadamente: seis subtipos de la , tres de la , dos de la y una de la .
Cada subunidad posee cuatro dominios transmembrana (M1 a M4).
24

Una ms de estas regiones (probablemente la M2) contribuye a

formar la pared del canal inico.
Las subunidades presentan secuencias de aminocidos similares

entre s, y en relacin con el receptor nicotnico (15%-19% de homologa) y
receptor de glicina (34%-39%).
La porcin N terminal est situada extracelularmente y est en gran

parte glucosilada.
Existe un puente disulfuro entre las cistenas 138 y 152,
conformndose un bucle de 15 aminocidos, que se supone participa en la
fijacin de los ligandos.
A partir del residuo 210 penetra en la membrana y se establece las
sucesivas porciones transmembrana.
Entre la M3 y M4 existe un dominio intracelular, cuyo tamao y
secuencia son especficos para cada subunidad, y sobre la que se ejercen los
mecanismos reguladores intracelulares, siendo susceptible a fosforilacin por la
proteincinasa A, proteincinasa C y tirosin-cinasa.
La porcin C-terminal es tambin extracelular.
El GABA se fija a la subunidad , aunque su accin slo se expresa si etn

presentes las subunidades y .
25
Lo ms caracterstico del receptor GABA A es la posibilidad de que

la interaccin de diversos ligandos con sus subunidades provoque una
activacin hetertropa del receptor GABA A.
La presencia de benzodiacepinas, barbitricos y otras en

interaccin con diversas subunidades (ej. la subunidad para las
benzodiacepinas) potencian la fijacin y la actividad del ligando endgeno
GABA sobre su sitio de accin.
Sin embargo, para que la benzodiacepina que acta sobre la

subunidad , potencie la accin del GABA sobre la subunidad , se
requiere la presencia de la subunidad
Esto indica el grado de interaccin alostrica entre las diversas subunidade, y
la complejidad de accin de este receptor.

26

RECEPTOR GLICINA
La glicina es el neurotransmisor inhibitorio de mayor relevancia a nivel del tronco
cerebral y mdula espinal.
En la mdula espinal la glicina se almacena en interneuronas y participa,
conjuntamente con las clulas de Renshaw, en la modulacin de la excitabilidad y
coordinacin de las respuestas de la motoneurona.
E l receptor para glicina presenta tres subunidades:

Dos pptidos glucosilados, el (48 kD) y el (58 kD) que
atraviesan la membrana para formar el canal,
Y el tercero, no glucosilado (93 kD) que se localiza en la cara
citoplasmtica de la membrana postsinptica en las terminaciones
glicinrgicas, cuya funcin puede ser la de asegurar el anclaje de las otras
subunidades.
Las subunidades y forman una estructura pentamrica con
estoiquiometra 32 parecida al del receptor nicotnico.
La glicina se une a la subunidad .
La estricnina es un antagonista competitivo de los receptores
para glicina.
Cada subunidad del receptor presenta cuatro dominios

transmembrana, en forma similar a lo descrito para el receptor nicotnico.
RECEPTORES PARA AMINOCIDOS EXCITATORIOS

Los neurotransmisores aminoacdicos excitatorios del SNC estn representados por
el glutamato, aspartato y otros aminocidos que contienen azufre.
27

Estos subtipos actualmente se reconocen bajo una doble

nomenclatura:
AA1 (NMDA)
AGONISTA
NMDA*
ANTAGONISTA Dizocilpino
DAD5, DAD7
CANAL
Na+
INTRNSECO
K+
PARA:
Ca++
FUNCIN
Transduccin de
seales lentas de
pasos polisinpticos
AA2 (Quiscualato)
Quiscualato
Glutamilaminometilsulfonato
Na+
K+
AA3 (Kainato)
Kainato
Glutamilaminometilsulfonato
Na+
K+
Respuestas rpidas
monosinpticas.
Respuestas rpidas
monosinpticas
Se han descrito 3 subtipos de receptores de carcter iontropo, es

decir, que incorporan canales inicos dentro del complejo molecular del
receptor, y uno es de carcter metabtropo , as denominado porque su
activacin se asocia a la activacin de una fosfolipasa C a travs de un
mecanismo ligado a protena G.
Cada uno de estos receptores consiste en un canal inespecfico

para cationes, tanto Na+, como K+, pero en el caso del NMDA se abre adems
un canal de Ca+2 que forma parte del propio complejo receptor.
El glutamato presenta una mayor afinidad que el aspartato por los

diferentes subtipos de receptores, y es por tanto, el neurotransmisor
predominante.
28

El estmulo del receptor AA1 (NMDA= N-metil-D-aspartato) produce

un incremento de la conductancia al Na+, K+ y Ca+2, a travs del canal
intrnseco correspondiente, originando una despolarizacin prolongada.
La activacin de los receptores AA2 (Quiscualato= AMPA= cido amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxiazolpropinico) y AA3 (Kainato) promueve slo un
incremento de la conductancia al Na+, K+ (tambin por la apertura de un canal
intrnseco) con despolarizacin rpida.
La despolarizacin inducida por los cambios inicos que se

producen al activar receptores NMDA AMPA provocan la apertura de los
canales Ca+2 voltaje dependientes.
A ello se suma, en el caso del receptor NMDA, el aumento de la

permeabilidad para el Ca+2 en su propio canal.
Y si el ligando activa al receptor metabtropo , el resultado final

es tambin un aumento de a concentracin intracelular y movilizacin de
Ca+2.
Por consiguiente: la activacin de receptores glutamato, por mecanismos diversos,

origina flujos intensos de Ca+2, quizs pertenecientes a fracciones distintas dentro
de la misma clula.
MOLCULAS PORTADORAS
El paso de iones y molculas pequeas o grandes es facilitado por

molculas portadoras.
Los portadores pueden ser activos o inactivos. Estas pueden ser

activadas o inactivadas por frmacos.
Los portadores pueden ser dependientes o independientes de

energa.
PORTADORES INDEPENDIENTES DE ENERGA
Estos pueden ser:
Transportadores, si mueven un tipo de in o molcula en una

direccin.
Cotransportadores, si mueven dos o ms iones o molculas.
Antiportadores, si intercambian uno o ms iones o molculas

diferentes.
Ej. intercambiador de Na+/Ca+2, que normalmente

desplazan Ca+2 hacia el exterior de la clula en intercambio por Na+..
PORTADORES DEPENDIENTES DE ENERGA
Los portadores dependientes de la energa se llaman bombas y son

enzimas orientadas.
El transporte activo requiere el suministro acoplado de energa

libre.
Este transporte se realiza mediante bombas cuya energa es

proporcionada fundamentalmente por el ATP.
29

Las denominadas bombas de protones intervienen en numerosos

procesos de transporte activo, tanto a travs de la membrana celular, como a
travs de las membranas intracelulares que conforman vacuolas, vesculas,
retculo, entre otras.
El elemento intermediario comn de alta energa es la fuerza

protomotriz y las enzimas que intervienen son las denominadas protnATPasas.
Se distinguen tres familias de ATPasas: la tipo P, V y la F.
El transporte consiste en intercambio y trasiego de cationes, de l

se benefician en determinadas membranas el transporte de otras molculas:
glucosa, aminocidos y molculas con funcin neurotransmisora; y
adicionalmente y en forma pasiva se acompaa del transporte de aniones.
Las ATPasas tipo P: ATPasa-Na+/K+, ATPasa-K+/H+ y la ATPasa-Ca+2

ATPasa-Na+/K+
Esta constituida por dos tipos de subunidades, la (112 kD) de la

que se conocen hasta tres isoformas; y la (40 kD), de la que se conocen dos.
Las isoformas se expresan de manera distinta en los diversos

tejidos y presentan ciertas propiedades diferentes.
La subunidad posee de 8-10 segmentos transmembrana, y es

la quefija al ATP en el lado citoslico .
La subunidad posee de 1-4 segmentos transmembrana, y

lleva tres cadenas de oligosacridos.
Por cada ATP hidrolizado se intercambia 3 Na+ hacia fuera por 2

K+ hacia adentro de la clula; de aqu que la bomba genere corriente y sea
electrognica y tenga importancia para explicar el potencial de membrana de las
clulas excitables y los movimientos inicos de muy diversas clulas
endoteliales y epiteliales (tbulo renal, epitelio intestinal, LCR), as como en el
msculo cardiaco y los hemates.
Adems de influir en el trasiego inico y en su correspondiente

nivel de potencial, esta ATPasa proporciona la energa necesaria para
transportar o recaptar neurotransmisores a travs de la membrana presinptica.
Existen frmacos como los glucsidos, que se fijan de manera

especfica a la subunidad en su cara externa, provocando la inhibicin de la
desfosforilacin de la ATPasa.
ATPasa-H+/K+
La ubicada en la pared gstrica es esencial para la formacin del

cido gstrico.
Est estrechamente relacionada con la ATPasa Na+/K+ con la que

presenta bastante homologa.
Los protones son bombeados a los canalculos, proceso en los que

son esenciales la salida de K+ y la entrada de Cl-, de este modo genera un
extraordinario gradiente de protones.
Esta enzima puede ser tambin inhibida por productos que fijan
radicales SH y modifican residuos cistena de la enzima.
30

ATPasa-Ca+2
Es una bomba de calcio presente en abundancia en el retculo

sarcoplsmico del msculo (80% de la protena integral de la membrana), que
tiene como funcin recuperar y fijar durante la fase de relajacin muscular, el
Ca+2 liberado tras el estmulo y responsable de la contraccin.
Por cada ATP hidrolizado se transportan dos Ca+2.
La alta afinidad de la ATPasa por el Ca+2 permite el bombeo de

Ca+2 desde el citosol ([Ca+2] < 10 -5 M) al interior del retculo sarcoplsmico
([Ca+2]<10-2 M), en donde el in es secuestrado por una protena aninica
fijadora de Ca+2, la calsecuestrina.
31

ATPasas tipo V
Se localizan en las membranas de vesculas citoplasmticas e

intervienen en procesos del tipo de la endocitosis y exocitosis.
Su funcin consiste en generar una fuerza protomotriz a expensas

del ATP y producir una acidificacin limitada del espacio interno de diversas
organelas sel sistema vacuolar: vesculas sinpticas, grnulos cromafines,
complejo de Golgi, lisosomas, acrosomas, grnulos densos de plaquetas.
Entre otros factores el gradiente de pH generado por esta fuerza

depende de la presencia de un canal de Cl-; si ste existe, la conduccin de Clque acompaa al bombeo de protones reduce el potencial de membrana y
aumenta el gradiente de protones en la fuerza protomotriz.
Es decir, las organelas que mantienen un pH interno muy bajo,

tienen un conducto de Cl- activo.
En las neuronas, esta ATPasa es la responsable de proporcionar la

energa dependiente del gradiente de pH, necesaria para mantener
almacenados los neurotransmisores en sus respectivos grnulos.
La actividad de la ATPasa se asocia a la de los transportadores

especficos que permiten la captacin de catecolaminas, acetilcolina, 5HT,
glutamato, entre otros.
Funciona tambin en la clula renal, influyendo en la acidificacin

provocada por los osteoclastos, merced a la cual las enzimas lisosomales
contribuyen a la resorcin sea.
La estructura de la ATPasa tipo V es muy compleja. Consta de dos

sectores distintos:
Un sector perifrico que contiene 5 subunidades diferentes (A-E

de 72 a 26 kD). Con estoiquiometra 3A, 3B, 1C, 1D y 1E.
Un sector anclado en la membrana de la vescula que contiene

2 subunidades (a y c de 20 y 16 kD, respectivamente) con estoiquiometra
6c y 1.
ATPasas tipo F
Se encuentran en las mitocondrias y cloroplastos.
Su funcin es sintetizar ATP a expensas de la fuerza protomotriz

generada por las cadenas de transporte de electrones.
Su estructura es similar a las del tipo V.

ENZIMAS
La enzimas que se encuentran en las clulas y lquidos corporales

del organismo, y cada una de ellas es una diana potencial para los frmacos
que o bien imitan al sustrato de la enzima o bien inhiben la actividad enzimtica.
Entonces, una opcin es que los frmacos acten sobre las

enzimas que intervienen en la transformacin de los productos endgenos, bien
del propio organismo o de un organismo patgeno invasor.
32

Si el lugar de accin de un frmaco inhibidor es el de

reconocimiento del sustrato para la enzima, la interaccin entre el frmaco y la
enzima es competitiva.
Los frmacos pueden interferir con las enzimas actuando en un

lugar que est separado del de reconocimiento del sustrato por mecanismos
alostricos o por alteracin de la integridad enzimtica.
Por tanto:
El fundamento de este mecanismo de accin farmacolgica es que, la inhibicin
de la enzima elegida como diana adecuada, provoca el incremento o
acumulacin del sustrato (s) y la correspondiente reduccin del metabolito (s),
produciendo por uno de estos dos resultados la aparicin de una respuesta
clnicamente til.
Existen diversas formas de llegar a estos objetivos, entre stas

sealamos:
Inhibicin directa de la enzima por una reaccin simple por la

que un sustrato es metabolizado.
Inhibicin directa de una enzima dentro de una cadena o va

biosinttica ms o menos larga, de forma que se limite la produccin de uno
de los metabolitos, el cual provoca una respuesta clnicamente perjudicial o
bien es esencial para el crecimiento de una lnea celular cancerosa o de un
agente patgeno.
Inhibicin de una enzima responsable de la sntesis de un

cofactor cuya regeneracin es indispensable para que se mantenga la
cadena de biosntesis.
Inhibicin simultnea de dos o ms pasos enzimticos a lo largo

de una va de biosntesis.
Inhibicin de enzimas cuya funcin es metabolizar sustancias

que se acumulen y autoinhiban el avance de una va biosinttica.
Administracin simultnea con el frmaco activo de otra

sustancia que inhiba a las enzimas metabolizadoras del frmaco,
potenciando as su accin.
TIPOS DE INHIBICIN ENZIMTICA
Los procesos de inhibicin enzimtica se dividen en dos tipos: reversible e
irreversible.
Inhibicin reversible:
Cuando el inhibidor se fija a la enzima mediante una

combinacin apropiada de fuerzas de van der Waals, puentes de
hidrgeno, enlaces electrostticos y fuerzas de atraccin hidrfoba.
La intensidad de dicha unin est determinada por la constante

de equilibrio Ki para la disociacin del complejo enzima-inhibidor o enzimainhibidor-sustrato en el caso de los inhibidores clsicos.
Pueden ser competitivos, no competitivos e incompetitivos, o de

tipo mixto dependiendo de su punto de entrada en el esquema de la
reaccin enzima-sustrato.
33

34
La mayora de los inhibidores reversibles utilizados como

frmacos son competitivos, pero constituyen una notable excepcin, los
glucsidos cardiotnicos que inhiben a la ATPasa-Na+/K+.
El fundamento de la inhibicin enzimtica es el parecido del

inhibidor con el sustrato, por tal razn, ambos se unen a un mismo sitio de
la enzima.
Inhibicin irreversible:
Cuando a partir de una unin inicial del inhibidor (o del sustrato)

con la enzima, se forma un enlace covalente entre el grupo funcional
situado en la enzima y uno de estos dos: el inhibidor o un residuo reactivo
del sustrato.
Pueden ser de dos tipos: (a) Los inhibidores dirigidos al sitio

activo poseen una funcin reactiva que, una vez unido el inhibidor a la
superficie de la enzima forma un enlace covalente con un grupo funcional
en el sitio activo de la enzima o prximo a l. (b) Los inhibidores con base
en el mecanismo (sustratos suicidas) no poseen un grupo funcional
biolgicamente reactivo, sino que, al actuar como sustratos, son
modificados inicialmente por la enzima convirtindose en una molcula que
contiene la funcin reactiva, y es sta la que luego forma el enlace
covalente con el grupo situado en a enzima
Ej. la inhibicin de la enzima acetilcolinesterasa.
La acetilcolinesterasa tiene un lugar de reconocimiento del

sustrato con dos componentes: uno de ellos reconoce la porcin esterasa y
el otro la porcin cargada en la acetilcolina.
La molcula de acetilcolina, localizada y orientada por el lugar

de reconocimiento del sustrato, experimenta una hidrlisis convirtindose
en colina y acetato.

Hay algunos steres de la colina que puede unirse a ambos

componentes del lugar de reconocimiento de sustrato, mientras que otros
anlogos se unen slo a uno de ellos.
Inhiben la hidrlisis de la acetilcolina endgena, en forma
reversible e irreversible. Ej. carbamatos y organofosforados.
Existen muchos frmacos antineoplsicos que inhiben la actividad de las enzimas:
Azatioprina, 6-mercaptopurina y 6-tioguanina interfieren en la

sntesis de ribonucletidos procedentes de las purinas.
La citarabina inhibe a la ADN-polimerasa y la sntesis de ARN.
La doxorrubicina, etopsido, amsacrina

y actinomicina D
inhiben la replicacin de ADN y la transcripcin de ARN.
INHIBICIN REVERSIBLE
ENZIMA
FRMACO
Xantinooxidasa
Alopurinol
Anhidrasa carbnica
Prostaglandn- sintetasa
ATPasa-Na+ / K+
ECA
Timidilato-sintetasa
ADN y ARN-polimerasas
Dihidroflico-reductasa
Acetilcolinesterasa
35
Acetazolamida
Indometacina
Digitlicos
Captopril
5-Fluoruracilo
Citarabina
Metotrexato
Fisostigmina
INHIBICIN IRREVERSIBLE
ENZIMA
FRMACO
DihidropteroatoSulfamidas
Sintetasa
Monoaminooxidasas
Tranilcipromina
MAO B
Deprenilo
Acetilcolinesterasa
Organofosforados
Transpeptidasas
-lactmicos
Alann-racemasa
Cicloserina
GABA-transaminasa
Vigabatrina
-lactamasa
cido clavulnico
4-hidroxiandrostenediona
Aromatasa

Aromatasa
ATPasa-H+ / K+
Plasmina
Dopa-descarboxilasa
Aminoglutetimida
Omeprazol
cido tranexmico
Benserazida, carbidopa
Peptidiltransferasa
Prostagandn-sintetasa
Aldehdo-deshidrogenasa
Ureasa bacteriana
Cloranfenicol
cido acetilsaliclico
Disulfiram
cido acetilhidroxmico
ACCIONES DE LOS FRMACOS SOBRE LOS CIDOS NUCLEICOS
Existen un gran nmero de frmacos antineoplsicos que utilizan

como dianas moleculares a los cidos nucleicos: ADN y ARN.
Los diversos antineoplsicos tienen su mecanismo de accin en

diferentes etapas de la sntesis de los cidos nuclicos.
La bleomicina daa al ADN y evita su reparacin.
Los agentes alquilantes, la mitomicina y cisplatino forman

enlaces cruzados en el ADN.
RECEPTORES ASOCIADOS A SISTEMAS DE TRANSDUCCIN
Las dianas moleculares de los frmacos, como en el caso de los

receptores, estn vinculadas con diversos componentes de la respuesta celular
(enzimas, canales inicos y otros). La accin de ese vnculo se conoce como
transduccin.
Las formas ms importantes y diversas de transduccin son las que

estn asociadas con un receptor como diana molecular.
Por este motivo, los receptores actualmente se clasifican segn el

componente de transduccin con el que estn directamente ligados.
Segn su sistema de transduccin, se distinguen cuatro familias de

receptores:
Receptores ligados a protenas G.
Receptores acoplados a canales inicos.
Receptores de membrana asociados

a enzimas (tirosina
quinasas).
Receptores ligados al ADN

RECEPTORES ASOCIADOS PROTENAS G
Numerosos ligandos endgenos ejercen su accin celular mediante

la interaccin con receptores de membrana que estn asociados a diversos
tipos de protenas fijadoras de GTP: protenas G.
Como consecuencia de esta interaccin y dependiendo:
De la funcin de la protena G a la cual est acoplado el

receptor. Y
Del sistema efector al cual est acoplado la protena G.

Se induce una respuesta efectora que siempre supone una modificacin en
una o varias protenas determinadas, sean stas de carcter enzimtico,
estructural, de funcin transportadora, u otras.
36

El sistema formado por la secuencia: receptor-protena G-elemento

efector es enormemente flexible y verstil.
Se conocen aproximadamente 100 receptores que utilizan este

sistema.
El clonaje
de estos receptores
contina una marcha
ascendente que permite la identificacin estructural y el marcaje de su
identidad gnica.
Diversos receptores pueden utilizar a misma protena G.

Un receptor puede utilizar diversas protenas G.
Una protena G puede activar diversos sistemas efectores.

Diversas protenas G pueden activar un mismo sistema efector.
Desde el punto de vista farmacolgico, los receptores interesan

porque sern el sitio de accin sobre los cuales los frmacos se comportarn
como agonistas o antagonistas .
Los sistemas efectores generadores de segundos y terceros

mensajeros, activados por la mediacin de la correspondiente protena G, sern
al final las que realicen la accin del frmaco.
Tipos de Protenas G
PROTENA G
Gs
Gi = Gk
Go
Gp
Gt
SISTEMA EFECTOR
Adenilciclasa
Canales de Ca+2 (tipo L)
Canales de Na+
Adenilciclasa (inhibicin)
Fosfolipasa C (12, 13)
Fosfolipasa A2 ()
Canales de K+ (i1-3)
Canales de Ca+2 (tipo L)
Canales de K+
Canales de Ca+2 (tipo N)
Fosfolipasa C
Fosfolipasa A2
Fosfodiesterasa (retina)
Molculas receptoras
Numerosos ligandos naturales son capaces de activar el sistema,

con la particularidad de que un mismo ligando puede hacerlo a travs de varios
subtipos de receptores.
Las tcnicas de clonaje molecular molecular han facilitado la

estructura de varios de estos receptores (diversos subtipos de receptores y adrenrgicos, muscarnicos, serotonrgicos, neuroqumicos, angiotensnicos)
mostrando un patrn comn, similar al de las opsinas, un grupo de protenas
retinianas asociadas tambin a la protenas G que son activadas por la luz.
37

Todas estas tienen la siguiente estructura:

Tienen una secuencia de aminocidos con siete dominios
transmembrana, en donde se encuentra el sitio de fijacin al ligando.
La porcin extracelular est glucosilada.
En su porcin intracelular hay aminocidos que son fosforilados
por diversas proteincinasas.
La porcin intracelular contiene una porcin especfica que es la
responsable de regular y actuar selectivamente sobre una protena G.
Es importante anotar que un mismo receptor puede

regular ms de una protena G, esto significa, que presentar varias
regiones intracelulares en coordinacin con las protenas G.
Protenas G
La presencia del nucletido guanosinatrifosfato (GTP) es esencial

para que el glucagn active a la adenilciclasa, y sirvi para descubrir un
elemento intermedio entre el ligando y el sistema efector.
Este elemento intermedio era una protena con funcin

transductora que por su capacidad de hidrolizar y fijar GTP, fue denominada
protena G (o N, por nucletido).
En la actualidad se han comprobado la existencia de toda una

familia de protenas G.
Son protenas reguladoras fijadoras de GTP.
Tienen la funcin de transducir o convertir, al nivel de

membrana, las seales externas que llegan a las clulas en activacin de
los sistemas efectores
Los sistemas efectores a los que estn asociados las protenas G

son:
Enzimas que desencadenan una cascada de reacciones para

originar segundos y terceros mensajeros.
Canales inicos con independencia de que stos puedan,

adems, verse afectados por los segundos mensajeros.
38
Las Protenas G:
Son heterotrmeros formados por una subunidad que fija e
hidroliza el GTP; y dos subunidades ms pequeas, y .
La subunidad :
Es la que da la especificidad a la protena G, de tamao

entre 39 y 52 kD.
Posee los sitios aceptores para la ADP-ribosilacin

producida por dos toxinas especficas: la toxina del clera y la de la
pertussis; produciendo la primera estimulacin de la actividad de la
protena Gs, y la segunda de la protena Gi y otras protenas G.
La subunidad es muy parecida en diversa variantes.
La subunidad tiene un tamao de unos 10 kD.

Cuando el ligando activa el receptor, ste acta sobre la protena G y la

somete a un ciclo de activacin y desactivacin. Para ello, el receptor ejecuta
las siguientes las siguientes funciones:
Estimula la liberacin de GDP y facilita la fijacin de GTP.
Facilita la fijacin de GTP.
Facilita el paso de la conformacin inactiva de protena GGTP a la conformacin activa.
Facilita la disociacin de las unidades de la protena G,

originndose GTP- ms .
La formacin GTP- produce la disociacin del receptor,

que as se recupera.
El complejo GTP- es la forma activa de la protena G,

capaz de activar a los sistemas efectores, como se ha podido comprobar
en el caso de la activacin de la fosfodiesterasa retiniana y de la
adenilciclasa, y de la estimulacin de los canales de K+ y de Ca+2.
En cuanto a las subunidades :
Cumplen un papel regulador en el ciclo de activacin /

desactivacin antes descrito.
Tienen accin directa sobre algunos sistemas efectores:

o
Inhibicin de la adenilciclasa.
o
Activacin de la fosfolipasa A2
y cambios en canales de K+.
Sistemas efectores
Adenilciclasa
Numerosos ligandos endgenos ejercen su

accin celular mediante activacin o inhibicin de la adenilciclasa.
Su funcin es generar AMPc a partir del

ATP.
El AMPc activa de manera especfica a la

proteincinasa, y sta provoca la fosforilacin de un nmero amplio de
protenas.
La modificacin funcional originada por la

fosforilacin de tales protenas constituye la respuesta celular a la accin
del ligando.
En caso que el ligando tenga una accin

inhibidora de la formacin del AMPc la accin celular resultante ser
contraria a la producida por un ligando activador.
El AMPc formado es hidrolizado por una

fosfodiesterasa que lo inactiva.
39
La activacin de la adenilciclasa requiere la

presencia exclusiva y suficiente de tres protenas: el receptor, la protena
Gs y la enzima.

La fijacin de GTP determina que el

receptor se disocie de la protena Gs, la cual queda en situacin capaz de
activar a la unidad cataltica o adenilciclasa, para formar el AMPc.
El GTP es posteriormente hidrolizado en

GDP por una GTPasa con la que se pierde la actividad de la subunidad Gs.
La toxina del V. Cholerae, al ADP-ribosilar a

s bloquea suactividad GTPasa y, por tanto, hace que se prolongue el
estado de actividad y ejerce una accin estimulante de la formacin de
AMPc.
La adenilciclasa presenta:
otro hidrfobo.
tramos transmembrana.
Dos dominios alternantes: uno hidrfilo y

Cada dominio hidrfobo contienen seis
La proteincinasa A activada:
Es un tetrmero que contiene dos

subunidades reguladoras (R) y otras dos catalticas (C)
Cada subunidad R contiene dos sitios de

fijacin para el AMPc.
La unin del AMPc a las subunidades R

reduce su afinidad por las subunidades C, las cuales quedan libres para
expresar su actividad transferidora de radical fosfato.
Los sustratos de esta fosforilacin son un

grupo muy numeroso de protenas:
o
Unas de carcter enzimtico, y
su fosforilacin significa, segn los casos, el paso a un estado de
actividad o de inhibicin.
o
Otras
son
de
carcter
estructural y su fosforilacin provoca modificaciones funcionales de
actividad.
40

Las consecuencias de la fosforilacin son mltiples :

o
Modificacin
de
canales
inicos, que originan trasiego inico y fenmenos de despolarizacin
o hiperpolarizacin y otros fenmenos debidos al incremento en la
concentracin de un determinado in (ej. Ca+2).
o
Activacin o desactivacin de
enzimas reguladoras de los principios inmediatos.
o
Cambios en el estado fsicoqumico de protenas fibrilares que, en cooperacin con el
movimiento de Ca+2, configuran su estado de contraccin o
relajacin.
o
Alteracin en la sntesis de
determinados neurotransmisores.
o
Modificaciones
en
los
movimientos de Ca+2 intracelular, ocasionando consecuencias sobre
muchos otros procesos celulares: exocitosis, transmisin,
contraccin, entre otras.
o
Modificacin
sobre
la
expresin de los genes, a nivel pos-transcripcional o a nivel posttraslacional
Sistema de fosfoinositsidos
Muchos ligandos endgenos utilizan como va transductora de

sus seales la hidrlisis de fosfoinositsidos (fosfolpidos de la
membrana).
41

Del resultado de esa hidrlisis se obtienen productos de diversa

actividad biolgica que facilitan la movilizacin de Ca+2.
El sistema est formado por tres elementos: el receptor, una
protena G reguladora denominada por algunos Gp (aunque puede ser
subvariante de Gi) y el sistema efector cataltico que consiste en una
fosfoinositidasa (la fosfolipasa C), capaz de hidrolizar un pequeo
componente de los lpidos de la membrana: fosfatilinositol-(4,5)-bifosfato
[Ptd Ins(4,5)P2].
42
La hidrlisis produce diacilglicerol, que es hidrfobo y

permanece en la membrana, e inositol 1,4,5-trifosfato [Ins(1,4,5)P3]
que es liberado al citosol.
La activacin del receptor de membrana, al tiempo que
estimula la formacin del IP3 y DAG, activa el recambio de los
fosfoinositoles en la membrana.
El Ptd Ins(4,5)P2 se forma por fosforilacin sucesiva del
Ptd Ins y del Ptd Ins(4)P.
El Ins(1,4,5)P3 formado por la hidrlisis transforma bajo la
accin de fosfatasas en Ins(1,4)P2 e Ins(1)P, y por la inositol-1fosfatasa en inositol libre, el cual es reutilizado en presencia del
cido fosfatdico para regenerar el fosfatidilinositol y cerrar as el
ciclo.
La inositol-1-fosfatasa es inhibida fuertemente por el Li+.
Entonces el Li+ bloquea la resntesis de

fosfatidilinositol y su disponibilidad para servir de elemento de
transduccin de una serie de seales celulares.

La funcin del IP3 es movilizar Ca+2 a partir de los rganos de depsito

intracelular, en particular del retculo endoplsmico, y transferirlo al
citosol, donde su concentracin aumenta notablemente.
Esta liberacin endocelular de Ca+2 promueve,

secundariamente la penetracin de Ca+2 desde el espacio
extracelular al interior de la clula a travs de los canales de Ca+2.
La accin movilizadora del IP3 es potenciada por la

presencia de su metabolito IP4.
En algunas clulas la entrada posterior de Ca+2 desde el

exterior slo se realiza en presencia del IP4, pero a su vez el IP4 no
es activo, si no es en presencia de su precursor.
Tanto, el IP3 como el IP4 pueden considerarse segundos

mensajeros con accin sinrgica en una misma direccin.
En membranas del retculo endoplsmico se han detectado

receptores especficos para cada uno de los inositoles.
El segundo producto resultante de la accin de la fosfolipasa C es el

diacilglicerol (DAG)
La funcin del DAG es activar a la proteincinasa C en presencia

del Ca+2 y de fosfatidilserina.
Se han detectado varias formas de proteincinasa C y su funcin

es fosforilar protenas, lo que origina la modificacin de diversos procesos
celulares como: fenmenos de secrecin celular, activacin de plaquetasy
otras clulas sanguneas, regulacin de expresin de genes, crecimiento
celular, diferenciacin celular, metabolismo, potencacin de la transmisin
sinptica a largo plazo.
La proteincinasa es un receptor o diana de importantes

compuestos que favorecen la formacin de tumores. Estos compuestos
estimulan la actividad de la proteincinasa C mediante la facilitacin de la
accin del Ca+2 y mediante la facilitacin del desplazamiento de la cinasa
desde el citosol haca la membrana celular.
43
EL DAG puede seguir varias vas metablicas:

Fosforilacin para convertirse en cido fosfatdico, el cual
en presencia del de inositol, regenera el fosfatidilinositol y cierra el ciclo
de recambio de los fosfoinositsidos .
Metabolizacin por lipasas, que con frecuencia dejan libre
el cido araquidnico, precursor de los eicosanoides (prostaglandinas,
Tromboxanos, leucotrienos, lipoxinas). Estos eicosanoides constituyen
otro importante conjunto de segundos mensajeros.

Actividad del Ca+2
La concentracin intracelular de Ca+2 es la resultante de los

procesos:
De entrada desde el espacio extracelular, particularmente

a travs de los canales voltaje-dependientes y receptor-dependientes.
Y
De los sistemas de intercambio Ca+2 / Na+; Y
De los procesos de salida mediante la accin de bombas

de Ca+2 y del intercambiador Na+ / Ca+2.
Proceso movilizador de Ca+2 de los depsitos

intracelulares.
Numerosas seales que actan sobre las clulas ejercen su

accin especfica como consecuencia de incrementar el Ca+2 intracelular,
ya que tiene la capacidad de activar mltiples procesos intracelulares. Por
ello se considera al Ca+2 como un segundo mensajero.
Sistema de Fosfolipasa A2
El cido araquidnico puede ser liberado a partir de otros

fosfolpidos de membrana mediante la accin de la enzima fosfolipasa A2.
La fosfolipasa A2 es activada despus de la accin sobre

receptores especficos y la implicacin de protenas G.
Es otra va de transduccin de seales en el que el sistema

efector est constituido por el cido araquidnico y sus derivados
eicosanoides
La fosfolipasa A2 libera el cido araquidnico a partir de

fosfolpidos de membrana no fosfoinostidos, como fosfatidilcolina, y del
cido fosfatdico formado tras la fosforilacin del DAG.
La fosfolipasa A2 es activada a travs de un proceso protena Gdependiente por mediadores muy diversos en sistemas celulares distintos.
El cido araquidnico puede comportarse como un segundo

mensajero, ya que consigue por s mismo activar la proteincinasa y la
fosfolipasa C, incrementar la concentracin de Ca+2 y modular la activiad
de otros canales (como los de K+) sin necesidad de utilizar al sistema de
fosfoinositsidos.
El cido araquidnico y sus metabolitos pueden amplificar y

modular, intracelularment, la accin de otros segundos mensajeros, como
AMPc y GMPc, y modular la secrecin celular
Activacin de los canales inicos
Existen canales inicos cuya apertura requiere la activacin de

un receptor que no forma parte de la molcula en la que se encuentra el
canal.
La activacin del receptor provoca fenmenos de transduccin

asociados a las protenas G y a diversos segundos mensajeros.
44

Las protenas G pueden activar un canal inico por mecanismos

directos e indirectos.
La activacin directa significa que la protena G una vez

activada por su correspondiente receptor opera directamente sobre la
molcula del canal sin necesidad de elementos intermedios. Por ello,
el tiempo de latencia entre la activacin del receptor y efecto inico es
breve, entre 150 y 650 mseg. Puede sealarse que existe un
acoplamiento entre sitios especficos de la protena G y sitios
especficos del canal, del mismo modo que ocurre entre la protena G y
la adenilciclasa.
La activacin indirecta implica que la protena G

provoca la liberacin de segundos mensajeros y sus correspondientes
sistemas eectores, los cuales finalmente actan sobre el canal.
Generalmente coexisten los mecanismos directos e indirectos.
Ejemplo: Canal de Ca+2 en el corazn responsable de la corriente I Ca
Este canal se abre en respuesta en respuesta a la

formacin de AMPc y a la activacin de la proteincinasa A mediada por
la Gs, sea cual fuere el receptor inicialmente estimulado y asociado a
esos procesos (-adrenoceptores, glucagn. Otros).
Este canal puede ser abierto tambin por accin directa

de la subunidd s ligada l GTP.
Ejemplo: El Canal de K+ presente en el corazn.
Puede ser manipulado directa e indirectamente por

protenas G.
Ejemplo: La estimulacin de los receptores colinrgicos muscarnicos y
adenosnicos en el corazn provoca la activacin de varios tipos de
protenas G, entre ellos la Gk y la Gp , de ah se derivan la liberacin de las
subunidades k y p, respectivamente, y un bloque comn de subunidades
.
La subunidad k puede abrir directamente el canal de K+,

mientras que la p activadora de la fosfolipasa C desencadena la
produccin de segundos mensajeros, incluidos el cido araquidnico y
sus metabolitos, que pueden abrir o cerrar el canal.
Por otra parte, es posible que el complejo de la

protena G active la fosfolipasa A2 y contribuya a liberar ms AA y sus
metabolitos.
CONSECUENCIAS DE LA INTERACCIN FRMACO-DIANA MOLECULAR.
45
AGONISTA
Cuando un Frmaco al unirse a un receptor lo

activa para que produzca respuestas moleculares y celulares, decimos que el
frmaco es agonista.

46
Agonismo es la produccin de una respuesta

mediante la interaccin con su correspondiente receptor, lo cual produce una
respuesta molecular, que es amplificada luego en el nivel intracelular.
Con frecuencia el efecto mximo producido por un
frmaco agonista se alcanza si necesidad de ocupar todos los receptores del
sistema.

Receptores de reserva es la poblacin de receptores cuya ocupacin no es

necesaria para lograr el efecto mximo. La cantidad de estos receptores puede
variar dependiendo:
Del tipo de tejido en que se estudie.
De la funcin del agonista.
La relacin entre agonista (A) y respuesta est definida

por la unin al receptor (R), y la respuesta est determinada por el producto
de la unin agonista-receptor (AR).
Por consiguiente:
A+ R
AR
RESPUESTA
La actividad intrnseca o eficacia de diversos agonistas

en un mismo sistema puede ser diferente; esto nos seala, que estos
frmacos podran producir efectos similares con proporciones de ocupacin
de receptores diferentes.
AGONISTA PARCIAL
Cuando un frmaco al unirse a un receptor produce respuestas relativamente
ineficaces, es decir, la interaccin frmaco-receptor produce una respuesta
menor, que la respuesta molecular mxima, se le llama agonista parcial
AGONISTA COMPLETO
altamente eficaz, capaz de producir efectos con una baja proporcin de
receptores ocupados.
AGONISTA INVERSO
se produce cuando un frmaco se une a un receptor que est activado sin estar
unido a un agonista, inactivando de ese modo al receptor. La respuesta
molecular a un agonista inverso puede ser:
Desactivacin del receptor activado.
Estabilizacin de los receptores en una conformacin inactiva..
SINERGISMO
Llamamos sinergismo al aumento de la accin farmacolgica de un frmaco por el
empleo de otro; esta accin suceder cuando se trata de frmacos de accin
farmacolgica similar. Se dice que dos frmacos actan sinrgicamente cuando los
efectos que se obtienen al utilizarlos conjuntamente son iguales o superiores a la
suma de sus efectos individuales
Ejemplo: cocana ms adrenalina; aspirina ms fenacetina.
47

TIPOS DE SINERGISMO:
De suma o adicin
Este sinergismo se manifiesta cuando la respuesta farmacolgica de dos frmacos
en accin combinada es igual a la suma de sus efectos individuales. De hecho esta
suma slo ocurre cuando los frmacos no interactan. Si bien la suma es
conceptualmente simple, este fenmeno es menos comn de lo que podra
esperarse y nunca debe suponerse que ocurre.
De potenciacin
En cambio cuando la respuesta obtenida es mayor que la correspondiente a la suma
de sus acciones individuales se trata de un sinergismo de potenciacin o sinergismo
propiamente dicho).
Este sinergismo se produce generalmente cuando los frmacos reaccionan con
distintos receptores, para producir sin embargo el mismo efecto.
Los efectos simpaticomimticos de la tiramina en presencia de un inhibidor de la
monoaminooxidasa (MAO) proporcionan un ejemplo clsico de la potenciacin. La
tiramina acta en sitios de depsito presinpticos liberando noradrenalina, la cual
provoca el aumento de la tensin arterial. Dado que la MAO es un regulador
importante de los depsitos presinpticos, la inhibicin de esta enzima hace que se
encuentre disponible ms noradrenalina para su liberacin por parte de la tiramina.
Adems, hay evidencias de que los inhibidores de la MAO reducen la inactivacin
metablica de la tiramina. Por tanto, debe advertirse a los pacientes tratados con un
inhibidor de la MAO por depresin que no ingieran alimentos ricos en tiramina.
Antagonismo
Un antagonista es un frmaco que tiene afinidad por el receptor pero que no posee
actividad intrnseca; la formacin del complejo antagonista-receptor no produce
directamente una respuesta farmacolgica. Se conocen diversos tipos de interaccin
antagonista-receptores y proporcionan las bases de los subtipos del antagonismo
farmacolgico.
Antagonismo farmacolgico:
Este trmino en general se refiere a la disminucin de los efectos de un frmaco en
un sitio receptor comn. Cualquier antdoto puede considerarse un antagonista. Por
ejemplo el carbn activado (disminucin de absorcin de una toxina por su adsorcin
al carbn activado o la inactivacin de los metales pesados por agentes quelantes).
Por otro lado, frmacos que producen efectos opuestos como por ej., la
noradrenalina y la acetilcolina son mutuamente antagnicos en trminos de la
frecuencia cardiaca por efectos en sitios farmacolgicamente diferentes en el ndulo
sinusal. Asimismo, la histamina y la noradrenalina producen efectos opuestos sobre
la tensin arterial a travs de sus efectos en receptores adrenrgicos e
histaminrgicos independientes en el msculo liso de los vasos sanguneos.
48

Tipos de Antagonismo:
Competitivo
Se produce el antagonismo competitivo, cuando una sustancia de estructura qumica
semejante a una droga agonista se fija en los receptores de aquella, pero siendo
inactiva de por s no produce respuesta alguna, impidiendo que se fijen en dichos
receptores el frmaco agonista. En este antagonismo, al ser reversibles las
interacciones entre frmacos y el receptor, cualquiera de los dos puede ser
desplazado del receptor con altas dosis de la otra, de manera que el antagonismo es
superable. Ejemplo: histamina difenhidramina; adrenalina dibenamina.
No competitivo
Cuando el antagonista acta sobre un sitio de fijacin ntimamente relacionado con
el receptor, pero diferente del de reconocimiento del agonista, se produce un
fenmeno de antagonismo no competitivo. En este caso, la accin del agonista
queda anulada, sin que el
incremento de su concentracin permita alcanzar una ocupacin mxima de
receptores. Las curvas dosis-respuesta obtenidas pueden variar considerablemente
en funcin del tejido utilizado, debido a la distinta eficiencia del acoplamiento entre
estmulo y respuesta. Sin embargo, a medida que se incrementa la concentracin
del antagonista, el desplazamiento hacia la derecha se acompaa de una progresiva
reduccin del efecto mximo. Ejemplo: cafena pentobarbital; Histamina
adrenalina.
Fisiolgico
El fenmeno por el cual dos frmacos son antagonistas debido a efectos opuestos
que se originan en sitios diferentes algunas veces se denomina antagonismo
fisiolgico.
Qumico
Este tipo de antagonismo no est relacionado con la interaccin frmaco- receptor, si
no, que se debe a que el antagonista reacciona qumicamente con el agonista,
neutralizndolo e impidiendo por tanto que pueda ejercer sus efectos. Ello origina la
denominada incompatibilidad qumica. Este tipo de antagonismo tambin es
denominado antidotismo, adems origina la denominada imcompatibilidad qumica.
49

Antagonismo .El receptor (R) localizado en la membrana celular es capaz de reconocer

frmacos con una configuracin adecuada (cuadrado, semicrculo y tringulo). Ambos
(agonista y antagonista) son capaces de ocupar el sitio receptor. El antagonista, al ocupar el
sitio, impide que molculas agonistas acten en el receptor.
Antagonismo irreversible
Se produce cuando la fijacin del antagonista al receptor

es muy intensa, por ejemplo en uniones tipo alquilo.
Este antagonismo es tiempo dependiente, debido a que,

mientras ms prolongado sea el contacto del tejido con el antagonista, mayor
ser la magnitud del antagonismo.
REGULACIN DE RECEPTORES
Esta regulacin puede ser por incremento (Up-regulation) o por disminucin
(down-regulation) del nmero de receptores. Sin embargo, la modificacin del
nmero de receptores no es el nico mecanismo de regulacin ya que, aunque no
vare la cantidad, puede haber modificaciones en la afinidad o en la capacidad de
convertir la ocupacin del receptor en respuesta biolgica. Cuando la regulacin
afecta slo al receptor al que se fija el ligando utilizado, se denomina homloga;
cuando se produce una modificacin en la respuesta a diversos tipos de agonistas,
se designa heterloga.
Asimismo, estas tcnicas de enlace (binding) utilizando frmacos marcados con
radioistopos (radiofrmacos) han permitido comprobar que ante un exceso
prolongado de un frmaco agonista (o un agonista endgeno), la clula responde
disminuyendo el nmero de receptores o su actividad (receptor down regulation).
Por el contrario, se produce un aumento del nmero de receptores o de su actividad
(receptor up regulation), cuando un tejido o un animal completo se trata durante un
tiempo prolongado con un antagonista, o cuando un agonista endgeno disminuye
su concentracin. Estas alteraciones de la dinmica receptorial se han podido poner
de manifiesto tambin en estudios postmortem en seres humanos. As, se ha
confirmado que enfermedades tales como Alzheimer, Parkinson, esquizofrenia,
depresin, etc., se encuentran asociadas a alteraciones de la actividad y nmero de
ciertos receptores en el SNC.
DESENSIBILIZACIN DE RECEPTORES
Es la prdida de respuesta de una clula a la accin de un ligando, como resultado
de la accin de este ligando sobre la clula. La desensibilizacin es un componente
importante de la capacidad homeosttica en los procesos de activacin celular y
tiene evidentes consecuencias de carcter fisiolgico y patolgico. La
desensibilizacin determina que la clula quede protegida frente a la estimulacin
excesiva o prolongada. En farmacologa la desensibilizacin proviene de la accin
del frmaco agonista. Cuando se desarrolla de manera rpida, se le denomina
50

tambin tolerancia aguda o taquifilaxia, y si lo hace de forma lenta en el curso de

das, tolerancia crnica.
DESENSIBILIZACIN HOMLOGA
Los cambios ocurren en el propio receptor.
Los mecanismos posibles de la desensibilizacin son los siguientes:
Disminucin en la afinidad del receptor, como consecuencia de
modificaciones conformacionales inducidas por la accin del frmaco.
Disminucin en el nmero de receptores. Puede deberse a que:
sean transferidos hacia el interior de la clula y posteriormente

inactivados: internacin de receptores.
sean
inactivados
como
consecuencia
de
cambios
conformacionales.
sean degradados in situ por enzimas proteolticas.
sean liberados al espacio extracelular.

inhibicin de la sntesis de los nuevos receptores que haban de sustituir
los antiguos.
Accin de otros elementos independientes del propio ligando, capaces de
modificar la sntesis y/o actividad del receptor.
DESENSIBILIZACIN HETERLOGA
Se produce una prdida de respuesta no slo a la accin del ligando, sino tambin a
la de agonistas de otros receptores que comparten un mismo sistema bioqumico de
generacin de la respuesta. Por tanto,
la reduccin de la respuesta se debe a cambios en alguno de los elementos
posreceptoriales comunes a diversos tipos de agonistas.
Las formas de combinacin de los frmacos a los tejidos pueden ser
considerablemente diferentes, presentndose dos grandes grupos bien
diferenciados: los de Accin Especfica y los de Accin Inespecfica.
51

MECANISMOS DE ACCIN ESPECFICA

DIANAS
MOLECULARES
CLASIFICACIN
RECEPTORES
CANALES INICOS
(accionados por ligando o
ENZIMAS
por voltaje)
MOLCULAS
CIDOS NUCLICOS
PORTADORAS
DIANAS PECULIARES
(Cotransportadores o
(iones metlicos, protenas
del surfactante, contenidos
gastrointestinales.
antitransportadores)
CELULARES
TISULARES Y
SISTMICOS
CANAL ACCIONADO
POR RECEPTOR.
RECEPTORES
LIGADOS A PROTENAS
G
RIN.
CORAZN.
PULMONES.
CEREBRO
RECEPTORES QUE
SON ENZIMAS.
RECEPTORES
LIGADOS AL ADN
TGI.
SNA PERIFRICO.
SN MOTOR.
SISTEMA
SANGUNEO.
CANALES INICOS ACCIONADOS POR VOLTAJE
CONDUCEN Na+, Ca+2 Y K+ POR CAMBIO EN EL POTENCIAL DE LA

MEMBRANA.
SIRVEN PARA PROPAGAR POTENCIALES DE ACCIN.
REGULAN EL POTENCIAL DE MEMBRANA Y CAMBIOS TRANSITORIOS DE

LA [Ca+2 INTRACELULAR].
LOS CANALES SON MUY SELECTIVOS PARA CADA IN.
ESTOS CANALES PRESENTAN UNA GRAN SIMILITUD ESTRUCTURAL.
52
SON PROTENAS TRANSMEMBRANA (VARIAS SUBUNIDADES

PROTEICAS).
PRESENTAN VARIAS SUBUNIDADES PROTEICAS.
UNA DE ELLAS ES LA MS GRANDE Y CONFORMA EN SU INTERIOR
EL CANAL.
EJ. LA SUBUNIDAD DEL CANAL DE Na+ Y LA 1 DEL CANAL DE
Ca+2 :

CUATRO DOMINIOS.
CADA
DOMINIO
TIENE
o
o
SEIS
SEGMENTOS
TRANSMEMBRANA.
PRESENTAN UN SENSOR DE VOLTAJE.
CANALES DE SODIO
SU
APERTURA
ORIGINA
INGRESO
DE
Na+
DESPOLARIZACIN.
EST FORMADO POR:

VARIAS
SUBUNIDADES
TRANSMEMBRANAS.
AMPLIAMENTE GLUCOSILADAS.
PROTEICAS
LA SUBUNIDAD (260 KD).

La porcin intracitoplasmtica puede fosforilada.
Las funciones de las subunidades son menos
conocidas.
EL CANAL DE Na+ - Voltaje

(PUERTAS).
POSEE DOS SENSORES
LA M (PUERTA RPIDA) (EN MSEG).

LA H (PUERTA LENTA) (EN DECENAS DE MSEG).
ESTADO DE REPOSO EL POTENCIAL DE MEMBRANA ES
NEGATIVO.
POTENCIAL DE ACCIN.
LOS FRMACOS SE UNEN A UN LUGAR DE

RECONOCIMIENTO DE LIGANDO QUE FORMA PARTE DEL CANAL.
DOS TIPOS DE BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE

SODIO SE EMPLEAN EN TERAPUTICA: Anestsicos locales
Antiarrtmicos I.
CANALES DE CALCIO
PROCESOS CELULARES REQUIEREN LA Ca+2:

SECRECIN, NT, CONTRACCIN, MITOSIS,
OTROS.
53
LA [Ca+2 IC] nm-m > [CA+2 EC] mm.

IC EXISTE OTRO GRADIENTE.
EL FLUJO DE Ca+2 SE PUEDE REALIZAR POR:

BOMBAS DE CALCIO Y OTROS - Ca+2 AL
EXTERIOR.
INGRESO Ca+2 POR CANALES DE Ca+2, A
FAVOR C.
RGANOS IC POR CANALES, REQUIEREN
SEGUNDOS MENSAJEROS LIGADOS A LA ACTIVACIN DE
IP.
LOS CANALES VOLTAJE DEPENDIENTES: MSCULO

CARDIACO, ESQUELTICO (TBULOS TRANSVERSOS), LISO,
CLULAS ENDOCRINAS, CLULAS NERVIOSAS.
SUBTIPOS DE CANALES DE CA+2: L, N, P, Y T.
54
LA FUNCIN DE ESTOS CANALES PUEDE CONSISTIR:

PARA INDUCIR LA LIBERACIN DE CA+2 EN EL
RETCULO.
PARA RECUPERAR LENTAMENTE EL CA+2
LIBERADO.

ESTRUCTURA DE CANALES DE CALCIO

ES UNA PROTEINA DE CINCO SUBUNIDADES: 1, 2,
, y .
LA 1 ES GLUCOSILADA (212 kD) Y CONTIENE AL

CANAL.
Tiene cuatro dominios (I a IV): S1 a S6.
El (S4) contiene residuos cargados positivamente.
La 1 puede ser fosforilada por PKA, y fija a

dihidropiridinas.
ANTAGONISTAS DE Ca+2 TIPO L: nifedipino, Verapamilo,

diltiazem.
CANALES DE POTASIO
SU APERTURA GENERA CORRIENTES hacia fuera.

(HIPERPOLARIZANTES).
HAY MS DE 10 TIPOS DIFERENTES.
55
OTROS CANALES INICOS ACCIONADOS POR VOLTAJE

CANALES Cl- (SNC Y SNP).
PERMITE FLUJO DE: Na+ y Ca+2 en el corazn.

CANALES INICOS ACCIONADOS POR RECEPTOR
LA APERTURA SE PRODUCE POR INTERACCIN CON

LIGANDO.
TIPOS:
CANAL Y RECEPTOR EN UNA PROTENA
CANAL DE Na+ ASOCIADO AL RECEPTOR

NICOTNICO.
CANAL CL- ASOCIADO A RECEPTORES DE AA

INHIBIDORES (GABAA, GLICINA).
CANALES ASOCIADOS A RECEPTORES DE AA

EXCITADORES (GLUTAMATO, ASPARTATO).
CANAL Y RECEPTOR EN PROTEINAS DIFERENTES
PROTENAS G Y SEGUNDOS MENSAJEROS

CITOPLASMTICOS FORMADOS POR ACTIVACIN DEL
RECEPTOR:
Canal de K+ asociado a receptores colinrgicos

muscarnicos.
Canal de Ca+2 (tipo L) asociado a receptores adrenrgicos.
Canal asociado a receptores GABAB.
PRESENTAN
LUGAR
DE
RECOCONICMIENTO
LIGANDO
56
NO SON ACCIONADOS POR VOLTAJE.
DE

CANAL DE Na+ RECEPTOR DEPENDIENTE: RECEPTOR NICOTNICO
SU APERTURA CAMBIO DE CONDUCTANCIA DE: Na+, K+,

Ca+2.
PROTENA
PENTAMRICA
TRANSMEMBRANA
(280
kD):
2,,,.
SUBUNIDADES ALREDEDOR DE 1 CAVIDAD CENTRAL:

CANAL.
CADA SUBUNIDAD: porcin N terminal extracelular.
EN MEMBRANA: se pliega cuatro veces: 4 regiones o dominios.

Sub tipos de Receptores Nicotnicos
NN: Hexametonio bloqueante ganglionar.

NM: Decametonio, atracurio.
RECEPTOR GABAA
Cuatro subunidades polipeptdicas: , , y . Peso: 50 y 60 kD.

C/SUBUNIDAD: posee cuatro dominios.
La porcin N terminal EXTRACELULAR Y GLUCOSILADA
ENTRE M3 y M4 existe un dominio intracelular: susceptible a
fosforilacin.
o Proteincinasa A, proteincinasa C y tirosin-cinasa.
La porcin C-terminal es tambin extracelular.
El GABA se fija a la subunidad .
CARACTERSTICA del receptor GABAA :
Benzodiacepinas, barbitricos y otras potencian la fijacin

GABA.
57
RECEPTOR GLICINA
E l receptor para glicina presenta tres subunidades:
Dos pptidos glucosilados, y uno no glucosilado (93 kD)
localizado en la cara citoplasmtica de la membrana postsinptica en
las terminaciones glicinrgicas.
Las subunidades y forman una estructura pentamrica

58
con estoiquiometra 32 parecida al del receptor nicotnico.

La glicina se une a la subunidad .
Cada subunidad: Cuatro dominios transmembrana, similar
al nicotnico. Estricnina.

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