RECEPTORES ACOPLADOS A LA PROTEINA G

Los receptores

acoplados

protenas

G (GPCR,

del ingls: G protein-

coupled receptors), tambin conocidos comoreceptores transmembrana de siete

dominios, receptores

7TM, receptores

heptahelicoidales, receptor

serpentina,

yreceptores ligados a protenas G (GPLR, del ingls: G protein-linked receptors),

comprenden

una

gran

familia

de protenas dereceptores

transmembrana que

perciben molculas afuera de la clula y activan las vas de transduccin de seales y,

finalmente, las respuestas celulares. Los receptores acoplados a protenas G solo se
encuentran

en eukaryotas,

incluyendo

la

levadura, choanomonadas y

animales.

Los ligandos que se ligan y activan estos receptores incluyen compuestos sensibles a la
luz, olores, feromonas, hormonas, y neurotransmisores, y varan en tamao de molculas
pequeas a pptidos a protenasgrandes. Los receptores acoplados a protenas G estn
involucrados en muchas enfermedades, y tambin son el blanco de aproximadamente el
40% de todos los medicamentos modernos.
Hay dos vas de transduccin de seales principales que involucran a los receptores
acoplados a protenas G: la va de sealcAMP y la va de seal fosfatidilinositol. Cuando
un ligando se liga al GPCR, ste provoca un cambio conformacional en el GPCR, lo que le
permite actuar como un factor intercambiador de nucletido de guanina (GEF). El GPCR
puede

entonces

activar

una protena

su GDP enlazado por un GTP.

G asociada

mediante

el

intercambio

de

MECANISMO
El receptor acoplado a protenas G es activado por una seal externa en forma de un
ligando u otro mediador de seal. Esto crea un cambio conformacional en el receptor,
causando la activacin de una protena G. El resto del efecto depende del tipo de protena
G.

Unin del ligando

Caricatura que representa el concepto bsico de la activacin conformacional del GPCR. La unin
del ligando interrumpe un cierre inico entre el patrn E/DRY del TM-3 y los residuos acdicos del
TM-6. Como resultado el GPCR se reorganiza para permitir la activacin de las protenas G-alfa. La
perspectiva lateral (side perspective) es una vista desde arriba y hacia el lado del GPCR como se
ubica en la membrana plasmtica (los lpidos de la membrana han omitido para mayor claridad). La
perspectiva intracelular (intracellular perspective) muestra la vista mirando hacia arriba la membrana
plasmtica desde dentro de la clula.7

Los GPCR incluyen receptores de mediadores de seales sensoriales (por ejemplo,

molculas estimuladoras de luz y olfativas);
adenosina, bombesina, bradicinina, endotelina, cido -aminobutrico (GABA), factor de
crecimiento de hepatocitos (HGF), melanocortinas, neuropptido Y,
pptidos opioides, opsinas,somatostatina, GH, taquicininas, miembros de la familia pptido

vasoactivo intestinal, y vasopresina; aminas biognicas (por

ejemplo, dopamina, epinefrina, norepinefrina, histamina, glutamato (efecto metabotrpico),
glucagn, acetilcolina (efecto muscarnico), y serotonina); quimiocinas;
mediadores lipdicos de inflamacin(por ejemplo, prostaglandinas, prostanoides, factor
activador de plaquetas, y leucotrienos); y hormonas peptdicas (por ejemplo, calcitonina,
C5a anafilatoxina, hormona foliculoestimulante (FSH), hormona liberadora de
gonadotropina (GnRH), neuroquinina, hormona liberadora de tirotropina
(TRH), cannabinoides, y oxitocina). Los GPCRs que actan como receptores para
estmulos que aun no han sido identificados se conocen como receptores hurfano.
Considerando que, en otros tipos de receptores que han sido estudiados, en donde los
ligandos se unen externamente a la membrana, los ligandos de los GPCRs tpicamente se
unen dentro del dominio transmembranal. Sin embargo, los receptores activados por
proteasa son activados por escisin de una parte de sus dominios extracelulares.
La transduccin de la seal a travs de la membrana por el receptor no se entiende
completamente. Se sabe que la protena G inactiva est enlazada al receptor en su estado
inactivo. Una vez que el ligando es reconocido, el receptor cambia deconformacin, y, as,
activa mecnicamente la protena G, que se separa del receptor. El receptor ahora puede
activar otra protena G o volver a su estado inactivo. Esta es una explicacin sumamente
simplista, pero es suficiente para transmitir el conjunto global de los acontecimientos.
Se cree que una molcula de receptor existe en un equilibrio entre los estados
conformacionales biofsicos activos e inactivos. 9 La unin de un ligando en un receptor
podra desplazar el equilibrio hacia los estados activos del receptor. 10 Existen tres tipos de
ligandos:

los agonistas son ligandos que desplazan el equilibrio en favor de los estados
activos;

los agonistas inversos son ligandos que desplazan el equilibrio en favor de los
estados inactivos;

y los antagonistas neutrales son ligandos que no afectan el equilibrio.

An no se sabe exactamente cmo los estados activos e inactivos difieren entre s.

Ciclo de activacin/desactivacin de la protena G

Caricatura que representa el ciclo activacin/desactivacin de la protena G heterotrimrica en el

contexto de la sealizacin del GPCR

Cuando el receptor est inactivo, el dominio GEFpodra estar enlazado a una tambin
inactiva subunidad de una protena G heterotrimrica. Estas "protenas G" son un trmero
de subunidades , , y (conocidas como G, G, y G respectivamente) que se vuelven
inactivas cuando se enlazan reversiblemente a un guanosn difosfato (GDP) (o
alternativamente, a ningn nucletidos de guanina) pero se vuelven activas cuando se
unen a un guanosn trifosfato (GTP). Tras la activacin del receptor, el dominio GEF, a su
vez, activa alostricamente la protena G al facilitar el intercambio de una molcula de
GDP por una de GTP en la subunidad de la protena G. La clula mantiene una relacin
10:1 de GTP:GDP citoslica, as el intercambio por un GTP est asegurado. En este punto,
las subunidades de laprotena G se disocian del receptor, as como entre ellos, para
producir unmonmero G-GTP y un dmero G, que ahora son libres para modular la
actividad de otras protenas intracelulares. El grado en que puede difundirse, sin embargo,
es limitado debido a la palmitoilacin del G y la presencia de una molcula de
glicophosfatidilinositol (GPI) que ha sido covalentemente aadido al terminal C del G.
La mitad fosfatidilinositol del enlaze GPI contiene dos grupos acilo hidrfobos que anclan
cualquier protena enlazada con GPI (por ejemplo, G) con la membrana plasmtica, y
tambin, en cierta medida, a las balsas lipdicas locales (compare esto con el efecto de
palmitoilacin en la localizacin del GPCR discutida anteriormente).
Debido a la lenta capacidad de hidrlisis GTPGDP del G, la forma inactiva de la
subunidad (G-GDP) es eventualmente regenerada, as permitiendo la reasociacin con
el dmero G para formar una protena G "inactiva", que a su vez puede nuevamente
unirse a un GPCR y esperar la activacin. La velocidad de hidrlisis de GTP es
usualmente acelerada debido a la accin de otra familia de protenas moduladoras
alostricas llamadas reguladoras de la sealizacin de la protena G, o protenas RGS,
que son un tipo de protenas activadoras de GTPasa, con un dominio GAP que es

realmente el que tiene la capacidad de acelerar la hidrlisis del GTP. De hecho, muchas de
las principales protenas efectoras (por ejemplo adenilil ciclasa) que se activan/desactivan
ante la interaccin con G-GTP tambin tienen actividad GAP. As, incluso en esta etapa
temprana del proceso, la sealizacin iniciada por GPCR tiene la capacidad de autoterminacin.