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FARMACOLOGIA
ANTICONVULSIVANTES (ANTIEPILTICOS)
(Professora Edilene Bega)
Um frmaco anticonvulsivo (tambm chamado de anticonvulsivante ou antiepilptico) representa uma classe
de frmacos utilizada para a preveno e tratamento das epilpesias.
Por definio, epilepsia corresponde a uma descarga eltrica anormal no crtex cerebral, que pode ser restrita
a uma determinada rea (crises focais) ou disseminada/difusa por todo o crebro (crises generalizadas). A epilepsia
clinicamente definida pela ocorrncia de duas ou mais crises caractersticas no provocadas, ou seja, no
desencadeadas por febre, infeco no SNC, anormalidades eletrolticas, glicmicas ou hipxicas, em um perodo maior
que 24 horas.
Crises generalizadas: ocorrem quando a disseminao do potencial eltrico anormal difusa e bilateral,
atingindo ambos os hemisfrios cerebrais e, desta forma, manifestando sinais em todo o corpo. Os principais
tipos de crises generalizadas so:
o Crise de ausncia: indivduo passa por um estado catatnico (no responde a estmulos do meio, mas
no perde a sensibilidade), sendo este estado caracterizado pela parada repentina na atividade motora
e na fala, olhar vago, piscamento palpebral (mioclonias palpebrais) e fcies inexpressiva. Alguns
automatismos de mos podem estar presentes. Era antigamente chamada de pequeno mal.
o Ataque mioclnico: mioclonias so definidas como contraes musculares simtricas e breves, com
perda do tono muscular e quedas ou projeo do corpo do paciente para frente, causando, muitas
vezes, traumatismo de face. Podem se assemelhar a choques.
o Ataque tnico-clnico: antigamente chamada de grande mal, as crises tnico-clnicas so as mais
comumente encontradas na prtica clnica. Nesta desordem, o paciente perde a conscincia de
maneira sbita, apresenta um movimento tpico para trs do globo ocular e toda a sua musculatura
apresenta contrao tnica, o que leva invariavelmente apnia e cianose. A fase clnica tem como
caractersticas as contraes rtmicas seguidas de relaxamento de todos os grupamentos musculares.
Durante a crise, o paciente pode morder a lngua, raramente vomita, e o relaxamento esfincteriano
(bexiga mais comumente) acontece.
OBS : Vale salientar que o termo convulso no , necessariamente, um sinnimo de epilepsia. Convulses so
contraes involuntrias dos msculos de inicio sbito, gerada por descargas eltricas desordenadas dos neurnios.
Desta forma, as convulses caracterizam sinais da crise epilptica generalizada do tipo tnico-clnica. As drogas
anticonvulsivantes tem, portanto, um papel fundamental no bloqueio de transportadores de ons responsveis por
propagar os impulsos epilpticos.
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OBS : fundamental, tambm, estabelecer a diferena entre convulso febril e crises epilpticas em vigncia de febre.
Na primeira situao, temos uma condio benigna, autolimitada, que no evolui com anormalidades neurolgicas e
dficit cognitivo ao longo do tempo (aps os 5 anos, a criana no volta a recorrer em crises e no se transforma,
necessariamente, em um indivduo epilptico no futuro). A epilepsia uma doena crnica, caracterizada pela
recorrncia (mais de uma crise em um intervalo maior que 24h) de crises convulsivas de natureza afebril, na grande
parte dos casos.
ETAPAS DA C ONVULSO
O processo convulsivo envolve, em geral, trs etapas: (1) Desequilbrio na proporo de molculas excitatrias
(sdio, glutamato, clcio) e inibitrias (GABA, cloreto, potssio) no crebro; (2) Os neurnios comeam a transmitir
informaes desorganizadamente. Essas mensagens chegam medula; (3) Neurnios na medula passam as "ordens"
de contrao desordenada para os msculos, gerando a convulso.
As consequncias mais evidentes aps uma crise epilptica so: dores musculares; mal-estar; dor de cabea;
dificuldade de concentrao; sonolncia; em alguns casos h fraturas por causa da contrao muscular.
F RMACOS A NTICONVULSIVANTES
De uma forma geral, o tratamento das epilepsias no s farmacolgico: tambm pode ser conservador ou
cirrgico. No que diz respeito as principais classes de anticonvulsivantes, podemos citar:
Barbitricos: podem ser utilizados tanto como anticonvulsivante, quanto anestsicos gerais venosos. Ex:
Fenobarbital (Gardenal, Barbitron); Mefobarbital; Primidona (Primid); Tiopental (Thiopentax); Tiamilal
; Metohexital; Secobarbital; Pentobarbital.
Benzodiazepnicos: grupo de frmacos ansiolticos utilizados no tratamento sintomtico da ansiedade e
insnia, mas tambm comumente utilizado como anticonvulsivantes, chando a substituir os barbitricos, por
serem muito menos txicos (os barbitricos podem matar por parada cardiorespiratria, por exemplo). So
comumente utilizados como ansiolticos para o pr-operatrio, visando diminuir a ansiedade de pacientes antes
de cirurgias. Ex: Diazepam (Dienpax, Valium); Clonazepam (Rivotril, Epileptil); Clorazepato;
Lorazepam (Lorax, Ansirax); Midazolam (Dormonid, Dormium); Nitrazepam (Sonebom).
Hidantonas: so frmacos utilizados para o tratamento de acessos tnico-clnicos generalizados e acessos
focais. Ex: Fenitona (Fenital, Hidantal); Etotona, Fosfenitona.
Oxazolinodionas: no so efetivos para o grande mal (convulso tnico-clnica), mas podem ser utilizados
no tratamento de crises de ausncia. Seu mecanismo de ao no esclarecido. Ex: Trimetadiona.
Carboxamidas: so frmacos efetivos, bastante utilizados como terapia inicial ou suplementar (monoterapia).
Ex: Carbamazepina (Tegretol, Tegrex), Oxacarbazepina.
Succinimidas: so frmacos que foram desenvolvidos na busca por frmacos menos txicos que as
oxazolidinodionas. Ex: Etosuccimida (Etoxim).
Outros: Valproato (cido Valprico), Felbamato, etc.
OBS : Enquanto que os barbitricos e benzodiazepnicos podem ser utilizados no s como anticonvulsivantes, mas
como uma vastido de outras aes, os demais frmacos pr-citados (hidantonas, oxazolinodionas, carboxamidas,
succinimidas, etc) so utilizados exclusivamente como anticonvulsivantes. Exceo feita Carbamazepina e ao
Valproato, que so frmacos comumente utilizados pela psiquiatria como estabilizadores do humor no tratamento do
transtorno de humor bipolar.
BARBITRICOS
Os barbitricos so frmacos amplamente utilizados como hipnticos, sedativos, ansiolticos e
anticonvulsivantes. Barbitrico o nome dado a um composto qumico orgnico sinttico derivado do "cido
barbitrico".
Os barbitricos provocam dependncia fsica e psicolgica, diminuio em vrias reas do crebro, depresso
na respirao e no sistema nervoso central, depresso na medula, depresso do centro do hipotlamo, vertigem,
reduo da urina, espasmo da laringe, crise de soluo, sedao, alterao motora, causam dependncia,
desenvolvimento de tolerncia e sndrome de abstinncia. Por este motivo, vm sendo amplamente substitudos por
benzodiazepnicos.
Mecanismo de ao.
Os barbutricos atuam em canais gabargicos, aumentando o influxo de cloreto (Cl ), simulando a atividade do
GABA endgeno sem a necessidade da presena deste neurotransmissor inibitrio. Ao se ligar aos receptores
gabargicos, os barbitricos abrem canais de Cl , on responsvel por hiperpolarizar a clula e dificultar a sua
despolarizao, inibindo, assim, a propagao do impulso nervoso.
Portanto, de maneira semelhante aos benzodiazepnicos, os barbitricos aumentam a ao do GABA, via de
regra, um neurotransmissor inibitrico do SNC; esse aumento feito por uma ligao em stio especfico do receptor de
GABA tipo A, porm em local diferente dos benzodiazepnicos, com ao menos especfica. Na verdade, esses
receptores nada mais so que canais inicos de cloreto.
Os barbitricos intensificam uma variedade de sistemas sinpticos mediados pelo GABA, envolvendo inibio
tanto pr-sinptica quanto ps-sinptica. No interferem na Glicina e Glutamato.
Representantes.
Fenobarbital: antiepilptico prottipo da classe dos barbitricos. Primeiramente comercializada como
Luminal por Farbwerke Fr. Bayer & Co., em 1902, tambm conhecido sob o nome comercial Gardenal.
Participa da ativao de receptores GABA-A, o que leva a um aumento do fluxo de Cl para dentrio das clulas,
hiperpolarizando-as e promovendo diminuio do impulso nervoso, estabelecendo, assim, seu efeito sedativo.
uma substncia barbitrica usada como medicamento anticonvulsivante, hipntico e sedativo. Foi utilizado
como sedante e hipntico at 1950, quando apareceram as benzodiazepinas. considerado o
anticonvulsivante de escolha para crianas com menos de 2 meses de vida.
Mefobarbital: uma pr-droga. No existem muitos dados sobre esta na literatura.
Primidona: um anticonvulsivo da classe da Pirimidina muito utilizada em associaes com outros
anticonvulsivantes.
Tiopental: conhecido tambm como tiopentato de sdio, um barbitrico de ao rpida, depressor do
sistema nervoso central, utilizado principalmente em anestesia e hipnose. tambm conhecido popularmente
como um soro da verdade. um barbiturato administrado intravenosamente para a induo de anestesia geral
ou para a produo de anestesia completa de curta durao. Tambm usado para hipnose, para o controle
de estados convulsivos e um dos frmacos usados na injeo letal. Tem sido usado em pacientes
neurocirrgicos para reduzir a presso intracraniana aumentada. No possui efeitos de analgesia.
Metohexital: tambm chamada de methohexitone, uma droga derivada de barbitricos. classificada como
uma droga de curta durao, e tem um rpido incio de ao. semelhante em seus efeitos para tiopental
sdico, uma droga com a qual competiu no mercado de anestsicos.
Secobarbital: frmaco utilizado em medicamentos sedativos, hipnticos e anestsicos sob forma do seu sal
de sdio. Seus usos teraputicos incluem tratamento da insnia, sedao pr-operatria e convulses. Foi
sintetizado em 1928 na Alemanha.
Pentobarbital: um barbitrico sinttico comumente empregado como sedativo, hipntico e antiespasmdico
na forma de seus sais de sdio ou clcio. Foram indentificados os seguintes sintomas em alguns casos de uso
do pentobarbital destacando: reduo da presso intra-craniana em pacientes com sndrome de Reye's,
traumas e leses cerebrais e induo ao coma em pacientes com isquemia. Pentobarbital tambm usado por
suicdas em casos de morte assistida. Pentobarbital foi usado no norte da Austrlia, posteriormente tornandose ilegal.
Efeitos adversos.
De um modo genrico, os barbitricos esto relacionados, principalmente, com os seguintes fenmenos
indesejados:
Causam morte por depresso cardiorespiratria;
Induzem Citocromos P450 (enzima importante na biotransformao de drogas lipossolveis: o prprio tempo
de meia vida do barbitrico diminudo pela sua existncia, sendo necessrio ento, um ajuste posolgico
inicial na sua administrao);
Dependncia e Tolerncia tambm so observados.
BENZODIAZEPNICOS
As benzodiazepinas so um grupo de frmacos ansiolticos utilizados como sedativos, hipnticos, relaxantes
musculares, para amnsia antergrada e atividade anticonvulsionante. A capacidade de causar depresso no SNC
deste grupo de frmacos limitada, todavia, em doses altas podem levar ao coma. No possuem capacidade de
induzir anestesia, caso utilizados isoladamente.
Eles substituiram largamente os barbitricos nas suas utilizaes em muitas reas. Ao contrrio deles, os
benzodiazepnicos no tm ao depressora do centro respiratrio, apresentando, por isso, um uso mais seguro, alm
de terem maior especificidade sobre a sintomatologia ansiosa.
Mecanismo de ao.
Os
benzodiazepnicos
atuam
sobre
receptores
benzodiazepnicos acoplados aos receptores GABA-A; entretanto,
diferentemente dos barbitricos, eles atuam favorecendo e facilitando
o acoplamento do neurotransmissor GABA ao seu receptor,
aumentando, desta forma, o influxo de cloreto e a atividade do GABA
endgeno. Promovem, portanto, acentuao da atividade gabargica
sem abrir, por conta prpria, os canais de cloreto.
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HIDANTONAS
As hidantonas e seus derivados so uma classe de substncias que despertam grande interesse, por
apresentarem importantes atividades farmacolgicas, tais como anticonvulsivante, antiarrtmico e no tratamento de
complicaes diabticas crnicas. Estes compostos tambm promoveram agregao de plaquetas e inibio da aldose
redutase.
Mecanismo de ao.
De um modo geral, as hidantonas se ligam em canais de Na+, estabilizando-os em sua forma inativa,
promovendo a inibio do espalhamento da atividade convulsivante. Por esta razo, so frmacos utilizados para o
tratamento de acessos tnico-clnicos generalizados e acessos focais.
Principais representantes.
Fenitona: tem baixa hidrossolubilidade e baixo ndice teraputico. Quanto ao seu mecanismo de ao, ela
inibe os canais de sdio, potssio e clcio, existentes na membrana dos neurnios, imediatamente antes.
Altera concentraes locais de neurotransmissores como GABA, noradrenalina e acetilcolina. Diminui a
excitao neuronal em geral. mais eficaz por ter uma menor incidncia de efeitos colaterais (escolhido para o
uso de monoterapia inicial).
Fosfenitona: um pr-frmaco de uso I.M. e I.V. devido aos problemas de solubilidade e pH.
Etotona: menos txico, menos efetivo e mais sedativo.
Efeitos adversos.
Hiperplasia gengival (Fenitona > Etotona)
Hirsutismo
Hiperatividade.
SUCCINIMIDAS
As succinimidas so frmacos anticonvulsivantes obtidos durante a busca por drogas efetivas, mas menos
txicas que as oxazolidinodionas. Seu mecanismo de ao est relacionado com o decrscimo na atividade de canais
+2
de Ca : estes frmacos ligam-se aos canais de clcio e diminuem a sua atividade.
Seu principal representante a Etosuccimida, uma droga bastante efetiva e pouco txica, utilizada no
tratamento de ataques de crises de ausncias; pode causar, entretanto, sonolncia, ataxia, rashes, disfuno renal ou
heptica. Outros representantes so a Fensuccimida e a Metosuccimida.
OXAZOLIDINODIONAS
So frmacos pouco efetivos para quadros de convulso tnico-clnica (grande mal), mas so bastante
utilizados no tratamento de crises de ausncia. Seu mecanismo de ao no bem esclarecido.
Seu principal representante a Trimetadiona (Dimetadiona), que pode ser uma opo para pacientes com
intolerncia a succinimidas ou ao cido valprico. Seu uso, entretanto, pode estar relacionado com: nefrose, anemia
aplsica e depresso da medula ssea; fotofobia, sonolncia, mal-formao fetal.
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OBS : A Etosuccimida e a Trimetadiona so utilizadas exclusivamente no tratamento das crises de ausncia (pequeno
mal), ao passo em que o cido valprico pode ser tambm administrado para o mesmo uso, mas tambm pode ser
usado para outros fins. De fato, as drogas de primeira escolha para a sndrome de ausncia ou a etosuccimida ou o
cido valprico.
CARBOXAMIDAS
As carboxamidas, que apresentam a carbamazepina como prottipo, so drogas bastante utilizadas para o
tratamento anticonvulsivante. Seu mecanismo de ao est relacionado com a sua ligao aos canais de sdiovoltagem dependentes, bloqueando-os e impedindo a disperso das ondas eltricas. Seus principais representantes
so:
+
Carbamazepina: atuam em canais de Na voltagem-dependentes, bloqueando-os e prevenindo a disperso
das ondas eltricas (inibindo, assim, os ataques epilpticos). Pode ser utilizada em associao a hidantonas
(como a Fenitona), agindo, assim, como frmacos tradicionais e mais seguros. Estabelecem uma terapia
inicial ou suplementar (monoterapia) segura. Entretanto, seu metabolismo inibido por antibiticos
macroldicos, formando metablitos epxidos mais ativo, porm muito txicos. Na psiquiatria, largamente
utilizada como um estabilizador do humor para pacientes com transtorno bipolar que no respondem bem ao
Ltio.
Oxacarbazepina: menos potente que a carbamezepina, mas apresentando melhor absoro por via oral.
Sofrem menos metabolismo heptico (no forma epxido), mas apresentam efeitos colaterais no SNC
importantes. Apresentam atividade antipsictica (benzazepinas).
CIDO VALPRICO
O Valproato, tambm conhecido como cido Valprico, um dos antiepilpticos de eleio tanto nas crises
generalizadas, como nas crises focais ou nas crises secundariamente generalizadas. Pode ser de liberao gstrica
(cido valprico Depakene) ou entrica (divalproato Depakote), que melhor tolerada. Para a psiquiatria, to
eficaz quanto o Ltio no tratamento da mania e mais eficaz em cicladores rpidos e mania disfrica.
Tal como a Fenitona e a Carbamazepina, o valproato bloqueia as descargas repetidas e prolongadas dos
neurnios, que esto por trs de uma crise epilptica. Estes efeitos devem-se, em doses teraputicas, diminuio da
condutncia dos canais de sdio voltagem-dependentes.
Suas principais caractersticas so:
Frmaco de 1 escolha na crise de ausncia (alguns autores optam por etosuccimida)
Baixa toxicidade: irritao gstrica
Descoberto por acaso: uso como solvente em estudos de novos anticonvulsivantes
Mecanismo de ao: inibio do espalhamento da atividade convulsivante.
Relativamente aos seus efeitos secundrios, os agudos incluem nauseas, vmitos, dor abdominal, aumento de
peso e alopcia. Em termos de toxicidade idiossincrtica, h que considerar a hepatotoxicidade e a trombocitopenia.
CRISES PARCIAIS
Nas crises focais, a droga de primeira escolha a carbamazepina ou oxcarbazepina (pelos menores efeitos
colaterais), ocorrendo remisso da crise em 75% dos pacientes.
Primeira escolha: Carmbamazepina.
Segunda escolha: Fenitona; Fenobarbital; Gabapentina; Iamotregina; Levetiracetam; Oxcarbazepina;
Topirumato; Valproato; Vigabatrina.
CRISES GENERALIZADAS
As crises generalizadas apresentam tratamento de acordo com o padro da crise, j adiantando, o valproato
(Depakote) a droga-padro para tratar todas as formas das crises generalizadas; as tnico-clnicas so tratadas
com valproato; as de ausncia, dever associar com o valproato a etosuccimida (Etoxim); nas mioclnicas, o
valproato e o clonazepam so as drogas de escolha; nas atnicas/tnicas, o valproato utilizado.
Tnico-clnicas
Primeira
Segunda
escolha
escolha
Valproato
Carbamazepina
Fenitona
Fenobarbital
Iamotrigina
Levetiracetam
Oxcarbazepina
Topiromato
Crises Generalizadas
Ausncias
Mioclnicas
Primeira
Segunda
Primeira
Segunda
escolha
escolha
escolha
escolha
Valproato/
Clonazepam
Valproato/
Fenobarbital
etosuccimida
Iamotrigina
Clonazepam
Iamotrigina
Topiromato
Levetiracetam
Topiramato
Atnicas/tnicas
Primeira
Segunda
escolha
escolha
Valproato
Clonazepam
Nitrazepam
Iamotrigina
Levetiracetam
topiramato
TRATAMENTO CIRRGICO
A cirurgia um recurso teraputico para crianas com crises intratveis, com bons resultados quando foco
epileptognico localizado com preciso por exames complementares (RNM funcional, PET, EEG, etc.).