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Sumrio
I. Introduo
II. Caractersticas genticas e o envelhecimento
III. O papel das mitocndrias no envelhecimento
IV. Mecanismo de morte celular
V. O comprometimento da integridade dos tecidos no
envelhecimento
VI. Fatores que interferem na qualidade e no tempo de vida
VII. Referncias
I. Introduo
Muitas vezes nos deparamos com a idade nossa frente, seja por lembranas que nos
trazem conscincia o tempo que j passou ou pela imagem refletida no espelho. O
envelhecimento resultante da perda progressiva da funcionalidade do corpo, o qual
ditado ao longo dos anos. Assim, o envelhecimento representa a expresso da reduo
gradual da atividade celular, refletida nos tecidos e rgos do organismo (Figura 1).
Nosso corpo formado por clulas somticas que esto em constante diviso. Mas,
se as clulas se dividem continuamente, quem marca o tempo biolgico?
Vrias teorias tentam explicar o processo do envelhecimento, essas foram
separadas em dois grandes grupos: a teoria determinista e a teoria estocstica. A teoria
determinista defende que o envelhecimento desencadeado por uma programao
puramente gentica e inclui teorias como a teoria somtica, a gentica, a imunolgica e a
das telomerases. A teoria estocstica, por sua vez, defende que o envelhecimento
conseqncia de sucessivas leses do cido desoxirribonuclico (ADN), inibindo o
funcionamento celular e a expresso apropriada dos genes. Essa inclui teorias como a
da leso/reparao do ADN, da oxidao dos radicais livres, do ADN mitocondrial e das
radiaes.
Diante desse histrico, o fator mais apontado para influenciar o envelhecimento
celular o gentico somado a fatores no genticos, como os ambientais e culturais, que
interferem de modo aleatrio no tempo de vida das clulas. Assim, fatores como
alimentao, qualidade do ar, radiaes ionizantes, produtos qumicos podem interferir
na funcionalidade da clula, acelerando seu envelhecimento ou conduzindo morte.
Frente a esses indicativos, j foi possvel perceber que nesta unidade voc mais uma vez
vai entrar em contato com a menor unidade estrutural viva: a clula. Mas, agora, nosso
objetivo entender quais so os mecanismos que conduzem ao processo de
envelhecimento e morte celular.
(B)
Figura 2: Ilustrao dos cromossomos humanos com destaque para a posio dos centrmeros e telmeros. O
detalhe mostra o corpo dos cromossomos corado em azul e os telmeros nas pontas em rosa (A). O esquema
mostra a estrutura do telmero na ponta do cromossomo (B).
Os telmeros
so estruturas
importantes
funcionamento
da clula.
Eles
Durante
o processo
de duplicao
do ADN,para
umaoparte
dos telmeros
perdida
e,
esto localizados
nastelomrica
extremidades
dos cromossomos
e soprogressiva
compostos nas
de
segundo
a hiptese
de senescncia,
essa perda
seqnciasmitoses
repetitivas
ADN,
conferem
a suapara
estabilidade,
organizam
sucessivas
atuade
como
umque
relgio
biolgico
as divises
celulares.a
posiomodo,
do cromossomo
juno
da poroquantas
terminal
de
Desse
a velocidade no
e a ncleo,
extensoevitam
dessas aperdas
determinam
vezes
diferentes
durante
a replicao
e osobreviver
protegeme contra
cada
clulacromossomos
pode se dividir,
por quanto
tempo ir
quandoprocessos
morrer. de
degradao.
A descoberta da telomerase (transcriptase reversa), enzima capaz de repor os
segmentos dos telmeros perdidos durante as divises celulares, deu um novo rumo
para as investigaes cientficas. Ela foi detectada desde as leveduras at os mamferos,
se encontra no ncleo da clula onde ocorre sua maturao e disponibilizada no
nucleoplasma somente no momento da replicao dos telmeros. Essa enzima estabiliza
o comprimento dos telmeros pela adio de repeties telomricas de ARN (TTAGGG)
nas extremidades dos cromossomos, compensando a perda que seria gerada a cada
diviso celular.
Transcriptase reversa
uma enzima que
sintetiza molcula de
ADN tendo como
molde uma molcula
de ARN.
Figura 3: Relao entre o tamanho dos telmeros e a capacidade de proliferao celular. As clulas germinativas
no-diferenciadas (linha amarela) possuem longos telmeros e se multiplicam indefinidamente, enquanto as clulas
somticas diferenciadas (linha laranja) dividem-se por um nmero determinado de geraes e perdem gradualmente
seus telmeros. No entanto, as clulas em crise, que j acumularam diferentes mutaes, morrem ou reativam a
telomerase, tornando-se imortais. Nas sndromes relacionadas ao envelhecimento prematuro, observado o
encurtamento acelerado dos telmeros (linha roxa).
Clulas-tronco
embrionrias so
clulas capazes de se
diferenciar em outros
tecidos do nosso corpo
como o tecido sseo, o
sanguneo, o muscular e
o neural.
As clulas endoteliais
so as que revestem os
capilares sanguneos e
as endometriais
revestem a cavidade
uterina, formando o
endomtrio.
Leonard Hayflick, em
1965, observou, em
clulas cultivadas, que
elas apresentavam um
limite de duplicao de
at 50 divises. Ele
constatou que as clulas
mais velhas estavam
mais prximas desse
limite de duplicao e o
tamanho dos telmeros
era reduzido a cada
diviso.
A expectativa de vida de
um indivduo est
relacionada diretamente
ao envelhecimento
celular. A perda
sucessiva de segmentos
dos telmeros a cada
diviso celular uma
das teorias que tentam
explicar esse processo.
Saiba mais sobre
telmeros, limite de
Hayflick e
envelhecimento celular
no endereo eletrnico:
<http://cienciahoje.uol.c
om.br/controlPanel/mat
eria/resource/download
/55391>.
algumas clulas somticas quando entram em senescncia podem reativar a telomerase, perdendo
o controle sobre seu ciclo celular. Essas clulas apresentam telmeros curtos e passam a acumular
vrias mutaes e a cada diviso ocorre uma diminuio gradual da integridade dos
cromossomos, o que leva a instabilidade do seu contedo gentico. A clula interpreta que o
ADN cromossmico est defeituoso ou quebrado e passa a reparar os danos, podendo gerar
a fuso entre os seus terminais. A somatria dessas alteraes desencadeia uma clula
carcinognica (clulas heteroplides e imortais) (Figura 4). A telomerase evita que ocorra o
encurtamento dos cromossomos durante as replicaes celulares e no os aumenta. A ativao da
telomerase pode ocorrer quando a clula est em senescncia, quase chegando em apoptose, sua
reativao desencadeia a formao de clulas tumorais.
Radicais livres so
tomos ou grupo de
tomos com eltrons
no pareados na ltima
camada eletrnica que
apresentam grande
instabilidade e, por isso,
so altamente reativos.
O oxignio por suas
peculiaridades forma os
radicais livres mais
importantes. As
espcies reativas txicas
do oxignio mais
significativas so
derivadas da cadeia
respiratria que ocorre
nas mitocndrias.
Figura 4: (A) ciclo celular de uma clula normal at a morte (apoptose); (B) ciclo celular de uma clula Sndrome de Werner,
carcinognica (clulas imortais).
tambm conhecida
como Sndrome do
O acmulo de radicais livres foi referido anteriormente como uma caracterstica envelhecimento
precoce, uma doena
das clulas que entram em senescncia. O estresse oxidativo um fator limitante para a de origem gentica cujos
clula, o excesso de radicais livres pode comprometer o funcionamento celular e/ou sintomas iniciam-se
induzir a formao das clulas tumorais. A teoria da leso/regenerao do ADN entre os 30 e 40 anos e
envolvem alteraes na
defende que o material nuclear sofre constantes leses, quase sempre provenientes do pele, esquecimentos,
estresse oxidativo. Essas leses so continuamente reparadas pelas polimerases. No calcificao dos vasos
entanto, quando o organismo no consegue mais repar-las na mesma velocidade com a sanguneos, osteoporose
e catarata.
qual so produzidas, inicia-se o seu acmulo. Os casos de leses oxidativas do ADN A doena de Alzheimer
parecem ser mais decisivos para a longevidade celular do que o comprimento dos ou Mal de Alzheimer
telmeros. As evidncias sugerem que o papel dos telmeros no processo de uma doena
degenerativa do crebro
envelhecimento celular deve ser mais decisivo no tecido constitudo por clulas caracterizada pela perda
progressiva de
mitticas do que naquele onde a capacidade regenerativa determinante.
memria. Alteraes no
gene da apolipoprotena
Na tentativa de entender como o processo de envelhecimento celular desencadeado, podem estar
alguns genes ligados ao desenvolvimento de doenas relacionadas com a idade esto sendo relacionadas ao
desenvolvimento da
pesquisados, como o gene responsvel pela sndrome de Werner (gene WRN, localizado no doena.
cromossomo 8, que acelera o processo de envelhecimento). Esse gene tem a funo de manter a
integridade do processamento do ARN ribossmico e levanta a hiptese do mecanismo comum
ao envelhecimento normal e patolgico ser ocasionado pela alterao da atividade do gene.
Outro gene que pode estar envolvido nesse processo o gene para a apolipoprotena E,
localizado no cromossomo 19, o qual foi associado ao aumento do risco de
desenvolvimento tardio da doena de Alzheimer.
Mitocndria
<www.fmrp.usp.br/re
vista/1998/vol31n3/p
eroxidacao_lipidica.pd
f>, voc pode achar
maiores informaes
sobre radicais livres,
estresse oxidativo e
peroxidao lipdica.
Atividade complementar 1
Elabore um esquema que explique a formao dos radicais livres dentro da clula
e a sua ao nos diferentes compartimentos celulares.
Figura 5: entre as modificaes que um girino sofre para transformar-se em adulto, est a eliminao da cauda. A apoptose
dessas clulas estimulada com o aumento da concentrao do hormnio tireide na corrente sangunea.
Por outro lado, a palavra necrose, que tambm tem origem grega, significa "estado de
morte", pois representa a remoo total da clula que foi drasticamente alterada. Assim, a
ocorrncia da necrose est relacionada a agresses severas que levam queda acentuada da
Endonucleases so
enzimas que cortam
pedaos de ADN em
regies seqenciais
especficas. So
ferramentas bsicas para
a Biologia Molecular e
para a Engenharia
Gentica.
(B)
Figura 6: esquema de uma clula em processo apopttico. A) A seta mostra a condensao da cromatina na face interna
da membrana nuclear formando aglomeraes crescentes, fase inicial da apoptose. B) Etapa mais avanada, em que a
membrana nuclear forma evaginaes contendo cromatina condensada, o que posteriormente dar origem aos corpos
apoptticos.
mltiplos dele. Assim, se for realizada eletroforese do ADN de uma clula apopttica (tcnica
que separa as protenas por tamanho), ser observado uma reduo gradual no tamanho dos
fragmentos, formando uma escada (200 pares de bases, 400, 600, etc.), o que caracterstico na
apoptose.
Nesse processo as organelas se condensam devido reduo do volume celular
(decorrente de ligaes interproticas no citoplasma), os microvilos desaparecem e
surgem protuberncias na superfcie da clula. Nos tecidos slidos, as clulas se
separam das vizinhas e nas clulas do tecido epitelial os desmossomos se desfazem,
como pode ser observado no esquema demostrado a seguir (Figura 7). O citoplasma se
condensa mais, o ncleo fica em forma de lua crescente, rompe-se em dois ou mais
fragmentos, as protuberncias da superfcie celular se destacam, dando origem aos
corpos apoptticos, esfricos ou ovais, que contm as organelas estreitamente
acondicionadas, com ou sem fragmentos nucleares. Esses so fagocitados por
macrfagos ou por clulas vizinhas. Inicialmente a integridade das organelas mantida
dentro dos fagcitos, mas eventualmente so degradadas pelos lisossomos aps fuso
aos fagossomos. Se o tecido for parenquimatoso, as clulas adjacentes migram para
repor o espao da clula que foi eliminada. Uma caracterstica importante desse
processo que as organelas e a membrana citoplasmtica so conservadas intactas at
ocorrer a fagocitose pelos macrfagos.
Eletroforese uma
tcnica utilizada para
separar molculas
orgnicas, normalmente
protenas, ADN e ARN,
em um gel de acordo
com sua massa
molecular, quando
submetidas a uma
diferena de potencial
eltrico.
Figura 7: esquema resumido das alteraes morfolgicas de uma clula epitelial em processo apopttico. A clula
reduz seu tamanho, destaca-se das clulas vizinhas, forma corpos apoptticos e fagocitada pelos macrfagos do tecido.
O processo controlado por genes responsveis pelo crescimento e diferenciao celular. 1) Organizao do
tecido epitelial normal; 2) condensao da cromatina nuclear e diminuio do volume celular; 3) formao dos
corpos apoptticos e expresso de receptores para macrfagos que os fagocitam; 4) clula totalmente removida do
tecido.
10
O nome caspase
originrio de sua funo
denominada em ingls:
cystein-aspartic-acidproteases.
11
mitocndria. Nesse caso, espcies reativas de oxignio, xido ntrico, altas concentraes
de clcio, cidos graxos, ceramidas, luz UV, toxinas, glicocorticides, entre outros, induzem
a abertura de poros na membrana mitocondrial, possibilitando a sada de protenas como o
citocromo c, Apaf (apoptosis-inducing factor fator que induz a apoptose), endonuclease G,
pr-caspases 3 e 9, iniciando a apotpose. No citoplasma, o citocromo c liga-se protena
Apaf-1, que se junta tambm com o ATP, formando o apoptossomo. A Apaf-1 agrega-se,
tornando-se ativa e, assim, ativa a caspase 9. Ela ento cliva as caspases efetoras 7 e 3, que
desencadeiam a clivagem de outras caspases e diversos outros alvos, culminando em todas
as alteraes celulares j descritas (Figura 8B). Desse modo, quase todas as alteraes
morfolgicas observadas nas clulas em apoptose so determinadas pela ao das caspases
sobre a estrutura celular.
Figura 8: (A) ativao da apoptose pela via extrnsica (ativada pelo lado externo da clula) e (B) ativao da
apoptose pela via intrnsica devido desorganizao da mitocndria.
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Necrose
A necrose claramente visvel por microscopia eletrnica, onde pode ser observada
uma clula inchada, com organelas danificadas (em particular as mitocndrias),
sem alterao significativa das caractersticas do ncleo. Ocorre o aparecimento de
vacolos, a desagregao dos polissomos, a coagulao da cromatina e o
despreendimento dos ribossomos do retculo endoplasmtico. Essas leses
impedem a manuteno do equilbrio celular interno.
Em condies normais, alguns ons, em especial o sdio e o clcio, so bombeados para
fora, e o mecanismo da regulao osmtica das clulas impede a entrada excessiva de gua.
Esse fluxo alterado na necrose, os ons e a gua fluem livremente para dentro da clula
ocasionando o seu intumescimento e essa se rompe. A ruptura libera o contedo celular,
rico em proteases (enzimas que quebram outras protenas), e outras substncias txicas
para o tecido vizinho (Figura 9). Alm da toxicidade direta para as clulas vizinhas, o
derrame gera substncias que atraem clulas do sistema imune, causando intensa reao
inflamatria. Leuccitos, como os neutrfilos e os macrfagos, migram para o tecido
necrosado e fagocitam as clulas mortas. A inflamao, tpica da necrose, importante para
limitar infeces e remover restos celulares, mas a atividade e as secrees dos leuccitos
tambm podem danificar os tecidos vizinhos normais.
Relembre sobre os
Figura 9: Figura baseada numa micrografia eletrnica de uma clula em necrose, que estava sendo mantida em
conceitos gliclise, ciclo
cultura. A seta aponta o contedo celular que foi liberado pela desestabilizao da membrana.
de Krebs e fosforilao
oxidativa do Mdulo II.
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reduo da sntese de ATP ou a sua depleo causam prejuzos no processo de sntese das
protenas e lipdios, nos processos degradativos de renovao dos fosfolipdios e nas
bombas dependentes de ATP, que transportam os ons atravs das membranas,
proporcionando o controle osmtico da clula. Seus principais agentes causadores so a
hipxia, a isquemia e a contaminao com substncias txicas. Nos casos de hipxia, o
tecido afetado comea a produzir ATP pela via anaerbica e no pela aerbica (como ocorre
em condies normais), utilizando como substrato a glicose desviada do sangue ou da
glicogenlise. J na isquemia, a falta de O2 acompanhada de baixo suprimento de glicose,
comprometendo ainda mais a produo de ATP.
A leso da mitocndria causada por quase todos os agentes nocivos e tem como
conseqncia o bloqueio da cadeia respiratria, da diferena de potencial entre os
compartimentos mitocondriais e do gradiente de pH na organela. Em uma leso celular
muito grande, ocorre a depleo de ATP e a formao de espcies reativas de oxignio que
em alta quantidade podem desencadear a necrose pela perda de controle osmtico da
clula, leso da membrana e ativao das hidrolases (enzimas que promovem a diviso do
substrato orgnico na presena de gua). Quando as leses na mitocndria so menores,
possvel que haja ATP suficiente para manter as atividades celulares e para a ativao dos
apoptossomos, podendo induzir o processo apopttico para que esse seja substitudo pela
necrose. No podemos esquecer que existem vrias mitocndrias em uma clula e se o
funcionamento de algumas comprometido, outras podem ser mais resistentes e manter a
sntese de ATP.
Atividade complementar 2
Para melhorar seu entendimento sobre apoptose e necrose, monte um quadroresumo comparando ambos os processos e desenhe uma clula em apoptose e
outra em necrose. Busque as informaes no texto e na internet se voc achar
necessrio.
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Duas outras teorias defendem ainda que as modificaes proticas induzidas com
o avano da idade conduzem ao envelhecimento, sendo o colgeno apontado como a
Existem pelo menos 28
principal protena comprometida nesse processo.
A teoria das glicosilaes argumenta que nos indivduos mais velhos ocorre um
aumento gradativo das ligaes cruzadas ou glicosilaes (adio de sacardios em
cadeias proticas) em protenas como o colgeno. As glicosilaes sugeridas nessa teoria
seriam decorrentes de uma elevao da glicemia ou glicose tecidular, que estaria
aumentada em conseqncia da idade avanada.
J a teoria da quebra das ligaes defende que com a idade aumentam as quebras
das ligaes em macromolculas, como o ADN, colgeno e elastina, comprometendo
sua capacidade funcional e, com isso, desencadeando o envelhecimento celular e
tecidual.
O colgeno e a elastina so protenas que constituem a matriz extracelular do
tecido conjuntivo, as quais so responsveis por grande parte das suas
propriedades fsicas. Modificaes estruturais nessas protenas podem reduzir a
resistncia mecnica e elstica do tecido conjuntivo, podendo responder, em parte,
pelo aumento da flacidez desencadeado com o envelhecimento.
tipos de colgeno no
corpo humano. O
colgeno aparece nos
tendes, nas cartilagens,
na crnea, no sangue, no
endotlio e desempenha
vrias funes como
unir e fortalecer outros
tecidos.
A deficincia de
colgeno no organismo
pode provocar flacidez
muscular, m formao
ssea, inflamao nos
tendes, entre outras.
Para evitar sua
deficincia, importante
ter uma alimentao
saudvel, beber muita
gua e praticar
exerccios fsicos.
Manter uma boa
alimentao, ou seja, ter
uma vida regrada e
saudvel importante,
pois pode retardar os
danos nessa estrutura
causados pelo
envelhecimento.
<http://drauziovarell
a.ig.com.br/artigos/di
etaeenvelhecimento.as
p>, voc saber mais
sobre o efeito da
alimentao e da
atividade fsica no
envelhecimento do
organismo.
Por outro lado, o bom funcionamento do intestino depende das fibras encontradas
nos vegetais. Como as fibras possuem baixos valores calricos, podem ser ingeridas em
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16
VII. Referncias
ALBERTS, B. et al. Molecular biology of the cell. 4. ed. New York: GSGarland Science, 2002.
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<http://www.scielo.br/pdf/rbp/v21s2/v21s2a03.pdf>
<http://www.wielkaencyklopedia.com/pt/wiki/Apoptose.html>
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