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Todos los beneficios de la castracin

sin ciruga

Suprelorin

SUPRELORIN: PUNTOS CLAVE Y VENTAJAS

INTRODUCCIN

1. LA ALTA TECNOLOGA DE SUPRELORIN

6
7
8

1.1 La deslorelina - un superagonista de la GnRH


1.2 Un nuevo sistema de administracin de agonistas de la GnRH
1.3 Farmacocintica

2. MECANISMO DE ACCIN Y MODO DE ADMINISTRACIN

2.1 Papel de la GnRH: fisiologa

2.2 Un lugar de accin especfico a nivel central



2.2.1 Una inyeccin subcutnea para una accin central

2.2.2 Regulacin negativa /desensibilizacin de los receptores de la GnRH

2.2.3 Reduccin de la produccin de testosterona y de la espermatognesis

10
10
11
12

2.3 La ventaja de una liberacin prolongada un largo tiempo de accin



tras la administracin de una dosis




2.4 Una administracin fcil

12
13

2.5 Un envase adaptado y un almacenamiento fcil

14

3. UNA CASTRACIN SIN CIRUGA

16

3.1 Reduccin de la testosteronemia y relacin con la infertilidad

3.2 Un nico implante y al menos seis meses de tranquilidad



3.2.1 Reduccin de la testosteronemia

3.2.2 Una infertilidad temporal tras la colocacin del implante

16
17
17
18

4. PERFIL DE SEGURIDAD

22

4.1 Un gran margen de seguridad

22

4.2 Una seguridad demostrada en condiciones clnicas



4.2.1 Efectos secundarios mnimos durante los ensayos clnicos

4.2.2 Una reduccin moderada del tamao de los testculos

4.2.3 Utilizacin simultnea con otros medicamentos

22
22
23
23

4.3 Reversibilidad

4.3.1 Despus de la introduccin de un implante

4.3.2 Despus de varias implantaciones

24
24
25

4.4 Seguridad para el usuario

26

SUPRELORIN, EN RESUMEN

27

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

28

Suprelorin ,

puntos clave y ventajas

Todos los beneficios de la castracin


sin ciruga

Una molcula indita en medicina veterinaria

Producto de alta tecnologa

Modo de accin novedoso a nivel central

Administracin tan sencilla como la colocacin de un chip electrnico

Inhibicin reversible de la reproduccin en el perro macho

Disminucin rpida y duradera de la testosteronemia

Infertilidad temporal

Todas las ventajas de la castracin sin ciruga

Seguridad probada

Introduccin
El desarrollo de un medicamento seguro y eficaz para la contracepcin no
quirrgica de los animales domsticos es, desde hace mucho tiempo, un
objetivo de la comunidad cientfica y de la industria farmacutica veterinaria.
Este desarrollo se considera generalmente como uno de los ms importantes en
medicina veterinaria y salud animal. La castracin quirrgica no carece de riesgos
y, una vez realizada, ya no es reversible. Aunque esta tcnica sea evidentemente
eficaz, muchos propietarios estn preocupados por el bienestar de sus animales
de compaa y muestran reticencias ante la ciruga.
Los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) son
compuestos extremadamente potentes, conocidos por su control de la fertilidad
mediante la interrupcin funcional del eje hipofisario-gonadal. El obstculo
principal de la aplicacin de esta estrategia a gran escala ha sido, durante mucho
tiempo, la imposibilidad de desarrollar un sistema vector apropiado que reuniera
las caractersticas siguientes: facilidad de administracin, biocompatibilidad,
estabilidad a largo plazo, liberacin de cantidades suficientes de agonistas de
la GnRH a lo largo del periodo requerido y relacin coste-beneficio favorable.
Suprelorin es una frmula que responde a estos retos, liberando un agonista
de la GnRH, deslorelina, de forma prolongada. Esta tecnologa, declarada
segura y eficaz, constituye as una estrategia prctica para inducir en el perro
el reposo del eje hipofisario-gonadal a largo plazo.
La liberacin continua de pequeas dosis de deslorelina mediante Suprelorin
evita la produccin de las gonadotropinas, tanto la hormona foliculoestimulante
(FSH) como la hormona luteinizante (LH). Se inhibe la produccin de testosterona
de forma segura, lo que ofrece las ventajas de la esterilizacin, principalmente
la prdida de la funcin reproductora, sin las complicaciones vinculadas a la
ciruga y a su carcter definitivo.

Virbac tiene la satisfaccin de presentar Suprelorin, una alternativa novedosa


frente a la castracin quirrgica de los perros macho.

1.

La alta tecnologa de Suprelorin

Suprelorin es un implante peptdico registrado para el control de la fertilidad del


perro macho. La tecnologa Suprelorin utiliza un potente agonista de la hormona
liberadora de gonadotropinas (GnRH) que se libera progresivamente para bloquear la
liberacin de las gonadotropinas hipofisarias. En el perro macho, este efecto provoca
un bloqueo de la liberacin de testosterona y, como resultado, la infertilidad.

1.1
Deslorelina - un superagonista de la GnRH
La GnRH es la hormona clave que controla la fisiologa de la reproduccin en los
mamferos1. Esta hormona neuropeptdica (decapptido) es de naturaleza homognea en
todos los mamferos. Las modificaciones realizadas en la secuencia de aminocidos con
el fin de aumentar su potencia han sido el objeto de varios aos de investigaciones.

Estabilidad de la molcula

Mayor afinidad por el receptor

(p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHEt)
Figura 1: Deslorelina (crculos rojos = secuencia de aminocidos que difieren de la GnRH endgena)

En la secuencia de deslorelina, se han introducido modificaciones, con respecto a la


GnRH endgena, en las posiciones seis y nueve (Figura 1) , lo conlleva dos consecuencias:
La nueva molcula se escinde con mayor dificultad y por lo tanto su potencia
aumenta,
La afinidad de unin a los receptores de la GnRH es muy superior a la
de la GnRH endgena (siete veces mayor)1. Deslorelina es, por tanto, un
superagonista.

GnRH
Un pptido endgeno clave
producido en el hipotlamo y
que controla la fisiologa de la
reproduccin en los mamferos

Anlogo de la GnRH

Mediante un vehculo
apropiado

Misma accin que la GnRH pero :


1. Mayor afinidad de unin por
los receptores
2. Mayor potencia

1.

La alta tecnologa de Suprelorin

1.2
Un nuevo sistema de administracin de agonistas de GnRH
Desde hace tiempo se sabe que, cuando se administran de forma prolongada, los
anlogos de la GnRH provocan infertilidad por el bloqueo de los receptores de la GnRH
en la hipfisis2. Este es precisamente el mecanismo de accin de Suprelorin, que
libera el superagonista deslorelina gracias a un implante inyectable biocompatible y
seguro3. El implante (Figura 3) es un cilindro slido, opaco, de color blanco a amarillo
plido, de 2,3 mm de dimetro x (aproximadamente) 12,5 mm de longitud. La matriz
lipdica biocompatible (triglicrido saturado) permite una liberacin prolongada del
principio activo a lo largo del tiempo.

Tamao
2,3 mm de dimetro,
12 mm de longitud

Apariencia:
slida, opaca
Figura 2 : Dimensiones del implante Suprelorin

% de Deslorelina liberada
100
90
80
70
60

DR050 In vivo (% Liberacin en ratones)

50

DR050 Tiempo Sotax (Multiplicador 8x)

40

DR050 Tiempo Sotax (Multiplicador 7x)

30

DR050 Tiempo Sotax (Multiplicador 9x)

20
10
0
0

50

100

150

200

250

300

Tiempo (das)

Figura 3 : La matriz lipdica de Suprelorin permite una liberacin prolongada del agonista de la GnRH

1.

La alta tecnologa de Suprelorin

1.3
Farmacocintica
Aunque ms estables que la propia GnRH, sus anlogos se absorben y eliminan
rpidamente tras su administracin parenteral. Se transforman mediante metabolismo
heptico, convirtindose en fragmentos peptdicos inactivos y en restos de aminocidos.
Se ha comprobado que la semivida de eliminacin media del anlogo buserelina es
de aproximadamente 72-80 minutos, cualquiera que sea su va de administracin. La
excrecin se produce principalmente por va urinaria.

Conclusin

El implante Suprelorin
contiene deslorelina, un
superagonista de la GnRH
endgena.

La matriz lipdica del
implante permite una
liberacin prolongada
de deslorelina a lo largo
del tiempo.

2. Mecanismo de accin
y forma de administracin

Cuando se administra a dosis bajas y de forma continua, deslorelina acta


mediante la inhibicin del funcionamiento del eje hipofisario-gonadal. En
los animales tratados esta inhibicin reduce la sntesis y liberacin de las
hormonas foliculoestimulante (FSH) y luteinizante (LH), hormonas responsables
de mantener la fertilidad.

2.1

Importancia de la GnRH: fisiologa


La GnRH ejerce el control central de los aparatos reproductores masculino
y femenino.
CEREBRO

HIPOTLAMO

GnRH

RETROALIMENTACIN

LH

LH
FSH

TESTCULOS
Pubertad,
Espermatognesis,
Testosterona

RETROALIMENTACIN

HIPFOSIS

OVARIOS
Pubertad,
Funcionamiento ovrico normal,
Estrgenos

Figura 4: Eje Hipfiso-gonadal

Las gonadotropinas hormona folicoluestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH)


son secretadas por la hipfisis anterior como respuesta a la produccin de GnRH
por el hipotlamo4. Estos procesos estn controlados mediante la intensidad y la
frecuencia de los picos de liberacin de GnRH, as como por la retroalimentacin de
andrgenos y estrgenos5.
En el macho, tanto la FSH como la LH son fundamentales para la produccin de
esperma viable.
La FSH estimula la divisin de los espermatogonios y favorece el funcionamiento de las
clulas de Sertoli, que a su vez participan numerosos aspectos de la maduracin de los
espermatozoides. La funcin de las clulas de Sertoli es mantener la espermatognesis y
crear el microambiente necesario para el control del desarrollo de las clulas germinales.

2. Mecanismo de accin
y forma de administracin

2.2
Lugar de accin especfico a nivel central

2.2.1 Una inyeccin subcutnea para una accin central


El principio activo, deslorelina, se dirige a los receptores de la GnRH (GnRH-R) de
forma especfica. Estos receptores se localizan, principalmente, en el lbulo anterior de
la hipfisis (adenohipfisis) 6 (Figura 5) .

Cerebro
2 Hipfisis: rgano diana
1 Lugar de implantacin
3 Disminucin de la sntesis de las

hormonas sexuales

4 Testculos: Descenso

de la produccin de
testosterona

10

Figura 5 : Una implantacin subcutnea como lugar de accin central

2. Mecanismo de accin
y forma de administracin

2.2.2 Regulacin negativa /desensibilizacin de los receptores de la GnRH


Se ha estudiado en profundidad el mecanismo de desensibilizacin de los receptores
de la GnRH en mamferos. Parece ser que esta desensibilizacin es el resultado
de mecanismos posreceptores que hacen intervenir a segundos mensajeros. Como
consecuencia, se produce una inhibicin de la sntesis del ARNm que codifica las
subunidades de FSH y LH (Figura 6) .

Deslorelina

LH
FSH

Ca2+

GnRH-R

Ca2+
LH
FSH

Ca

PLC

Protena G

PIP2
IP3

2+

DAG

NOS

PKC

GMPc
ARNm

MAP-K

Nab1
Egr1
ADN

Figura 6 : la estimulacin continua del receptor de la GnRH orienta las vas de sealizacin celular a una activacin de los inhibidores
de la sntesis de ARNm que codifica la FSH y la LH. Adems, la activacin continua de la PKC y del Ca provoca, respectivamente,
la inactivacin de la PLC y del IP3 (retrocontrol negativo).
PLC = fosfolipasa, PIP2 =fosfatidil inositol difosfato, DAG = diacilglicerol, IP3 = inositol trifosfato,
PKC = fosfoquinasa C, MAP-K = mitogen associated protein kinase (protena quinasa activada por mitgenos), NOS = NO sintasa, Egr1
= early growth response protein 1 (protena de respuesta al crecimiento temprano 1),
Nab 1 = NGFI-A Binding protein 1 (protena 1 de unin a NGFI-A) (represor de Egr 1).

11

2. Mecanismo de accin
y forma de administracin

2.2.3 Reduccin de la produccin de testosterona y de la espermatognesis


Sin LH y FSH, no pueden realizarse las funciones normales controladas por estas
gonadotropinas. Por tanto, un tratamiento continuo por los anlogos de la GnRH
inhibe la testosterona y produce un ambiente inadecuado para la produccin de
esperma (desorganizacin de la citoarquitectura de los tubos seminferos) 9,10,11.

Una administracin continua de una baja dosis de deslorelina


bloquea la produccin de las hormonas sexuales (FSH y LH).

Ello conduce progresivamente a una reduccin de la
testosterona y a una prdida de la funcin reproductiva.

2.3
La ventaja de una liberacin prolongada un tiempo
de accin largo tras la administracin de una dosis

Todos los perros reciben la misma dosis (4,7 mg de deslorelina), sin importar su tamao.

12

Un implante por perro

2. Mecanismo de accin
y forma de administracin

Debido a su mecanismo de accin central, la misma cantidad de deslorelina es eficaz


cualquiera que sea el peso y tamao del perro. El tiempo de inhibicin de la fertilidad
en animales grandes o muy grandes no es distinto del que ocurre en perros de tamao
mediano. Sin embargo, puede observarse un tiempo medio de inhibicin ms largo
en los perros pequeos en comparacin con los de otro tamao.
Se piensa que el nmero de receptores de la GnRH en la hipfisis no vara con el
tamao del animal. Las pocas diferencias observadas en cuanto a retraso y tiempo
de accin pueden estar asociadas a sensibilidades individuales a deslorelina, siendo
el efecto del tamao del perro mucho menor.

2.4
Una administracin sencilla
Un sistema de aplicacin precargado similar al utilizado para implantar los chips
electrnicos (Figura 7) permite introducir el cilindro de Suprelorin. El implante se inyecta
subcutneamente en la zona de la cruz, sin provocar dolor y sin anestesia (Figura 8) .

Figura 7 : Aplicador de Suprelorin

Figura 8 : Colocacin sencilla de Suprelorin en la zona de la cruz

13

2. Mecanismo de accin
y forma de administracin

Obsrvese que por detrs del implante se sita un vstago de color azul translcido
que ser visible en el cuerpo de la aguja una vez administrado ste (Figura 9) .

Paso de rosca

Aplicador multiusos

mbolo
Montaje de la aguja precargada sobre el aplicador (paso de rosca)

Aguja precargada

Implante

mbolo de seguridad
(Esterilidad garantizada)

Figura 9 : Esquema del aplicador

2.5
Un envase adaptado y un almacenamiento fcil
Precarga sobre la jeringa
Envase resistente a la humedad
Estril (irradiacin con haces de electrones de alta energa)
Presentado en envases de dos unidades

14

(Figura 10)

2. Mecanismo de accin
y forma de administracin

Figura 10 : Envase de Suprelorin

Los implantes deben conservarse en el frigorfico (2-8C).

Un nico implante de Suprelorin , colocado en la zona de la


cruz, tiene un efecto similar en perros de distintos tamaos.

15

3.

Una castracin sin ciruga

3.1
Reduccin de la testosteronemia y su relacin con la infertilidad
La reduccin significativa de la concentracin srica de testosterona inducida por
Suprelorin da lugar a la infertilidad13,14,15,16,17,18 (definida como la incapacidad para
fecundar a una hembra). Esta infertilidad dependiente de la testosterona est causada
por al menos cinco factores.

Reduccin del
volumen de
eyaculacin

Reduccin de
la lbido

Aumento de las
anomalas
del esperma

16

Ausencia de
testosterona
=
INFERTILIDAD

Reduccin de
la produccin
de esperma

Reduccin de
la motilidad
del esperma

La testosterona no es la nica hormona implicada en la produccin normal del


esperma; la FSH es igualmente necesaria, y tambin podran intervenir otras
hormonas. Sin embargo, las concentraciones normales de testosterona intratesticular
representan una condicin necesaria para una produccin normal de esperma. Las
clulas de Sertoli presentan receptores de andrgenos19, lo que hace pensar en una
interaccin directa de la testosterona sobre las clulas que ayudan a producir los
espermatozoides. De igual modo, la testosterona podra contribuir a la sincronizacin
de la espermatognesis.

3.

Una castracin sin ciruga

La testosteronemia normal es muy variable y flucta considerablemente, pero en


perros machos adultos se sita, en general, alrededor de 2-4 ng/ml. Rhodes y cols.
indicaron que una concentracin plasmtica de testosterona <0,4 ng/ml, como
la obtenida tras la administracin de deslorelina y otros anlogos de la GnRH, se
correlaciona con una infertilidad funcional20.

3.2
Un nico implante y al menos seis meses de tranquilidad
3.2.1 Reduccin de la testosteronemia

Determinacin de la dosis eficaz


La dosis ptima de deslorelina necesaria para inhibir la concentracin plasmtica de
testosterona 21,22 se ha determinado a partir de dos ensayos en los que participaron
24 perros. Se ha demostrado que un implante de 4,7 mg es eficaz durante seis meses
en el perro macho.

Al menos seis meses de tranquilidad


En los ensayos clnicos23 se ha comprobado que, seis semanas despus de la colocacin
del implante, la testosteronemia se reduce por debajo del lmite de detectabilidad y se
mantiene as durante al menos seis meses.
En un estudio con diez perros24, a veces la concentracin sangunea de testosterona
permaneci indetectable durante ms de seis meses despus de la implantacin
(vase la Figura 11) . La duracin de esta inhibicin vara entre los individuos segn su
sensibilidad al producto.
Testosterona (ng/ml)
10.00
9.00
8.00
Perro 1
Perro 2
Perro 3
Perro 4
Perro 5
Perro 6
Perro 7
Perro 8
Perro 9
Placebo

7.00
6.00
5.00
4.00
3.00
2.00
1.00
0.00
-25

25

50

75

100

125

150

175

200

225

250

275

300

325

350

375

Tiempo (das)

Figura 11 : Reduccin duradera de la testosteronemia tras la implantacin de Suprelorin

17

3.

Una castracin sin ciruga



Accin retrasada
Despus de la implantacin, se observa un aumento inicial transitorio de la testosteronemia.
A continuacin, entre 9 y 20 das despus de la colocacin del implante, en todos los
perros se produce una disminucin rpida hasta concentraciones situadas por debajo del
umbral de deteccin (< 0,4 ng/ml).
Testosterona (ng/ml)

CADA DE LA TESTOSTERONA

Perro 1

Perro 2
Perro 3

Perro 4
Perro 5

Perro 6
Perro 7

Perro 8
2

Perro 9
Placebo

0
-10

10

20

IMPLANTE

30

Tiempo (das)

Figura 12 : Disminucin apreciable de la testosteronemia en el primer mes posterior a la implantacin de Suprelorin

Cuando la concentracin sangunea de testosterona alcanza 0,4 ng/ml, es necesario


que transcurran de de tres a cuatro semanas ms para constatar una ausencia total
de la produccin de esperma. Por tanto, en los ensayos clnicos, todos los perros se
volvieron infrtiles como muy tarde seis semanas despus de la implantacin.

3.2.2 Una infertilidad temporal despus de la colocacin del implante



Reduccin del volumen y de la produccin de esperma
Se ha evaluado en los perros la produccin de esperma durante el periodo de tratamiento
con un implante de 6 mg de deslorelina 25 (ntese que el implante comercial contiene
4,7 mg de deslorelina). En numerosos casos no pudo obtenerse ningn eyaculado, y el
recuento de espermatozoides se consider como nulo. Una vez se recupera la funcin
testicular, se ha observado un volumen normal de esperma (vase la Tabla 1) .

Momento de la determinacin
5 semanas antes de la implantacin (testosteronemia normal)
5 semanas despus de la implantacin (testosteronemia debajo del lmite de deteccin)
5 semanas antes de la recuperacin de la normalidad (la testosteronemia empieza a volver a la normalidad)
5 semanas despus de la recuperacin de la normalidad (testosteronemia normal)
18

Volumen de esperma (ml)


(media ET)
1,22 +/- 0,06
0,05 +/- 0,17
0,13 +/- 0,08
1,08 +/- 0,1

Tabla 1: Caractersticas del esperma antes, durante y despus del tratamiento con deslorelina (N = 4)

3.

Una castracin sin ciruga


Reduccin de la motilidad y alteraciones en la morfologa de los espermatozoides
La reduccin de la testosteronemia da lugar a una disminucin de la concentracin
intratesticular de testosterona, lo que afecta la espermatognesis y, en consecuencia, la
movilidad y morfologa de los espermatozoides. Los niveles reducidos de testosterona
circulante se asocian a una baja concentracin de espermatozoides, un descenso de la
motilidad de los mismos y un aumento de la frecuencia de anomalas (Figura 13) .
Flagelo enrollado

Gotcula proximal

Cabeza separada

Figura 13 : Ejemplos de anomalas de los espermatozoides

En un estudio clnico25, la tasa media ( desviacin estndar) de motilidad de los


espermatozoides se redujo desde 85,25 % ( 0,68) a 16,3 % ( 10,14), cinco semanas
despus de la colocacin de implantes de deslorelina una reduccin de alrededor del
75 %. Una reduccin de la motilidad de los espermatozoides del 60 % se considera
como anmala y reduce como consecuencia la fertilidad de un animal 26.
La morfologa de los espermatozoides es la que parece correlacionarse mejor con la
fertilidad27,28,29. Normalmente los perros presentan caractersticas seminales relativamente
uniformes, pero cuando existe una alteracin de la homeostasis espermatgena, como
es el caso de los perros tratados con Superlorin , se observa un aumento importante en
las variaciones de la morfologa de los espermatozoides, segn se muestra en la Tabla 2.
Parmetros
Motilidad progresiva (%)
Morfologa de los espermatozoides (%)
Normal
Anomalas de la cabeza
Anomalas del acrosoma
Anomalas de la cola
Gotculas proximales protoplsticas
Implantacin abaxial
Cabezas separadas
Otras anomalas de la pieza intermedia
Edad (aos)
Fertilidad (%)

Normales (n=45)
75,6 +/- 15,2

Anmalos (n=22)
57,2 +/- 24,3

79,3 +/- 11,4


4,6 +/- 5,1
3,2 +/- 5,9
4,1 +/- 4,3
3,6 +/- 5,4
1,6 +/- 3,0
2,7 +/- 3,5
1,2 +/- 2,1
4,7 +/- 2,5
60,9 (n=23)

33,4 +/- 21,0


22,2 +/- 23,0
3,6 +/- 5,2
12,6 +/- 14,2
16,2 +/- 22,0
4,3 +/- 7,4
4,9 +/- 6,0
3,1 +/- 3,6
4,9 +/- 2,6
13,3 (n=15)

Tabla 2 : Relacin entre la morfologa, la movilidad de los espermatozoides y la fertilidad en los perros macho29

19

3.

Una castracin sin ciruga



Libido
El principio de la pubertad est asociado a diversos cambios, concretamente, un
aumento de la libido. Una diferencia importante entre los perros machos prepberes
o castrados y los perros enteros reside en las concentraciones de testosterona
circulante. En los perros enteros la testosteronemia es variable 31,32,33 (0,4 6,7ng/ml),
mientras que en los perros castrados es constantemente baja. La testosterona ejerce
pues un papel destacable en el mantenimiento de la libido.
Es importante sealar que el comportamiento de acoplamiento no siempre indica que el
perro sea frtil. En muchos perros, la esterilizacin (quirrgica) no hace desaparecer el
deseo o la capacidad de acoplamiento. En un estudio de cohorte retrospectivo reciente,
el 27,3 % de los perros gonadectomizados (en total, 1659 perros, con nmero similar
de machos y hembras) continuaron exhibiendo un comportamiento sexual despus de
la ciruga34. Es de esperar que ocurra lo mismo con el implante de deslorelina.
15 das antes del implante
de 6 mg de deslorelina

15 das despus del implante


de 6 mg de deslorelina

Recuperacin de la normalidad

Figura 14 : Histologa del epiddimo antes y despus de Suprelorin

20

Suprelorin se ha creado para


proporcionar un mnimo de seis
meses de reduccin de la fertilidad.
Despus de la primera implantacin,
se obtiene una infertilidad funcional
en seis semanas. Durante este
periodo de induccin, debe
prestarse especial atencin al
entorno del perro implantado, por
lo que se refiere a presencia de
hembras en celo.

3.

Una castracin sin ciruga

Testosterona (ng/ml)

08.0das

188 das

363 das

552 das

7.0

6.0

5.0

4.0

3.0

2.0

1.0

0.0
-20

80

18 0

PW275

280

PW279

3 80

PW280

480

PW281

580

PW288

68 0

780

PW290

PW267

880

Das

Figura 15 : Testosteronemia a lo largo de inyecciones repetidas de Suprelorin

La introduccin de un implante
cada seis meses permite un
control eficaz y seguro de la
fertilidad a largo plazo (Figura 15) .

21

4.

Perfil de seguridad

4.1
Un gran margen de seguridad
Se ha administrado deslorelina en dosis 12 veces superiores a la recomendada
(10 implantes de 6 mg en el mismo lugar). Los parmetros examinados durante
los tres meses del seguimiento han sido: cualquier alteracin del estado general,
del aparato reproductor, del peso corporal, del consumo de alimentos, de la
temperatura corporal o de la bioqumica clnica40. Aunque con bastante frecuencia
se ha detectado una hinchazn en el lugar de la implantacin (correlacionada
con un malestar ligero de los animales), la deslorelina ha sido bien tolerada por
todos los perros. Todos los individuos han presentado la respuesta esperada al
tratamiento (es decir, descenso de las concentraciones plasmticas de testosterona
y LH, ausencia de espermatozoides, degeneracin de los tubos seminferos), sin
un efecto significativo en el estado general, el comportamiento, el consumo de
alimentos, el peso, la bioqumica clnica y el hemograma.

4.2
Une seguridad demostrada en condiciones clnicas
4.2.1 Efectos secundarios mnimos durante los ensayos clnicos
De los 85 perros tratados con Suprelorin en los estudios clnicos, slo se ha
observado un 2,4 % de reacciones indeseables atribuibles a Suprelorin.
stas han consistido en una hemorragia en el lugar de implantacin en un perro y la
ausencia temporal del testculo izquierdo en otro perro. No se ha informado ningn
otro efecto secundario, incluso tras la utilizacin repetida de Suprelorin.
En las semanas siguientes a la introduccin del implante, la mayora de los perros no
demuestra ningn signo particular; sin embargo, es posible que en los primeros das
tras la implantacin algunos propietarios califiquen a su perro de no ser el mismo.
Se piensa que este efecto pueda ser debido al aumento repentino de la testosterona
despus de la implantacin.

22

4.

Perfil de seguridad

4.2.2 Una reduccin moderada del tamao de los testculos


Se ha descrito una reduccin transitoria del volumen de los testculos de aproximadamente
el tercio con respecto al tamao normal, que est asociada a una atrofia funcional24
(Figura 16) . Este efecto ofrece un mtodo relativamente fiable y no invasivo para juzgar la
eficacia de Suprelorin.
En todos los estudios que hacen referencia a anlogos de la GnRH y en los que se
ha determinado el tamao de los testculos, se ha informado una recuperacin de la
normalidad una vez se ha interrumpido el tratamiento, cualquiera que sea la duracin
de dicho tratamiento3, 41, 42.
Circunferencia escrotal (cm)
16

15
14

13

Placebo
12

Suprelorin
11
10

9
8
0

50

100

15 0

200

2 50

30 0

350

Tiempo (das)

Figura 16 : Variacin del tamao de los testculos antes, durante y despus de Suprelorin 39

4.2.3 Utilizacin simultnea con otros medicamentos


No se ha producido ninguna interaccin con otros productos cuando se ha empleado
Suprelorin al mismo tiempo que otros compuestos.
Ello indica que Suprelorin puede administrarse de forma segura junto con otros
medicamentos veterinarios, entre ellos, antibiticos, antihelmnticos, antinflamatorios no
esteroideos, corticoides, anestsicos y sedantes. Los implantes pueden utilizarse en
combinacin con las vacunas anuales y las inyecciones preventivas contra la dirofilariosis,
como parte integrante de un programa de gestin de la salud del paciente.

Suprelorin presenta un excelente perfil de seguridad.


Suprelorin puede administrarse junto con otros
medicamentos veterinarios.

23

4.

Perfil de seguridad

4.3
Reversibilidad
4.3.1 Despus de la introduccin de un implante
En los estudios clnicos sobre Suprelorin, se ha inhibido la produccin de testosterona
durante al menos seis meses, mientras que sta se mantena normal en el grupo
placebo (Figura 17) .
Testosterona (ng/ml)
4.0

2.0

0.0

8.0

6.0

4.0

2.0

0.0
-10

90

1 90

2 90

3 90

4 90

Das despus de la implantacin de deslorelina


P W2 85
P W3 07

PW2 8 7
PW3 0 8

PW 28 9
PW 31 0

PW 29 3
PW 31 1

P W 29 4
P W 30 9

P W 2 96

Figura 17 : Tiempo de accin de Suprelorin despus de una implantacin 38

La fertilidad no se recupera instantneamente cuando la testosteronemia alcanza


los valores normales, en la medida en que la espermatognesis tarda en general de
siete a nueve semanas en el perro. Por consiguiente, la infertilidad perdurar algunas
semanas despus de restablecerse las concentraciones plasmticas normales de
testosterona.
Despus de recuperar la normalidad, los tubos seminferos, los conductos del
epiddimo y el tejido prosttico exhiben todos ellos una actividad funcional. Los
conductos del epiddimo presentan un epitelio prismtico seudoestratificado normal
con numerosos estereocilios. Se observan espermatozoides en los tubos seminfieros
y los conductos del epiddimo (Figura 14) .

24

4.

Perfil de seguridad
4.3.2 Despus de varias implantaciones

En ensayos donde se realizaron hasta cuatro tratamientos consecutivos de Suprelorin se ha


demostrado una recuperacin de la fertilidad al finalizar el efecto del ltimo tratamiento.
En condiciones experimentales, la reversibilidad del efecto de la utilizacin repetida
de deslorelina en perros no puede distinguirse de la observada tras la utilizacin de
una dosis nica, y las caractersticas del esperma tras el regreso a la normalidad se
sitan dentro de los valores fisiolgicos habituales.

Caractersticas del esperma


Volumen del eyaculado (ml)
Motilidad (%)
Concentracin (x10 6 )
Anomalas (%)
Espermatozoides vivos (%)

Tras recuperar la normalidad


(Moyenne erreur standard)
1.5 0.4
78.0 3.7
212.8 63.1
2.1 0.3
78.0 0.2

Valores normales
1-2.5
60-90
20-540
5-20
>50

Tabla 3 : Caractersticas del esperma posteriores a un tratamiento con Suprelorin 40

Por lo que respecta a la testosteronemia determinada en los ensayos clnicos, sta volvi
a los valores normales (>0.4 ng/ml) en los 12 meses siguientes al ltimo implante en el
80 % de los perros 53/63) que recibieron uno o ms implantes Suprelorin. El 98 % de
los perros (62/63) recuper la normalidad en los 18 meses siguientes al ltimo implante.

El efecto de Suprelorin es reversible tras uno o varios


implantes.
La mayora de los perros presentarn de nuevo un
esperma con las caractersticas normales en el ao
siguiente al tratamiento.

25

4.

Perfil de seguridad

4.4
Seguridad para el usuario
Las mujeres embarazadas o en edad de procrear deben tener cuidado al manipular
el producto. Una administracin accidental puede alterar el ciclo menstrual. Por
consiguiente, debe evitarse el contacto directo con la piel y, si ha habido exposicin,
toda la zona de contacto se lavar inmediatamente con agua y jabn.
Al igual que con otros medicamentos inyectables que ejercen efectos fisiolgicos
importantes, los profesionales habilitados deben tomar las precauciones habituales
en el momento de la manipulacin o utilizacin de Suprelorin para evitar una
autoinyeccin accidental.
En caso de inyeccin accidental en el hombre, debe retirarse el implante y consultar
a un mdico.

26

Suprelorin ,

en resumen

Facilidad de empleo:

Seguridad del paciente:

Esterilizacin sencilla y
sin ciruga de los perros
Simple como la colocacin
de un chip electrnico
Aguja precargada
Envases prcticos
de 2 jeringas

Sin anestesia
Sin ciruga
Efectos secundarios
mnimos
Ninguna cicatriz
Lugar de accin
especfico

Suprelorin

Todas las ventajas de la castracin


sin ciruga

Tecnologa innovadora:

Eficacia probada:

Implante de liberacin
prolongada
Infertilidad temporal
Otras aplicaciones
potenciales en el futuro

Inhibicin de la
reproduccin en el 100%
de los perros
Recuperacin de la
fertilidad demostrada tras
el empleo a corto plazo
27

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29

La castracin sin ciruga


SALUD

ANIMAL

VP900331

Suprelorin 4,7 mg implante para perros Deslorelina (acetato) 4,7 mg. Implante cilndrico de color blanco a amarillo plido. Indicaciones: Induccin de la esterilidad transitoria en perros machos sexualmente maduros, sin castrar y sanos.
Contraindicaciones e interacciones: Ninguna conocida Advertencias: La esterilidad se consigue a las 6 semanas y dura como mnimo 6 meses. Se recomienda esperar a que los perros alcancen la pubertad antes de iniciar el tratamiento.
Las mujeres embarazadas no debern administrar el producto. Si el producto entra en contacto con la piel lvese inmediatamente la zona. En caso de autoinyeccin accidental, consulte con un mdico. Todo medicamento veterinario no utilizado
o sus residuos debern eliminarse sugn normativas locales. Reacciones adversas: Puede observarse una hinchazn moderada en el lugar de implantacin durante 14 das. El tamao de los testculos disminuye significativamente. Posologa
y modo de administracin: La dosis es un implante por perro, independientemente del tamao. El producto deber implantarse por va subcutnea en la piel suelta de la espalda, entre la parte inferior del cuello y la zona lumbar. Repita la
administracin cada seis meses a fin de mantener la eficacia. No requiere extraccin. Sobredosificacin: No se han observado reacciones adversas tras la administracin subcutnea de hasta 10 implantes. Grupo farmacoteraputico:
Hormonas liberadoras de gonadotropina (GnRH), cdigo ATCvet: QH01CA93. El agonista de GnRH, deslorelina, acta inhibiendo la funcin del eje hipfiso-gonadal cuando se administra a una dosis baja y continua. Perodo de validez: 2 aos.
Conservar en nevera (entre 2C y 8C). No congelar. Presentacin: Caja con dos inyectores precargados envueltos individualmente en una bolsa de aluminio sellada y esterilizada, junto con un aplicador que se acopla al inyector mediante una
conexin Luer Lock. Titular: VIRBAC S.A. N de registro: EU/2/07/072/001-02 CON PRESCRIPCIN VETERINARIA