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UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL

FACULTAD PILOTO DE ODONTOLOGA

Alteraciones Esenciales para la transformacin


Maligna Genes Supresores de Tumores
GRUPO:8
ESTUDIANTES:
Pinargote Montesdeoca Dayanara Mercedes
Pinargote Savinien Andrs Alejandro
Pozo Matamoros Stefanie Gisella
Quezada Lpez Ximena Abigail

DOCENTE:
Dra. ROSA RUTH RICCARDI
MATERIA:
PATOLOGA GENERAL
CURSO:
3/3
AO ELECTIVO:
2014 2015

INDICE
CARATULAI
INDICEII
INTRODUCCION..III
VISION Y MISION....IV
PERFIL DE EGRESO...V

1 ALTERACIONES ESENCIALES PARA LA TRANSFORMACION


MALIGNA....7
2 CICLO CELULAR NORMAL7
3 AUTOSUFICIENCIA EN LAS SEALES DE CRECIMIENTO...9
3.1 PROTOONCOGENES.11
3.2 ONCOGENES...11
3.3 ONCOPROTEINAS.11
3.4 ONCOGEN RAS..13
4 INSENSIBILIDAD A LAS SEALES INHIBIDORAS DEL CRECIMIENTO..15
4.1GENES SUPRESORES DE TUMORES...15
4.2 GEN RB.18
4.3 GEN p5319
4.4 VA DEL GEN APC/B-catenina...20
4.5 VIA DEL TGF/B23
4.6 GEN NF-1..24

BIBLIOGRAFIA25
PREGUNTAS26
NOVEDAD CIENTIFICA.28

INTRODUCCIN

Las principales dianas del dao gentico son cuatro clases de genes
reguladores normales: Protooncogenes, promotores del crecimiento; los genes
supresores de tumorales, inhibidores del crecimiento; los genes que regulan la
muerte celular programada (apoptosis) y los genes implicados en la reparacin
del ADN.

En las ltimas dcadas se han descubierto cientos de genes asociados al


cncer. Algunos, como p53, estn mutados en muchos canceres diferentes;
otros como el ABL1, estn afectados solo en uno o unos pocos. Cada uno de
los genes asociados al cncer tiene una funcin especfica, cuya desregulacin
contribuye al origen o la progresin de la malignidad.

En todos los cnceres se observan mutaciones uno o ms genes que regulan


los rasgos normales celulares. Sin embargo, las vas genticas precisas que
dan lugar a estos atributos difieren entre los cnceres individuales, incluso en
el mismo rgano. Se cree de forma general que la aparicin de mutaciones en
los genes relacionados con el cncer est condicionada por la robustez de la
maquinaria de reparacin del ADN, as como por mecanismo de proteccin,
como la apoptosis y la senescencia, que impiden la proliferacin de clulas con
el ADN daado.

MISION
La Facultad Piloto de Odontologa de la Universidad de Guayaquil, es la
entidad con alto grado de excelencia acadmica y formacin interdisciplinaria
en salud, que a travs de la docencia, investigacin y su vinculacin con la
comunidad, se encarga de la formacin integral de profesionales con alta
capacidad cientfica y humanstica para la resolucin de los problemas de salud
buco dental y con la coordinacin de los programas de salud y para mejorar la
calidad de vida de toda la comunidad.

VISION
La Facultad de Odontologa de la Universidad de Guayaquil, ser la institucin
lder

en

el

manejo

de

los

conocimientos

especfico

del

sistema

estomatognaticos y en relacin con el resto del organismo. A travs de la


formacin de recursos humanos mediante programas de educacin continua,
posgrado, investigacin y extensin para la prevencin, promocin, proteccin
de la salud y resolucin de los problemas que de all se presenten, con los
valores ticos y con alto compromiso social.

PERFIL DE EGRESO
El egresado de la Facultad Piloto de Odontologa de la Universidad de
Guayaquil tiene una solidad formacin humanstica, cientfica y tcnica
acompaado por los ms altas valores ticos y morales, altamente responsable
y comprometido con el desarrollo social, dueo de un alto espritu de aporta
vocacin de servicio, contribuye en la defensa de los derechos humanos y
aporta desde sus campos de accin en la defensa de los derechos de la
naturaleza. Su ms importante mbito de accin es la salud bucodental, como
aporte importante para mejorar el proceso biopsicosocial de las personas, a
travs de la prevencin, diagnstico, tratamiento de los problemas que afectan
la boca y la cavidad bucal.

Poseer conocimientos actualizados sobre las diferentes reas de la


odontologa, teniendo la capacidad de aprender a aprender e manera
continua y sistemtica

Mantener una actitud receptiva y positiva frente a


conocimientos y

los nuevos

avances tecnolgicos de cada una de las

especialidades de la carrera de odontologa.

Ser competente en una extensa rea de habilidades, incluyendo


bsquedas, investigacin, anlisis, solucin de problemas, manejo de
biomateriales

nuevos

equipos

instrumentos,

planificacin,

comunicacin, coordinacin, y trabajo en equipo.

Formatear el conocimiento sobre cmo prevenir las enfermedades


bucales, conocer cules son las enfermedades que presentan
manifestaciones sistemticas o que sean manifestaciones bucales de
estas ltimas.

Tener una prctica basada en la evidencia cientfica aportndose del


empirismo y mala prctica.

Conocer ampliamente y aplicar las normas de bioseguridad para


prevenir enfermedades transmisibles a travs de su prctica.

1. ALTERACIONES

ESCENCIALES

PARA

LA

TRANSFORMACION MALIGNA
Ciertos cambios fundamentales en la fisiologa celular contribuyen al desarrollo
de un fenotipo maligno, los genes que contribuyen a la transformacin maligna
actan en una o ms de las siguientes vas:

Autosuficiencia en las seales de crecimiento (proliferacin sin estmulos


externos)

Insensibilidad a las seales inhibidoras del crecimiento.

Evasin de la apoptosis

Defectos en la reparacin del ADN

Potencial replicativo ilimitado (relacionado con el mantenimiento


telomerico)

Angiognesis mantenida

Capacidad para invadir y metastatizar.

Capacidad para escapar al reconocimiento y regulacin inmunitarios.

2. CICLO CELULAR NORMAL


El ciclo celular (tambin llamado ciclo de divisin celular) es una secuencia de
sucesos

que

conducen

primeramente

al

crecimiento de

la clula y

posteriormente a la divisin en clulas hijas.


El ciclo celular se inicia en el instante en que aparece una nueva clula,
descendiente de otra que se ha dividido, y termina en el momento en que dicha
clula, por divisin subsiguiente, origina nuevas clulas hijas.

El ciclo celular es la base para la reproduccin de los organismos. Su funcin


no es solamente originar nuevas clulas sino asegurar que el proceso se
realice en forma debida y con la regulacin adecuada (con controles internos
para evitar la posible creacin de clulas con mltiples errores).
La creacin de nuevas clulas permite al organismo mantenerse en un
constante equilibrio, previniendo as aquellos desrdenes que puedan
perjudicar su salud (enfermedades congnitas, cncer, etc.).
Las clulas que no entrarn en divisin no se consideran que estn en el ciclo
celular.
En rigor, el ciclo celular (la secuencia de sucesos) comprende dos periodos
bien ntidos: la interfase (etapas G1 S y G2) y la divisin celular (etapa M).
Esta ltima tiene lugar por mitosis o meiosis.

Como todo proceso orgnico, el ciclo celular est sujeto a regulacin. sta es
realizada en sitios especficos llamados puntos de control o de chequeo, que
pueden frenar o disparar diversos procesos que le permitan a la clula
proseguir con su ciclo normal de replicacin del material gentico, crecimiento y
divisin.

La funcin de la regulacin, bsicamente es realizada por protenas especficas


conocidas como cinasas (kdc) y ciclinas (ciclinas A B).

Las clulas frente al ciclo


Hay clulas que se encuentran permanentemente en el ciclo, como las
epiteliales; otras estn permanentemente fuera del ciclo, como las neuronas, y
otras estn fuera del ciclo, pero bajo un estmulo adecuado pueden volver
adividirse, como es el caso de las clulas hepticas.

3. AUTOSUFICIENCIA EN SEALES DE PROLIFERACIN

Las clulas normales requieren de seales mitognicas para que puedan pasar
de un estado quiescente (reposo) a un estado proliferativo activo. Estas
seales son transmitidas a la clula a travs de receptores de transmembrana
que se conectan a distintas clases de

molculas de seales: Factores de

Crecimiento solubles (GF), componentes de la matriz extracelular, molculas

de adhesin intercelular, molculas de interaccin intercelular. Ningn tipo


celular puede proliferar en ausencia de estas seales estimulatorias.
Muchos de los oncogenes actan mimetizando de una u otra manera a estas
las seales de proliferacin. Las clulas cancerosas generan sus propias
seales, reduciendo as su dependencia de seales normales del micro
ambiente en el que estn creciendo.

Adquieren AUTONOMA PROLIFERATIVA a travs de la alteracin de:


a) Generacin

de

seales

de

crecimiento

de

estimulacin

autocrina

(tumourgrowthfactors) Oncogensis genera grandes cantidades de PDGF.


b) Aumento en la cantidad de receptores. Por ejemplo: el receptor para factor
de crecimiento epidrmico codificado por oncogenes erbB2 y neu
c) Expresin de receptores truncados que producen seales independientes del
ligando (se quedan prendidos) codofocados por oncogenneu
d) transductores de estas seales de transmembrana por ejemplo las protena
p21 con actividad GT Pasa codificada por oncogenes de la familia ras
e) traductores intracelulares de estas seales
f) factores de transcripcin como los codificados por los oncogenes.

10

3.1 Protooncogenes
Los Oncogenes son genes que promueven el crecimiento celular autnomo de las
clulas cancerosas.

3.2Oncogenes
Los Protooncogenes son genes celulares normales que afectan al crecimiento y la
diferenciacin.

3.3 Oncoproteinas
Las Oncoproteinas son los productos proteicos de los oncogenes; con la excepcin
de que se hallan desprovistas de elementos reguladores normales

MUTACIONES
PUNTUALES

PROONCOGENES
PUEDEN CONVERTIRSE
EN ONCOGENES POR

REORDETAMIENTO
CROMOSOMICOS

AMPLIFICACION
GENETICA

La Mayora de los tumores humanos no estn causados por oncogenes vricos


(v-onc) sino ms bien por oncogenes celulares (c-onc).

11

Si el ADN del tumor contiene secuencias transformantes (oncogenes


celulares), los fibroblastos transfectados adquieren las caractersticas de
crecimiento de una clula neoplasica.
Los protooncogenes codifican productos responsables de la sealtica
celular:

factores

de

crecimiento

(ligando

GF),

receptores,

protenas

transductoras, protenas amplificadoras de la seal, protenas transcriptoras del


material gentico
Durante este proceso, el genoma celular sufre diversas alteraciones sucesivas
y aditivas, hasta alcanzar el estado maligno. Estas lesiones pueden ser:

a) mutaciones puntuales,
b) translocaciones,
c) insercin de genomas virales

12

3.4 ONCOGEN RAS

Las protenas RAS, junto con el gen que lleva el mismo nombre, son un
conjunto de interruptores-reguladores moleculares muy importantes.
Tanto el gen como las protenas RAS relacionadas, a menudo estn
alterados en los tumores malignos, provocando un aumento en la
capacidad de invasin y metstasis, y una disminucin de la apoptosis.

La activacin inapropiada del gen ras ha demostrado ser una importante va de


la seal de transduccin celular para la proliferacin y transformacin maligna
de los tumores. Las mutaciones del gen ras pueden producir este efecto
activador.
Los oncogenes o del receptor celular erb-B del factor de crecimiento, afectan a
la va de transduccin de RAS corriente y pues activan constitutivamente la
traduccin de RAS.

El gen RAS tambin puede ser amplificado, sin embargo esto slo ocurre
ocasionalmente en determinados tumores.

Finalmente, los oncogenes RAS pueden ser activados por mutaciones


puntuales como las de la reaccin GTPasa que no puede continuar la
estimulacin de GAP, por lo que aumenta la vida media de la protena RASGTP mutada activada.

13

Debido a que las protenas RAS son muy importantes en muchas rutas
celulares y que afecta a muchos tumores malignos, es muy necesario el
descubrimiento de nuevas drogas que puedan regular el sistema RAS o que
elimine las clulas que no controlen las rutas del RAS

14

4 Insensibilidad a las seales inhibidoras de crecimiento:


4.1 Genes supresores de tumores
El cncer puede originarse no solo por la activacin de oncogenes promotores
de crecimiento, sino tambin por inactivacin de genes

que normalmente

suprimen la proliferacin celular (genes supresores de tumores). El gen RB


localizado en el cromosoma 13q 14 de tumores es el gen supresor prototpico
(otros son el de Von Hippel Lizdau (VHL) y el tumor de Wilms (WT- 1).
Es importante en la patogenia de retinoblastoma de la infancia el 40% de
retinoblastoma son familiares, y el resto son espordicos. Para explicar la
concurrencia familiar y la espordica se ha propuesto hiptesis del <doble
impacto>:
Ambos alelos normales del locus Rb deben estar inactivos para que se
desarrolle el retinoblastoma.

En los casos familiares, los nios heredan una copia defectuosa del gen
RB en la lnea germinal; la otra copia es normal. Se desarrolla el
retinoblastoma cuando se pierde el gen RB normal en los retinoblastos
como consecuencia de una mutacin somtica.

En los casos espordicos se pierden ambos alelos RB normales por


mutacin somtica retinoblastos.

El cncer se desarrolla cuando las clulas se vuelven homocigticas


para

los

genes

supresores

de

tumores

mutados

(perdida

de
15

heterocigosidad o LOH). Dado que las clulas heterocigticas son


normales, estos genes reciben tambin la denominacin de genes
cancerosos recesivos.

El locus RB puede estar implicado en la patogenia de varias neoplasias,


porque los pacientes con retinoblastoma familiar tienen un mayor riesgo
de osteosarcomas y de sarcomas de partes blandas.

16

GENES SUPRESORES DE TUMORES


Localizaciones
subcelulares

Ncleo

Ncleo

Citosol

Superficie
celular

Funcin

Tumores
asociados con
mutaciones
somticas

Tumores
asociados con
mutaciones
hereditarias

RB

Regulacin del
ciclo celular

Retinoblastoma;
osteosarcomas,
carcinomas de
mama, colon,
pulmn

Renitoblastomas,
osteosarcomas

p53

Detencin del
ciclo celular
apoptosis en
respuesta a
dao del ADN

La mayora de
canceres
humanos

Sndrome de LiFraumeni;
mltiples
carcinomas y
sarcomas.

Inhibicin de la
transduccin de
la seal

Carcinomas de
estmago,
colon, pncreas,
melanoma

Poliposis
adenomatosa
familiar de
colon/cncer de
colon

Inhibicin del
crecimiento.

Carcinomas de
colon

Desconocidos

Adhesin
celular

Carcinoma de
estmago

Cncer gstrico
familiar

neuroblastomas

Neurofibromatosis
tipo 1 y sarcomas

Tumor de Wilms

Tumor de Wilms

Gen

APC/Bcatenina

TGF- B
E- cadherina

Cara interna de
la membrana
plasmtica

NF-1

Inhibicin de
transduccin de
la seal RAS y
del inhibidor
del ciclo celular
p21

Ncleo

WT-1

Transcripcin
nuclear

17

4.2 GEN RB

GEN RB

Regula el avance de las


clulas desde G1 a la
fase S del ciclo celular

En las mutaciones RB
se pierde la regulacion
del factor de
transcripcin E2F, y las
clulas continuan en el
ciclo en ausencia de un
estimulo de crecimiento

Varios virus ADN


oncognicos sintetizan
proteinas que se unen a
pRb y dezplazan los
factores de transcripcin
E2F

El factor de
transformacion de
crecimiento (TGF - B)
es una citocina
inhibidora que aumenta
por regulacin los
inhibidores de CDK.

18

4.3 GEN p53

GEN p53

Localizado en 17p
13.1

Funcin: Prevenir la
propagacin de las
clulas lesionadas
genticamente.

Cuando se daa el ADN


por la luz ultravioleta,
sustancia qumica o
irradiacin, aumenta de
forma regulada la
transcripcin de p53
normal

Est mutado en ms del 50%


de todas las neoplasias
humanas. Los que heredan
una copia mutante (ej.
sndrome de Li- Fraumeni) se
hallan en mayor riesgo de
desarrollo de tumores
malignos por la inactivacin
del segundo alelo en las
cluals somticas.

19

4.4 Va del Gen APC/B cateina

Los genes de la poliposis adenomatosa del colon (APC) representan una clase
de genes supresores tumorales cuya funcin principal es la regulacin negativa
de seales que promueven el crecimiento. Las mutaciones de los loci APC
(5q21) en la lnea germinal se asocian con la poliposis adenomatosa familiar,
en la que todos los individuos nacidos con un alelo mutante desarrollan miles
de plipos adenomatosos en el colon durante la adolescencia o la tercera
dcada de la vida. Casi invariablemente, uno o ms de estos plipos sufre
transformacin maligna, dando lugar a un cncer de colon. Estos tumores
tienen una fuerte predisposicin hereditaria.
APC

es un componente de la va de seal WNT, que tiene un papel

fundamental en el control del destino celular, adhesin y la polaridad celular


durante el desarrollo embrionario. Las seales WNT tambin se requieren para
la autorrenovacin de las clulas madre hematopoyticas. WNT sealiza a
20

travs de una familia de receptores de superficie celular llamados frizzled


(FRZ), y estimula varias vas, de las cuales la central implica la B- catenina y
APC.
Una funcin importante de la protena APC es regular negativamente a la Bcatenina. En ausencia de seales WNT, APC causa la degradacin de Bcatenina, evitando su acumulacin en el citoplasma.
Para ello se forma un complejo macromolecular con B-catenina, axina y
GSK3B, el cual conduce a la fosforilacin y finalmente ubicuitinacion de Bcatenina y destruccin por el proteasoma.
En el ncleo celular, B-catenina forma un complejo con TFC, un factor de
trascripcin que regula positivamente la proliferacin celular, incrementando la
trascripcin de c-MYC, ciclina D1 y otros genes. Dado la inactivacin del gen
APC altera el complejo de destruccin, la B-catenina sobrevive y se transloca al
ncleo, donde puede activar la transcripcin cooperando con TCF.
Por tanto las clulas con prdida de APC se comportan como si estuvieran bajo
seal continua de WNT. La importancia de la va de seal APC/B-catenina en
la oncogenia se atestigua por el hecho de que los tumores de colon que tienen
genes APC normales albergan mutaciones de B-catenina que impiden su
destruccin por APC, permitiendo que la protena mutante se acumule en el
nucle. La desregulacin de la va APC/B-catenina no est limitada a los
cnceres de colon; las mutaciones del gen de B-catenina estn presentes en
ms del 50% de los hepatoblastomas y aproximadamente en un 20% de los
carcinomas hepatocelulares.

21

Localizada en las clulas


del colon (no exclusivo)

VIA APC/B-catenina

Localizacin Subcelular:
Citosol
Tiene papel fundamental en el control
del destino celular, adhesin y la
polaridad celular durante el desarrollo
embrionario.

Va seal WNT
2 componentes

Adems es importante en la renovacin


de las clulas hematopoyticas.

principales

Protena

Va APC

Va B-catenina

Funcin

Degradar a la Bcatenina, para evitar


su acumulacin el
citoplasma

Inactivacin de
APC
B-catenina, se acumula
Llega hasta

Ncleo
Forma un complejo

TFC (factor de transcripcin


que regula positivamente la
proliferacin celular)

De esta manera se inicia


proliferacin de B-catenina.

una

22

4.5 Va TGF-B

En la mayora de las clulas epiteliales, endoteliales y hematopoyticas


normales, TGF-B es un potente inhibidor (impide) de la proliferacin. Regula
los procesos celulares mediante la unin a un complejo serina-treonina cinasa
compuesto de receptores TGF-B I y II.
En muchas formas de cncer, los efectos inhibitorios el crecimiento de las vas
TGF-B estn afectados por mutaciones en la va de seal de TGF-B. Estas
mutaciones pueden afectar al receptor TGF-B tipo III o interferir con molculas
SMAD que sirven para transducir seales anti proliferativas desde el receptor
hasta el ncleo.
Las mutaciones que afectan al receptor tipo II se observan en canceres de
colon, estmago y endometrio. La inactivacin mutacional de SMAD4 es
frecuente en los canceres pancreticos.
Por ello, TGF-B puede funcionar impidiendo o promoviendo el crecimiento
tumoral, dependiendo del estado de otros genes en la clula.

23

4.6 GEN NF1

Los individuos que heredan un alelo mutante del gen NF1 desarrollan
neurofibromas benignos numerosos y gliomas del nervio ptico como resultado
de inactivacin de la segunda copia del gen.
Esta enfermedad se denomina Neurofibromatosis tipo 1. Algunos de los
neurofibromas desarrollan ms tarde tumores malignos de la vaina nerviosa
perifrica. La neurofibromina, el producto proteico del gen NF1

, contiene un

dominio activador e GTPasa que regula la transduccin de la seal a travs de


protenas RAS. RAS transmite seales promotoras del crecimiento y oscila
entre

estados de unin a GDP (inactivos)y de unin a GTP(activos). La

neurofibromina facilita la conversin de RAS desde un activo a una inactivo.


Con la perdida de funcin de neurofibromina, RAS queda atrapado en un
estado de transmisin de seales activo.

24

Bibliografa

ROBBINS Y CONTRAN - 2010 - PATOLOGA ESTRUCTURAL Y


FUNCIONAL 8VA EDICION EDITORIAL ELSEVIER SAUNDERS.

ROBBINS Y CONTRAN 2012 COMPENDIO PATOLOGA


ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL 7MA EDICION - EDITORIAL
ELSERVIER SAUNDERS.

25

Preguntas
1. Conteste. Los genes que promueven el crecimiento celular
autnomo en las clulas cancerosas se llaman?
Oncogenes
2. Conteste. Qu son los Protooncogenes?
Son clulas no mutadas homologas a los oncogenes
3. Conteste. Cmo se denominan a los productos de los oncogenes?
Oncoprotenas
4. Conteste. Cul es la funcin de los Factores de Crecimiento?
Estimular la proliferacin celular
5. Conteste. Cul es la funcin del Punto de Control G1/S?
Impide la replicacin de las clulas que tienen defectos
6. Seleccione lo correcto. Cul es la funcin del Gen p53?
a.
b.
c.
d.

Cambiar el tipo de clula


Proliferacin celular
Aumento de clulas
Prevenir la propagacin de clulas lesionas genticamente

7. Seleccione lo correcto. Cul es el gen supresor del tumor de


Wilms?
a.
b.
c.
d.

Gen RB
Gen VIH
Gen E-coli
Gen cinina

8. Seleccione lo correcto. Localizacin Subcelular del gen APC/Bcatenina?


a.
b.
c.
d.

Citosol
Liquido celular
Mitocondria
p53

26

9. Seleccione lo correcto. Localizacin Subcelular del Gen RB?


a.
b.
c.
d.

Sangre
Ncleo
Piel
Liquido intersticial

10. Seleccione lo correcto. Funcin importante de la protena APC.


a.
b.
c.
d.

Regular el nivel de sangre


Regular negativamente a la B-catenina
Aumentar la temperatura corporal
Movimiento de clulas

27

Novedad
Cientfica
28

Descubren un gen supresor de tumores en un cncer de pulmn


muy agresivo
Investigadores del grupo de Genes y Cncer del Instituto de Investigacin Biomdica
de Bellvitge (Idibell) han descubierto que el gen MAX est inactivado genticamente en
el cncer de pulmn de clula pequea y que su restitucin reduce muy
significativamente el crecimiento celular.
Este hallazgo, publicado en la revista Cancer Discovery, pone de manifiesto que MAX
acta como un gen supresor de tumores en uno de los tipos de cncer pulmonar ms
agresivos y con peor pronstico.
Adems de identificar el papel supresor tumoral de MAX en cncer de pulmn, el grupo
dirigido por Montse Snchez-Cespedes ha observado una relacin funcional entre este
gen y otro supresor tumoral, BRG1.
Inhibidores de la actividad de BRG1 podran constituir una terapia efectiva en pacientes
con cncer de pulmn de clula pequea con mutaciones inactivadoras en MAX
As, BRG1 regula la expresin de MAX. No obstante, la conexin funcional es todava
ms compleja. Por una parte, la presencia de BRG1 es necesaria para que MAX pueda
activar muchas de sus dianas, incluyendo genes relacionados con el metabolismo de la
glucosa y genes de diferenciacin neuroendocrina.
Por otra parte, la eliminacin de BRG1 en clulas cancerosas que no tienen MAX
produce mortalidad celular, lo que sugiere una interaccin letal sinttica entre ambas
protenas. Esto sucede nicamente en lneas celulares de cncer pulmn con mutaciones
en MAX y no en aquellas otras que tienen activacin de los oncogenes MYC.
Esta interaccin del tipo letal sinttico es especialmente relevante desde el punto de
vista clnico ya que inhibidores de la actividad de BRG1 podran constituir una terapia
efectiva en pacientes con cncer de pulmn de clula pequea con mutaciones
inactivadoras en MAX.
El equipo de Snchez-Cespedes ha identificado varios genes alterados en cncer
pulmonar. Entre ellos destaca BRG1 (tambin denominado SMARCA4) que est
inactivado de forma general en muchos tipos de cncer.
El grupo haba demostrado previamente que la prdida de BRG1 est ntimamente
relacionada con la activacin de MYC. Ambas alteraciones son mutuamente
excluyentes y actan permitiendo la prdida de diferenciacin celular durante el
desarrollo de cncer de pulmn.
El nuevo descubrimiento apoya la existencia de una conexin funcional entre el
complejo SWI/SNF y los complejos MYC/MAX en el control de la diferenciacin
celular y el desarrollo del cncer de pulmn.
29

Referencia del artculo:


Romero OA, Torres-Diz M, Pros E, Savola S, Gomez A, Moran S, Saez C, Iwakawa R,
Villanueva A, Montuenga LM, Kohno T, Yokota J, Sanchez-Cespedes M.MAX
inactivation in small-cell lung cancer disrupts the MYC-SWI/SNF programs and is
synthetic lethal with BRG1. Cancer Discov. 2013 Dec 20. [Epub ahead of print].
Artculos relacionados:
Romero OA, Sanchez-Cespedes M.The SWI/SNF genetic blockade: effects in cell
differentiation, cancer and developmental diseases. Oncogene. 2013 Jun 10. [Epub
ahead of print]
Romero OA, Setien F, John S, Gimenez-Xavier P, Gmez-Lpez G, Pisano D, Condom
E, Villanueva A, Hager GL, Sanchez-Cespedes M.The tumour suppressor and
chromatin-remodelling factor BRG1 antagonizes Myc activity and promotes cell
differentiation in human cancer.EMBO Mol Med. 2012 Jul;4(7):603-16.

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