UNIVERSIDAD NACIONAL JOS FAUSTINO

SNCHEZ CARRIN

Respuesta
inmunitaria
celular

FACULTAD DE MEDICNA HUMANA

ESCUELA ACADMICO PROFESIONAL DE

MEDICINA HUMANA

pg. 0

Respuesta inmunitaria celular.

Respuesta Inmunitaria Celular

I.

Definicin
La respuesta inmune celular es mucho ms compleja que la respuesta inmune
humoral, adems de que sta ltima es resultado de la primera, ya que no se
da la una sin la otra. En la respuesta inmune celular participan las clulas del
sistema fagoctico mononuclear (linfocitos, fagocitos y clulas accesorias). Los
linfocitos participan desde el inicio del proceso con el reconocimiento del
antgeno y posteriormente contribuyen a los mecanismos inflamatorios y de
destruccin antignica. Una vez estimulados, los linfocitos interaccionan entre
s, induciendo acciones particulares, todo ello mediado por Factores solubles
(interleucinas, linfocinas y otros) con el objetivo final de destruir al antgeno.
Las principales clulas participantes en la respuesta inmune celular son los
linfocitos B y T, linfocitos no B, no T macrfagos y clulas accesorias. Los
linfocitos B participan en la respuesta inmune humoral produciendo
anticuerpos. Los linfocitos T, de acuerdo con sus marcadores de superficie -los
denominamos linfocitos T CD4- son inductores para los linfocitos B y los
macrfagos, para la respuesta humoral y la destruccin del antgeno con la
participacin celular, y los linfocitos T CD8 tienen accin citotxica para la
destruccin de clulas que expresan al antgeno. De los linfocitos no B y no T,
tenemos a las clulas NK, que participan en la destruccin de clulas
parasitadas con virus, as como a las clulas de tipo neoplsico. Los
macrfagos tienen una participacin fundamental en el reconocimiento de
clulas del antgeno y ms tarde son elementos activos en diferentes
momentos de la realizacin de la respuesta inmune celular. De las clulas
accesorias tenemos a las clulas dendrticas como participantes en la fase
inicial de la respuesta inmune celular de los linfocitos T.1
El MHC -o complejo mayor o principal de histocompatibilidad- es un conjunto
de genes que le imprimen caractersticas a la superficie de varias clulas. Con
esto la superficie celular se ajusta a un sistema para la presentacin de los
antgenos. La expresin de este sistema nos ofrece dos productos distintos: las
molculas de clase I y las molculas de clase II. En el caso del reconocimiento
de antgenos por los linfocitos T, las molculas del complejo mayor de
histocompatibilidad se unen previamente, para luego presentar los fragmentos

1 Delves Peter, Borton Denmis, Roitt Ivan. Inmunologa: Fundamentos. 11

Ed. Madrid, Espaa: EDITORIAL MDICA PANAMERICANA; 2006. Pp. 188
pg. 1

Respuesta inmunitaria celular.

peptdicos a la clula T. La diferencia entre la participacin de molculas de
clase I o molculas de clase II determina que el linfocito T reconozca elementos
exgenos con las molculas de clase II y protenas endgenas con las
molculas de clase I.
Las molculas de clase I son reconocidas por los linfocitos CD8 y los de clase
II por los linfocitos CD4.2

Fig.1: mecanismo general de la respuesta celular

II.

Clulas Dendrticas Inmaduras y Clulas Dendrticas

2 Romero Cabello Ral. Microbiologa y Parasitologa Humana: Bases de las

enfermedades infecciosas y parasitarias. 3 Ed. Mxico, Mxico:
EDITORIASL MDICA PANAMERICANA; 2007. Pp. 127
pg. 2

Respuesta inmunitaria celular.

Las clulas dendrticas inmaduras (CDi) constituyen un sistema de alarma
precoz mediado por citocinas y posteriormente maduran para dar lugar a
clulas dendrticas (CD), las cuales representan a la principal clula
presentadora de antgenos, la nica clula presentadora de antgenos capaz
de iniciar una respuesta inmunitaria especfica de antgenos.
Las CD inmaduras detectan la presencia de microorganismos y liberan
citocinas, las cuales determinan si la respuesta inmunitaria ser de tipo TH1 o
TH2 segn cul sea la naturaleza de las seales de activacin. Estas clulas
expresan diferentes combinaciones de sensores microbianos pertenecientes a
la familia de protenas de los receptores tipo toll (TLR), as como otros
receptores. Los TLR incluyen 10 protenas de la superficie celular que
reconocen la presencia de patgenos al unirse a los patrones caractersticos
de ciertas molculas situadas en el exterior de bacterias, hongos, virus, e,
incluso, formas de cido desoxirribonucleico (ADN) y cido ribonucleico (ARN)
de estos microorganismos, conocidos como patrones moleculares asociados a
patgenos (PAMP). Estos patrones se basan en el componente endotxico del
lipopolisacrido (LPS), el cido teicoico, los glucanos fngicos, las unidades
citosina-guanosina no metiladas de ADN (ADN CpG) habituales en las
bacterias, el ARN bicatenario producido durante la replicacin de ciertos virus y
otras molculas. La activacin del TLR desencadena una cascada de protena
cinasa y otras respuestas que comportan la activacin de la clula y la
produccin de citocinas especficas. Entre los sensores citoplasmticos del
peptidoglucano bacteriano se incluyen NOD1, NOD2 y criopirina.
Las CDi adquieren constantemente material antignico a travs de procesos de
macropinocitosis, pinocitosis o fagocitosis de clulas apoptticas, residuos y
protenas presentes en tejidos normales y zonas infectadas o tumorales. No
obstante, la CDi m adura y se transforma en una CD con nuevas funciones al
ser activada por una cascada TLR como respuesta a una infeccin. La CD
pierde la capacidad de fagocitar, lo que impide que incorpore material
antignico irrelevante, y se dirige a un ganglio linftico. La CD madura se dirige
al rea del linfocito T de los ganglios linfticos y regula por aumento las
molculas de superficie celular implicadas en la presentacin de antgenos
(CPH clase II y molculas [coestimuladoras] B7-1 y B7-2). Las CD maduras
activadas por los microbios liberan citocinas (p. ej., IL-12), que activan las
respuestas que refuerzan las defensas locales del anfitrin (respuestas THI).
Las CD presentan material antignico unido a molculas CPH de clase I y CDl
pg. 3

Respuesta inmunitaria celular.

a los linfocitos T CD8 y NK, o bien a molculas CPH de clase II en el caso de
los linfocitos T CD4 o a su superficie celular en el caso de los linfocitos B.3

Fig. 2: clula dendrtica madura y la presentacin de antgenos al LT

III.

Clulas de Linaje Monocito Macrfago

Los monocitos son clulas mieloides que proceden del mismo linaje celular que
los granulocitos polimorfonucleados. Los monocitos dan lugar a distintos tipos
de macrfagos, clulas dendrticas y otras clulas del linaje de los macrfagos
que se diferencian por su funcin y localizacin hstica. Los marcadores de
superficie de los monocitos-macrfagos se corresponden con las funciones
celulares. Estas clulas expresan las siguientes protenas:

Receptores de opsoninas (p. ej., receptores Fc de inmunoglobulinas

[FC-7 RI, FC-7 RII, FC-7 RIII] y receptores del complemento [CR1,

CR3]).
Lectinas (protenas de unin especfica a azcares, como los

receptores manosil-fucosil).
Receptores tipo toll, los cuales reconocen patrones moleculares

asociados a patgenos y generan seales para la activacin celular.

Un receptor (CD14) de la protena de unin al lipopolisacrido, el cual

facilita la captacin de las bacterias y promueve la activacin.

Molculas de adhesin que favorecen las interacciones celulares; por
ejemplo, antgeno asociado a la funcin leucocitaria-1 (LFA-1).

3 Murray Patrick, Rosenthal Ken. MICROBILOGIA MDICA. 6 Ed. Barcelona,

Espaa: editorial ELSEVIER; 2009. Pp.
pg. 4

Respuesta inmunitaria celular.

Las protenas del CPH de clase II para permitir la presentacin del

antgeno a los linfocitos T y los correceptores B7 y CD40 para la
activacin.

La unin o la ingestin de microorganismos por los monocitos y los macrfagos

favorecen la liberacin de interleucina-1 (IL-1), IL-12 y el factor de necrosis
tumoral (TNF), los cuales desencadenan reacciones inflamatorias. El
interfern- (IFN-), producido por los linfocitos NK o los linfocitos T, activan
los mecanismos de destruccin de los macrfagos (macrfago activado) y la
sntesis adicional de IL-12, molcula que refuerza las respuestas inmunitarias
CD4 TH1. La presentacin en los macrfagos de los pptidos antignicos
unidos a las molculas del CPH II y la unin de sus molculas CD40 al CD40L
en los linfocitos TH1 CD4 induce la produccin de IFN- para mantener la
activacin de los macrfagos. Los macrfagos activados refuerzan las
reacciones inflamatorias locales al generar diversas quimiocinas capaces de
atraer neutrfilos, CD inmaduras, linfocitos NK y linfocitos T activados. La
activacin de los macrfagos incrementa su eficacia en la destruccin de los
microorganismos fagocitados, las clulas infectadas por un virus y las clulas
tumorales. Los macrfagos activados por IL-4 e IL-13 respaldan las respuestas
antiparasitarias TH2. La estimulacin continuada de los macrfagos por los
linfocitos T, como sucede en el caso de una infeccin por micobacterias activa,
facilita la fusin de dichas clulas para convertirse en clulas gigantes
multinucleadas y en macrfagos de gran tamao, denominados clulas
epitelioides, que rodean el lugar de la infeccin y forman un granuloma.

Fig.
3:
microgtografia
electrnica e la interaccin
de macrfago y linfocitos T
en la presentacin de
antgenos
pg. 5

Respuesta inmunitaria celular.

IV.

Linfocitos NK
Linfocitos NK o clulas asesinas naturales, las cuales no requieren de
activacin por contacto previo con el antgeno, ni son regulados directamente
por un sistema complejo (conocido como complejo de histocompatibilidad
mayor). Estos linfocitos especialmente participan en infecciones virales e
interactan con el interfern, ya que este producto hace que los linfocitos NK
sean mucho ms activos. Como resultado de la activacin de estas clulas, las
mismas liberan la perforina, que es un elemento que hace perforaciones sobre
la superficie de clulas tumorales. Otra funcin no bien conocida de las clulas
NK es participar en la regulacin de la respuesta inmune. Los linfocitos K o
clulas asesinas son otras clulas que participan en la respuesta inmune y son
capaces de inducir lisis.4
Los linfocitos LAK -o clulas activadas por linfocinas- proceden de linfocitos NK
y tienen como funciones: unirse a clulas infectadas por virus y a clulas
tumorales para destruirlas, por lo tanto, son elementos que garantizan que la
respuesta inmune sea ms eficiente.
Este tipo celular posee molculas que reconocen al MHC I (debe tenerse en
cuenta que el MHC I est presente en todas las clulas del cuerpo), de esta
manera, si una clula expresa pptidos antignicos en su membrana unidos a
molculas del MHC I, las clulas NK las reconocern y sern activadas. Otro
mecanismo, consiste en la activacin de las NK, en caso de que no encuentren
las molculas del MHC I en la superficie de otra clula, este sistema es de gran
utilidad, ya que existen virus que inhiben la sntesis de molculas de MHC I.
Adems de estos dos mecanismos, las clulas NK, participan de un sistema
conocido como Citotoxicidad mediada por anticuerpos. Esto consiste en la
activacin de las NK, frente a partculas que se encuentren recubiertas con
anticuerpos, (en general son IgG), esto se lleva adelante mediante un receptor
que poseen las NK, capaces de identificar la porcin Fc de las IgG.
Las funciones efectoras de las NK son, la destruccin de las clulas infectadas
y la activacin de macrfagos.

4 Romero Cabello Ral. Microbiologa y Parasitologa Humana: Bases de las

enfermedades infecciosas y parasitarias. 3 Ed. Mxico, Mxico:
EDITORIASL MDICA PANAMERICANA; 2007. Pp. 129
pg. 6

Respuesta inmunitaria celular.

Las funciones lticas de las NK, son llevadas a cabo mediante dos
protenas que se encuentran en el interior de grnulos citoplasmticos,
denominadas, Perforinas y Granzimas. Cuando las Clulas NK, son
activadas liberan estos grnulos y de esta manera a las protenas. Las
Perforinas, crean un poro en la membrana de la clula blanco, mientras

que las Granzimas ingresan por este poro e inducen la apoptosis.

Las NK, son capaces de responder a la IL-12, esta citoquina es
producida por los macrfagos. En repuesta a la IL-12, las clulas NK
liberan INF, que como mencionamos con anterioridad, es la ms
potente activadora de macrfagos.5

Fig. 4: microfotografa
de la interaccin de las
clulas NK con las

V.

Linfocitos T
Los linfocitos T son los directores y desempean un papel estelar en la obra
dramtica de la respuesta inmunitaria. Los linfocitos T se definen mediante
anticuerpos que reconocen sus molculas de superficie. Entre las protenas de
superficie de los linfocitos T se distinguen: 1) el receptor de linfocitos T (TCR),
2) los correceptores CD4 y CD8, 3) protenas accesorias que facilitan los
procesos de reconocimiento y activacin, 4) receptores de citocinas y 3)
protenas de adhesin. Todas estas protenas determinan los tipos de
interaccin celular del linfocito T y, por tanto, sus funciones.6

a) Desarrollo de los linfocitos T

5 Rugeles Lpez Mara, Patio Grajales Carlos. Inmunologa Una ciencia
activa. 2 Ed. Medelln, Colombia: Editorial Universidad de Antioquia; 2009.
Pp. 285-289
6 Murray Patrick, Rosenthal Ken. MICROBILOGIA MDICA. 6 Ed. Barcelona,
Espaa: editorial ELSEVIER; 2009. Pp. 111
pg. 7

Respuesta inmunitaria celular.

Inicialmente los linfocitos T parten de la clula madre original; la primera clula
de la lnea T se denomina clula T virgen o pretimica y se reconoce con la sigla
T0. Estas clulas viajan hasta el timo para localizase en su corteza, all inician
su maduracin mientras se van desplazando hacia la mdula para finalmente
convertirse en clulas maduras denominadas T1 listas para su funcin
inmunitaria.7 El contacto con el epitelio del timo y hormonas como la timosina,
la timulina y la timopoyetina II estimulan la proliferacin generalizada y la
diferenciacin de cada poblacin de linfocitos T durante el desarrollo fetal.
Mientras los precursores de linfocitos T se hallan

en

el

timo,

diversos

procesos genticos generan un gran nmero de TCR, cada uno de los

cuales se expresa en un clon distinto de linfocitos T. Los linfocitos T que no
pueden interactuar con las molculas del CPH no crecen y los que reaccionan
con el anfitrin (autorreactivos) se ven forzados a suicidarse (apoptosis). Los
linfocitos T restantes se diferencian para dar lugar a diversas subpoblaciones
celulares. Los linfocitos T se pueden distinguir en funcin del tipo de receptor
antignico, que pueden ser cadenas y o cadenas y : y en el caso de
los linfocitos T / por la presencia de correceptores CD4 o CD8. Los
linfocitos T se reconocen tambin por las citocinas que elaboran.

Fig. 5: desarrollo de
los linfocitos T.

Los linfocitos T con TCR / se distinguen an ms por la expresin de

una molcula CD4 o CD8. Los linfocitos T cooperadores (CD4) activan y
7 Caballero Oliver, Silva Garcia Luis. Tcnico Especialista en Laboratorio de
Atencin Primaria del Instituto Cataln de la Salud. Madrid, Espaa: Editorial
MAD; 2006. Pp. 321
pg. 8

Respuesta inmunitaria celular.

controlan las respuestas inmunitarias e inflamatorias mediante interacciones
intercelulares especficas y mediante la liberacin de citocinas (mensajeros
solubles). Estas clulas interaccionan con antgenos peptdicos presentados
en molculas CPH de clase II expresados en CPA (CD, macrfagos y linfocitos
B). El vocabulario citocnico secretado por un determinado linfocito T CD4
como respuesta a un desafo antignico permite clasificar estas clulas en
clulas TH0, TH1 o TH2. Los linfocitos TH0 responden al antgeno y
pueden transformarse en linfocitos TH1 o TH2, dependiendo de las citocinas
que produzcan las clulas presentadoras de antgenos. Los linfocitos TH1
promueven

las respuestas inflamatorias, las cuales revisten una gran

importancia en el control de las infecciones intracelulares (micobacterianas y

vricas) y las micosis, y la estimulacin de ciertos tipos de produccin
humoral. Los linfocitos TH2 inducen la respuesta de anticuerpos. Se

ha

descrito tambin un subtipo TH3 de modo semejante a los linfocitos CD4. Los
linfocitos T CD8 activados patrullan el organismo con el propsito de detectar
clulas infectadas por virus o tumorales, las cuales se identifican por los
pptidos antignicos presentados por molculas CPH de clase I. Todas
las clulas nucleadas poseen molculas CPH de clase I.8

b) Seleccin positiva
La seleccin positiva no solo selecciona un repertorio de clulas que puedes
interactuar con los alotipos el CMH propio de un individuo sino tambin
determina si un linfocito doblemente positivo se transformar en un lifocito T
CD4 o CD8. Como resultado de la seleccin positiva los timocitos doblemente
positivos maduran hasta convertirse en clulas que solo expresan uno u otro
de los correceptores. Estas celulas se conocen entonces como timocitos
monopositivos.
El CD4 solo interacta con molculas de CMH de clase II, en tanto que CD8
solo interacta con molculas del CMH I. Durante la seleccin el Linfocito
TDC4 CD8 doblemente positivo interacta a travs de su receptor / con un
complejo peptdico: CMH en particular. Cuando la molcula del CMH que
interviene es de clase I, las molculas que participan en la interaccin son las
molculas CD8 en tanto que las molculas CD 4 quedan excluidas. A la
inversa, cuando la molcula del CMH es de clase II interviene CD4 y CD8 es
excluida. El mecanismo por el que esta interaccin detiene la expresin del
8 Murray Patrick, Rosenthal Ken. MICROBILOGIA MDICA. 6 Ed. Barcelona,
Espaa: editorial ELSEVIER; 2009. Pp. 112-113
pg. 9

Respuesta inmunitaria celular.

correceptor que no se une y transforma a los timocitos doblemente positivos en
timocitos monopositivos todava se desconoce.
La importancia de las molculas del CMH en la seleccin del correceptor y en
el desarrollo posterior de las clulas T queda demostrada por las enfermedades
por inmunodeficiencia humana llamadas sndrome el linfocito desnudo, que se
caracterizan por la falta de expresin de molculas del CMH por parte de los
linfocitos y de las clulas epiteliales tmicas.

Fig. 6: Interaccin de
un linfocito T
doblemente positivo
con un complejo
pptido propio: CMH
propio durante la
seleccin positiva
determina si el
c) Seleccin negativa
linfocito
T ser una
La seleccin negativa elimina los linfocitos T cuyos receptores
de antgeno
se

unen con demasiada fuerza a los complejos de autopptidos y molculas del

CMH propio presentados por las clulas del timo. Estos linfocitos T son
potencialmente autorreactivos y si logran entrar en la circulacin perifrica,
podran causar dao tisular y enfermedades autoinmunes. Mientras que la
seleccin positiva es mediada exclusivamente por las clulas epiteliales de la
corteza del timo, la seleccin negativa en el timo puede ser mediada por varios
tipos de clulas, de las cuales las ms importantes son las clulas dendrticas y
los macrfagos, ambos derivados de la medula sea. La captacin de las
pg. 10

Respuesta inmunitaria celular.

molculas del CMH de una de estas clulas tmicas presentadoras de
antgenos especializadas por parte e de los receptores de un linfocito T
autorreactivo determina que el linfocito T sufra apoptosis.
La seleccin negativa no puede eliminar linfocitos T cuyos receptores son
especficos de pptidos propios que solo estn presente en tejidos diferentes
del timo. Dichos linfocitos abandonan el timo y entran en la circulacin
perifrica. Sin embargo, pronto se tornan anrgicos por mecanismos anlogos
a los que inactivan a las clulas B con especificidad por autoantigenos
solubles.9

d)

Fig. 7: Los procesos de seleccin negativa y positiva son

mediados
por diferentes
tiposde
delos
clulas
en el Timo.
Receptores
de superficie
celular
linfocitos
T

El linfocito T, a travs de su receptor clonotpico, nicamente reconoce al

antgeno cuando ste se encuentra presente en la membrana de la clula
presentadora de antgeno. Asociados a las dos cadenas polipeptdicas
polimrficas (alfa y beta o gamma y delta) que constituyen las dos variantes del
TCR, se encuentra un grupo de molculas monomrficas de membrana
llamado colectivamente CD3, formando as el complejo TCR/CD3 Cuando tiene
lugar el reconocimiento antignico entre el TCR y la molcula MHC que porta el
antgeno, se desencadena una cascada de reacciones bioqumicas en el
citoplasma de la clula T, dando as lugar al proceso de activacin.

9 Parham Peter. Inmunologa. 2 Ed. Buenos Aires, Argentina: EDITORIASL

MDICA PANAMERICANA; 2006. Pp. 142-147
pg. 11

Respuesta inmunitaria celular.

Fig. 8: Vista general del TCR y de los

distintos componentes del complejo CD3

El complejo CD3 constituye la unidad de transduccin de seales del TCR.

Las tirosina cinasas (ZAP70, Lck) se asocian al complejo CD3 cuando el
antgeno se liga al complejo TCR, inducen una cascada de fosforilaciones de
protenas, activan la fosfolipasa C (PLC) y otros acontecimientos. Los
productos de la degradacin del inositol trifosfato por PLC determinan la
liberacin de calcio y activan la protena cinasa C y la calcineurina, una
fosfatasa de protenas. La calcineurina es una diana de los frmacos
inmunodepresores, ciclosporina y tacrolims. La activacin de las protenas G
de membrana, como Ras, y las consecuencias de las cascadas determinan la
activacin de factores de transcripcin nucleares especficos, la activacin de
los linfocitos T y la produccin de IL-2 y su receptor, IL-2R.
Las protenas CD4 y CD8 son correceptores para TCR, dado que facilitan la
interaccin entre este y la molcula CPH presentadora de antgeno y pueden
amplificar la respuesta de activacin. CD4 se une a las molculas del CPH de
clase II en la superficie de las CPA. CD8 se une a las molculas del CPH de
clase I en la superficie de la clula diana. Las molculas del CPH de clase I
se expresan en todas las clulas nucleadas. Las colas citoplsmicas de
CD4 y CD8

se asocian a una tirosina cinasa (p56lck) que potencia la

activacin celular inducida por el TCR al fijarse a la CPA o bien a la clula

diana. Las molculas de CD4 o CD8 aparecen en los linfocitos T /, pero no
en los /.
Entre las molculas accesorias expresadas en el linfocito T figuran diversos
receptores de protenas de la superficie celular que interaccionan con protenas
de las CPA y las clulas diana para activar dicho linfocito, lo cual favorece

pg. 12

Respuesta inmunitaria celular.

interacciones ms estrechas entre estas clulas, o bien facilita la destruccin
de la clula diana.
Las molculas de adhesin refuerzan la interaccin de los linfocitos T con las
CPA o las clulas diana y pueden favorecer tambin su activacin. Entre estas
molculas destaca la LFA-1, la cual interacta con las molculas de
adhesin intercelular (ICAM-l, ICAM-2 e ICAM-3) de la clula diana. CD2 se
une a LFA-3 en la clula diana y promueve la adhesin intercelular y la
activacin de los linfocitos T. Los antgenos de activacin tarda (VLA-4 y
VLA-5) se expresan en clulas activadas en fases ms tardas de la respuesta
y se unen a la fibronectina en las clulas diana para favorecer, as, la
interaccin.
Los linfocitos T expresan receptores para muchas citocinas que activan y
regulan su funcin. Los receptores de citocinas activan las cascadas de
protena cinasas tras la unin de la citocina para transmitir la seal al ncleo.
Los receptores de IL-2 (IL-2R) se componen de tres subunidades. Las
subunidades (/ se encuentran en la mayora de los linfocitos T (y tambin
en los linfocitos NK) y presentan una afinidad intermedia por IL-2. La
subunidad a (CD25) se induce en respuesta a la activacin celular (es un m
arcador de activacin) y forma un // IL-2R de alta afinidad. La unin de
IL-2 a IL-2R genera una seal estimuladora de proliferacin para el linfocito T,
la cual favorece tambin la produccin de un mayor nmero de molculas de
IL-2 e IL-2R. Asimismo, CD25 se expresa en un subgrupo Treg de
linfocitos T CD4 (CD4+CD25+)

que regulan y suprimen la respuesta

inmunitaria.10

VI.

Presentacin de antgenos a los linfocitos T

Presentacin de pptidos por las molculas CPH de clases I y II
A diferencia de los anticuerpos, los cuales son capaces de reconocer eptopos
de tipo conformacional, los pptidos antignicos presentados a los linfocitos

10 L. M. Allende, A. Corell, A. Pacheco, J. R. Regueiro y A. Arnaiz-Villena.

Receptor de Clulas T. Inmunologa en lnea: Espaa. [accesado el 16 de
abril de 2014]. Disponible en: http://www.inmunologiaenlinea.es/
pg. 13

Respuesta inmunitaria celular.

T

han

de

ser

eptopos

lineales.

Las

clulas

nucleadas

procesan

proteolticamente un grupo de protenas intracelulares y presentan los

pptidos a los linfocitos T CD8

(va endgena de presentacin antignica)

para distinguir lo propio de lo no propio, mientras que las CPA

procesan

y presentan protenas fagocitadas a los linfocitos T CD4 (va

exgena de presentacin de antgenos). Las clulas dendrticas pueden

combinar estas vas (presentacin cruzada) para presentar antgeno exgeno
a

linfocitos T CD8

y poner en m archa las respuestas antivirales y anti-

tumorales.
Las molculas CPH de clase I se unen a y presentan pptidos generados
como consecuencia de la degradacin de protenas celulares (basura)
por el proteosoma (un conjunto de proteasas) y su posterior paso al retculo
endoplsmico (RE) a travs del llamado TAP (transportador asociado al
procesamiento de antgenos). La mayora de estos pptidos procede de
protenas plegadas incorrectamente que han sido marcadas

mediante

la

unin de la protena ubiquitina. El pptido antignico se une a la cadena

pesada de la molcula CPH de clase I. A continuacin, la cadena pesada se
ensambla adecuadamente con la microglobulina (32, abandona el RE y se
dirige a la membrana celular.
Durante una infeccin vrica se producen enormes cantidades de protenas
vricas, las cuales se degradan en pptidos que se convierten en la fuente
principal de pptidos unidos a las molculas CPH de clase I que han de ser
presentadas a los

linfocitos T CD8. Las clulas trasplantadas (injertos)

expresan pptidos diferentes a los del organismo anfitrin en sus molculas

CPH, por lo que se pueden reconocer como extraos. Las clulas tumorales
suelen expresar pptidos derivados de protenas anmalas o embrionarias ias,
las cuales pueden provocar respuestas en el anfitrin debido a que no
presenta tolerancia a dichas protenas.
La expresin de estos pptidos extraos en el CPH I en la superficie celular
permite al linfocito T vigilar lo que sucede dentro de la clula.
Las molculas del CPH de clase II presentan pptidos de las protenas
exgenas que fueron adquiridos mediante macropinocitosis, pinocitosis o
fagocitosis y posteriormente degradados por las CPA en los lisosomas. La
protena del CPH de clase II tambin se sintetiza en el RE, pero a diferencia
del CPH I, la cadena constante se asocia al CPH II para evitar la

pg. 14

Respuesta inmunitaria celular.

adquisicin de un pptido. El CPH II adquiere su pptido antignico como
consecuencia de la colaboracin de la va de transporte vesicular (que
transporta las molculas del CPH de clase II recin sintetizadas) y la va de
degradacin

lisosmica

(que

transporta

las

protenas fagocitadas y

proteolisadas). Los pptidos antignicos desplazan un pptido de la cadena

constante y se asocian a la hendidura formada por la protena del CPH de
clase II; a continuacin, este complejo se desplaza hacia la superficie celular.
Las clulas dendrticas optan por la presentacin cruzada del antgeno para
presentar antgenos a linfocitos T CD8 vrgenes e iniciar la respuesta a una
infeccin vrica o un proceso tumoral. Tras la captacin del antgeno
(incluyendo residuos provenientes de clulas apoptticas) en la periferia
mediante un proceso de macropinocitosis, pinocitosis o fagocitosis, la protena
o sus pptidos ingresan en el citoplasma y pasan al RE a travs del TAP para
unirse a molculas CPH de clase I. Las CD presentan el pptido antignico
a linfocitos T CD8 del ganglio linftico con el fin de poner en marcha l
respuesta.
La siguiente analoga puede ayudar a comprender mejor el proceso de
presentacin de antgenos: las clulas degradan su

basura

proteica y

despus la exhiben en la superficie celular mediante cubos de basura CPH

de clase I. Los linfocitos T CD8 que patrullan el barrio no se alarman
al observar la basura normal y corriente. Un intruso vrico podra producir
grandes cantidades de basura peptdica vrica (p. ej., latas de cerveza, cajas
de pizza) que se asociaran a cubos de basura CPH de clase I, lo cual
pondra en guardia a los linfocitos T CD8 . Las CPA (clulas dendrticas,
macrfagos y linfocitos

B)

son semejantes

a los basureros: recogen

la

basura o las aguas residuales del barrio, la(s) degradan, la(s) muestran en
molculas CPH

de clase II y, a continuacin, se desplazan a

un ganglio

linftico para presentar los antgenos peptdicos a linfocitos T CD4 de la

comisara de polica. Los antgenos extraos estimularan la liberacin de
citocinas por estos ltimos y activaran una respuesta inmunitaria.

pg. 15

Respuesta inmunitaria celular.

VII.

Activacin de linfocitos TCD 4 y su respuesta al antgeno

Fig. 9: CPA-linfocito y la interaccin de los receptores y
correceptores para el reconocimiento de antigenos

Los linfocitos T vrgenes migran desde la sangre hasta que entran en contacto
con el antgeno para el cual expresan receptores especficos. Las clulas
dendrticas tienen una funcin importante en la captacin de los antgenos en
focos infecciosos. Durante su migracin hasta los ganglios linfticos, maduran
y se convierten en CPA eficientes. Una vez en el ganglio linftico, presentan a
los linfocitos T CD4+ vrgenes, pptidos derivados de los antgenos de la
protena endocitada asociados a molculas del CMH de clase II. Las
reacciones

inmunitarias

desencadenadas

por

mediadas
los

por

antgenos

los

linfocitos

protenicos

de

CD4+

son

microorganismos

extracelulares que son ingeridos por clulas dendrticas o por antgenos

protenicos solubles que son administrados con adyuvantes, en el caso de las
vacunaciones, y captados por las clulas dendrticas. Algunos productos
qumicos introducidos a travs de la piel tambin desencadenan reacciones
mediadas por LT, denominadas reacciones de sensibilidad por contacto. Se
piensa que se unen a protenas propias y las modifican, creando nuevos
determinantes antignicos. Las clulas dendrticas responden a las estructuras
microbianas expresando concentraciones elevadas de coestimuladores como
las protenas B7-1 y B7-2 y mediante la secrecin de citosinas como la IL-2.
La proliferacin de los linfocitos T est mediada principalmente por una va de
crecimiento autocrina, en la que el linfocito T que responde secreta citosinas
promotoras de su propio crecimiento y tambin expresa receptores para estas
citosinas en la superficie celular. El principal es la IL-2. La consecuencia de la
proliferacin de los linfocitos T vrgenes es la expansin clonal. Despus de la
pg. 16

Respuesta inmunitaria celular.

exposicin al antgeno, el nmero de LT CD4+ especficos, puede aumentar
hasta aproximadamente 1 de cada 100 a 1000 linfocitos. Estos nmeros
disminuyen rpidamente cuando se elimina el antgeno y los linfocitos de
memoria supervivientes para el antgeno alcanzan nmeros del orden de 1 de
cada 104. Los LT activados mueren mediante apoptosis, lo que constituye un
mecanismo homeosttico que devuelve el sistema inmunitario a su estado
basal de reposo despus de haber eliminado la infeccin.
Mientras que los LT CD4+ vrgenes producen principalmente IL-2 tras su
activacin, los LT CD4+ efectores son capaces de producir un gran nmero y
variedad de citosinas que tienen diversas actividades biolgicas.11

VIII.

Activacin de los linfocitos CD8

Los LT CD8+ vrgenes deben reconocer los antgenos peptdicos asociados a
la clase I y tambin establecer contacto coestimuladores sobre las CPA o
seales proporcionadas por los linfocitos T cooperadores. Las respuestas de
los LT CD8+ son activadas por pptidos microbianos presentes en el citosol de
las clulas infectadas. Los microorganismos que producen antgenos
citoslicos suelen ser virus. Los LT CD8+ pueden responder a algunas
bacterias y virus fagocitados si estos grmenes o sus antgenos protenicos
son transportados fuera de los fagosomas hasta el citosol.
El antgeno que reconoce estos linfocitos puede ser producido en un tipo
celular, como una clula tisular que es infectada por un virus o transformada,
que no es una CPA profesional y no puede activar a los linfocitos T vrgenes. El
antgeno tiene que acceder a la va del CMH del tipo I de las clulas
dendrticas. Esta permisividad para el trfico de protenas desde las vesculas
endosmicas hasta el citosol es exclusiva de las clulas dendrticas. Este
proceso se denomina presentacin cruzada o cebado cruzado, para indicar que
un tipo celular puede presentar antgenos de otra clula y cebar, o activar, a los
LT especficos de estos antgenos.
Los linfocitos T cooperadores pueden proporcionar segundas seales para los
LT CD8+. La necesidad de los linfocitos cooperadores puede variar segn el
tipo de exposicin antignica. Los LT cooperadores pueden secretar citosinas
que estimulan la diferenciacin de los LT CD8+. Los LT cooperadores
estimulados por el antgeno expresan el miembro trimrico de la familia del

11 Muoz E., Pea J. Activacin de los linfocitos T. [accesado el 18 de abril

de 2014]. Disponible en: http://www.uco.es/grupos/inmunologiamolecular/inmunologia/tema10/etexto10.htm
pg. 17

Respuesta inmunitaria celular.

factor de necrosis tumoral (TNF) denominado ligando de CD40 (CD40L), que
se une al CD40 de las CPA y activa a estas la clula presentadoras para hacer
que sean ms eficientes en la estimulacin de la diferenciacin de los linfocitos
T CD8+. Los efectos de los linfocitos T cooperadores parecen producirse sobre
todo en la diferenciacin de los linfocitos T CD8+ en linfocitos de memoria
completamente funcionales y menos sobre la expansin clonal inicial y el
desarrollo temprano de los LTC.
Despus de la exposicin al antgeno, el nmero de linfocitos T CD8+
especficos para ese antgeno puede aumentar hasta llegar a ser 1 de cada 10.
Varias citosinas pueden actuar como factores de crecimiento para dirigir la
expansin clonal de los LT CD8+; entre ellas estn IL-12, IL-15 e IL-7-. No est
totalmente clara la funcin de IL-2, el primer factor de crecimiento de los LT
identificado.
La caracterstica ms especfica de la diferenciacin de los LTC es la aparicin
de orgnulos citoplasmticos unidos a la membrana que contienen protenas
como perforina y granzimas. Los LTC diferenciados pueden secretar citosinas,
principalmente IFN-y, linfotoxina y TNF, que actan activando los fagocitos e
induciendo la inflamacin. Los fenmenos moleculares de la diferenciacin de
los LTC suponen la transcripcin de genes que codifican estas molculas
efectoras Dos factores de transcripcin que son necesarios para este programa
de nueva expresin gnica son T-bet y eomesodermina. Los LTC pueden ser
ms importantes para la generacin de LT CD8+ de memoria que para una
respuesta primaria mediada por LTC.12

IX.

Funcin de los Coestimuladores en la activacin de los

linfocitos T
La segunda seal para la activacin de los linfocitos T se denomina
coestimulacin. En su ausencia, los LT que entran en contacto con antgenos
no responden y mueren mediante apoptosis o entran en un estado de anergia.
CD28 proporciona seales que potencian muchas respuestas de los LT al
antgeno, como la supervivencia celular, la produccin de citosinas y la
diferenciacin de los linfocitos T vrgenes en los LTE y LTM. B7-1 y B7-2 son
glucoprotenas monocatenarias integrales de membrana, estructuralmente

12 Sadava David. Vida: la ciencia de la biologa. 8 Ed. Buenos Aires,

Argentina: EDITORIAL MDICA PANAMERICANA; 2009. Pp. 420-425
pg. 18

Respuesta inmunitaria celular.

similares, cada una con dos dominios extracelulares del tipo inmunoglobulina.
Se expresan principalmente en las CPA.
La expresin de los coestimuladores B7 aumenta por productos microbianos
que se unen a receptores de tipo toll y por citosinas como el IFN-y que se
produce durante las reacciones inmunitarias frente a los microorganismos. Los
LT activados expresan CD40L en su superficie que se une al CD40 que se
expresa en las CPA y proporciona seales que potencian la expresin de los
coestimuladores B7 sobre las CPA. Las clulas dendrticas maduras expresan
las mayores concentraciones de coestimuladores y, en consecuencia, son los
estimuladores ms potentes de los LT vrgenes.
Muchos

adyuvantes

son

productos

de

microorganismos

simulan

microorganismos, y una de sus principales funciones en la activacin de los LT

es estimular la expresin de coestimuladores sobre las CPA. La ausencia de
expresin de los coestimuladores garantiza que no se activen los linfocitos T
potencialmente autorreactivos, que pueden volverse anrgicos. Los LT
efectores y de memoria activados previamente, dependen menos de la
estimulacin por la va de B7:CD28 que los linfocitos vrgenes. Esta propiedad
les permite responder a los antgenos presentados por diversas CPA que
pueden residir en tejidos no linfticos y pueden expresar concentraciones nulas
o bajas de B7.
Los LT reguladores son linfocitos T CD4+ CD25+ que pueden suprimir la funcin
de los LTE. Una gran proporcin se desarrolla en el timo y se les conoce como
LT reguladores naturales. El desarrollo de estos, precisa tanto de B7 como
CD28. Las seales mediadas por CD28 aumentan la produccin de citosinas,
especialmente el factor de crecimiento autocrino de los LT IL-2. Esto se puede
deber a una combinacin de aumento de la transcripcin y estabilizacin del
ARN mensajero de la IL-2. Adems, las seales de CD28 favorecen la
supervivencia de los LT, en parte aumentando la expresin de la protena
antiapoptsica Bcl-x. Una protena denominada ICOS (coestimulador inducible)
es homloga a CD28 y se denomina as porque es inducida en los linfocitos T
despus de su activacin. El ligando de ICOS es homlogo a B7-1 y B7-2.
ICOS parece particularmente importante para estimular la produccin de
algunas citosinas, sobre todo IL-10, y para la activacin LTE diferenciados
previamente. Una protena denominada CTLA-4 (CD152) tambin es homloga
a CD28, se une a B7-1 y B7-2 y se expresa en los LT activados. CTLA-4 acta
finalizando las respuestas de los LT y participa en la autotolerancia.

pg. 19

Respuesta inmunitaria celular.

La reaccin del CD40L de los LT con el CD40 de las CPA potencia la activacin
de los LT. Este fenmeno a veces se denomina licencia porque los linfocitos T
activados licencian a otras CPA para que participen en una respuesta
inmunitaria. As, la va de CD40 amplifica indirectamente las respuestas de los
LT y en s misma no acta como va coestimuladora. Se estn obteniendo
muchos productos teraputicos en funcin de los conocimientos de las vas
coestimuladoras. CTLA-4Ig, una protena de fusin formada por el dominio
extracelular de CTLA-4 y la porcin Fc de la IgG humana, se una a B7-1 y B7-2
y bloquea la interaccin B7:CD28 cuando se administra a pacientes.
Actualmente tambin se estn evaluando inhibidores de la va de CD40L:CD40
en estudios clnicos para su uso en el rechazo del trasplante y en
enfermedades inflamatorias crnicas de posible origen autoinmunitario. Se ha
mostrado que muchas molculas de superficie de los LT, como CD2 y las
integrinas, proporcionan seales coestimuladoras in vitro, aunque est menos
clara su funcin fisiolgica en ratones y seres humanos.13

X.

Atenuacin de las seales de los linfocitos T

La transmisin de seales inhibidoras en lo LT esta mediada por diversos
mecanismos que incluyen el reclutamiento de tirosina fosfatasas como SHP-1,
la activacin e receptores inhibidores de la familia CD28 y el reclutamiento de
protenas conocidas como E3 ubicuitina ligasa que marcan a ciertas molculas
transmisoras de seales para su degradacin. La capacidad de CTLA-4 de
inhibir las respuestas de los LF se descubri estudios que analizaron los
efectos de los anticuerpos anti-CTLA-4 sobre la respuesta de los LT frente a los
antgenos propios y extraos. La mayora del CTLA-4 asociada a las clulas
puede inhibir competitivamente la capacidad de CD28 de unirse a las
molculas B7, o CTLA-4 puede reclutar una fosfatasa (SHP.2) hasta las
sinapsis y de esta forma bloquear la fosforilacin normal de las cadenas
asociadas al RLT. El otro receptor inhibidor de la familia de CD28 que tiene
cada vez ms inters en los LT es PD-1. PD-1 tiene dos ligandos, PD-L1 y PDL2que son homlogos a B7-1 B7-2, y que son inducidos por clulas dendrticas
activadas, los monocitos y otros muchos tipos celulares. La cola citoplasmtica

13 Delves Peter, Borton Denmis, Roitt Ivan. Inmunologa: Fundamentos. 11

Ed. Madrid, Espaa: EDITORIAL MDICA PANAMERICANA; 2006. Pp. 190-196
pg. 20

Respuesta inmunitaria celular.

de PD-1 contiene estructuras tirosinicas inhibidoras, incluyendo una estructura
ITIM (motivo inhibidor del inmunorreceptor basado en la citosina) y un ITSM
(motivo de cambio de inmunorreceptor basado en la citosina) que pueden
contribuir al reclutamiento de tirosina fosforilasa como SHP-1 y SHP-2 que
puede atenuar la transmisin de seales de los LT.
Las porciones de ubicuitina unidas a las protenas las marcan para su
degradacin pero en algunos casos esta modificacin tambin puede potenciar
la transmisin de seales sin marcar las protenas para su degradacin. Se
piensa que varias ligasas E3 median la degradacin dirigida de molculas
transmisoras de seales especficas, y estas protenas E3, por tanto,
componentes importantes de la maquinaria celular que atena la transmisin
de seales de los LT. Cuando los adaptadores LAT y SLP-76 son fosforilados
en sus tirosinas y reclutados hasta el sealosoma del receptor de los LT, la
ligasa de E3 Cbl-b puede ser reclutada tambin hasta el complejo. Cbl-b da
lugar a la monoubicuitinacin, endocitosis t degradacin lisosmica del receptor
de LT, y este puede ser un mecanismo importante para la atenuacin de la
transmisin de seales el RLT. Las seales de CD28, mediante la activacin de
Vav y de la va de Rac, bloquean la actividad inhibidora de Cbl-b y de esta
forma amplifican las seales del RTL.

pg. 21