O papel dos hormnios leptina e grelina na

gnese da obesidade

Carla Eduarda Machado Romero; Angelina Zanesco 1

Departamento de Educao Fsica, Instituto de Biocincias,
Universidade Estadual Paulista. Av. 24, 1515, 13506-900, Rio
Claro, SP, Brasil

RESUMO
A prevalncia da obesidade est aumentando e estudos
prospectivos mostram que, em 2025, o Brasil ser o quinto pas
do mundo a apresentar problemas de obesidade em sua
populao. A etiologia da obesidade no de fcil identificao,
uma vez que a mesma caracterizada como uma doena
multifatorial, ou seja, diversos fatores esto envolvidos em sua
gnese, incluindo fatores genticos, psicolgicos, metablicos e
ambientais. Pesquisas recentes na rea de metabolismo
mostram que o adipcito capaz de sintetizar vrias
substncias e, diferentemente do que se supunha
anteriormente, o tecido adiposo no apenas um stio de
armazenamento de triglicrides, hoje considerado um rgo
endcrino. Dentre as diversas substncias sintetizadas pelo
adipcito, destacam-se a adiponectina, a angiotensina e a
leptina. A leptina um petdeo que desempenha importante
papel na regulao da ingesto alimentar e no gasto energtico,
gerando um aumento na queima de energia e diminuindo a
ingesto alimentar. Alm dos avanos no estudo da clula
adiposa, um novo hormrnio relacionado ao metabolismo foi
descoberto recentemente, a grelina. A grelina um peptdeo
produzido nas clulas do estmago, e est diretamente
envolvida na regulao do balano energtico a curto prazo.
Assim, este artigo abordar o papel da leptina e da grelina no
controle do peso corporal e as limitaes que ainda existem para
tratar a obesidade em humanos.
Termos de indexao: hipotlamo; leptina; metabolismo;
obesidade; tecido adiposo.

INTRODUO
Segundo a Organizao Mundial de Sade (OMS), o nmero de
obesos entre 1995 e 2000 passou de 200 para 300 milhes,
perfazendo quase 15% da populao mundial. Estimativas
mostram que, em 2025, o Brasil ser o quinto pas no mundo a
ter problemas de obesidade em sua populao. Assim, a
obesidade considerada, em pases desenvolvidos e em
desenvolvimento, um importante problema de sade pblica, e
para a OMS, uma epidemia global1,2.
A etiologia da obesidade no de fcil identificao, uma vez
que a mesma caracterizada como uma doena multifatorial, ou
seja, resultado de uma complexa interao entre fatores
comportamentais, culturais, genticos, fisiolgicos e
psicolgicos. Pode, dessa forma, ser classificada em dois
contextos: por determinao gentica ou fatores endcrinos e
metablicos, ou ento, influenciada por fatores externos, sejam
eles de origem diettica, comportamental ou ambiental.
Acredita-se que os fatores externos so mais relevantes na
incidncia de obesidade do que os fatores genticos1,2,3.
Estudos populacionais tm demonstrado que o excesso de tecido
adiposo, principalmente na regio abdominal, est intimamente
relacionado ao risco de desenvolvimento de doena arterial
coronria, hipertenso arterial sistmica, diabetes mellitus e
dislipidemias4,5. E essa associao eleva-se na medida que o
ndice de massa corporal (IMC) aumenta6. A maior parte dessas
doenas est relacionada ao do tecido adiposo como rgo
endcrino, uma vez que os adipcitos sintetizam diversas
substncias como adiponectina, glicocorticides, TNFa,
hormnios sexuais, interleucina -6 (IL- 6) e leptina, que atuam
no metabolismo e controle de diversos sistemas7.
LEPTINA
A leptina (do grego leptos= magro) uma protena composta
por 167 aminocidos, e possui uma estrutura semelhante s
citocinas, do tipo interleucina 2 (IL-2), sendo produzida
principalmente no tecido adiposo8. Seu pico de liberao ocorre
durante a noite e s primeiras horas da manh, e sua meia-vida
plasmtica de 30 minutos9,10. responsvel pelo controle da
ingesto alimentar, atuando em clulas neuronais do hipotlamo
no sistema nervoso central. A ao da leptina no sistema
nervoso central (hipotlamo), em mamferos, promove a
reduo da ingesto alimentar e o aumento do gasto energtico,
alm de regular a funo neuroendcrina e o metabolismo da
glicose e de gorduras. Ela sintetizada tambm na glndula
mamria, msculo esqueltico, epitlio gstrico e trofoblasto
placentrio11.
A ao da leptina feita a partir da ativao de receptores
especficos presentes nos rgos alvos. Existem dois tipos de
receptores para a leptina, o ObRb, de cadeia longa (maior
quantidade de aminocidos), com maior expresso no
hipotlamo, e os receptores de cadeia curta (menor quantidade

de aminocidos), ObRa, encontrados em outros rgos como o

pncreas, e mais especificamente nas clulas e das ilhotas
de Langerhans12.
A expresso da leptina controlada por diversas substncias,
como a insulina, os glicocorticides e as citocinas prinflamatrias. Estados infecciosos e as endotoxinas tambm
podem elevar a concentrao plasmtica de leptina.
Inversamente, a testosterona, a exposio ao frio e as
catecolaminas reduzem a sntese de leptina (Quadro 1).
Situaes de estresse impostas ao corpo, como jejum
prolongado e exerccios fsicos intensos, provocam a diminuio
dos nveis circulantes de leptina, comprovando, dessa maneira,
a atuao do sistema nervoso central na inibio da liberao de
leptina pelos adipcitos12. No ser humano, o gene da leptina
localiza-se no cromosso 7q31, sendo produzida essencialmente
pelo adiposo branco11. A concentrao plasmtica de leptina est
parcialmente relacionada ao tamanho da massa de tecido
adiposo presente no corpo. Os mecanismos pelos quais o
aumento de tecido adiposo traduzido em aumento da
concentrao srica de leptina, envolvem tanto o nmero de
clulas adiposas quanto a induo do RNAm ob13. Indivduos
obesos apresentam um aumento do nmero de clulas
adiposas, o que significa uma maior quantidade de RNAm ob
encontrada em seus adipcitos do que em sujeitos eutrficos14.
Entretanto, a concentrao srica de leptina no dependente
somente do tamanho do tecido adiposo, uma vez que a reduo
de 10% do peso corporal provoca diminuio de cerca de 53%
de leptina plasmtica, sugerindo que outros fatores, alm da
adiposidade tecidual, esto envolvidos na regulao de sua
produo12,15-17.

A leptina reduz o apetite a partir da inibio da formao de

neuropeptdeos relacionados ao apetite, como o neuropeptdeo
Y, e tambm do aumento da expresso de neuropeptdeos
anorexgenos (hormnio estimulante de -melancito (a-MSH),
hormnio liberador de corticotropina (CRH) e substncias
sintetizadas em resposta anfetamina e cocana11. Assim, altos
nveis de leptina reduzem a ingesto alimentar enquanto que
baixos nveis induzem hiperfagia. Isso comprovado em
animais de laboratrio obesos que apresentam baixos nveis de
leptina ou total deficincia (Figura 1).

No entanto, indivduos obesos apresentam elevados nveis

plasmticos de leptina, cerca de cinco vezes mais que aqueles
encontrados em sujeitos magros13. As mulheres possuem maior
concentrao plasmtica de leptina que os homens11. Esses
contrastes indicam que os mecanismos que controlam o
metabolismo e o peso corporal em humanos so mais
complexos do que se imagina, e maiores investigaes
relacionadas ao gnero e espcie so necessrias17. A
hiperleptinemia, encontrada em pessoas obesas, atribuda a
alteraes no receptor de leptina ou a uma deficincia em seu
sistema de transporte na barreira hemato-ceflica, fenmeno
denominado resistncia leptina (Figura 2), semelhante ao que
ocorre no diabetes mellitus13. A produo de leptina em pessoas
eutrficas segue um ritmo circadiano e aumenta durante o ciclo
menstrual em mulheres12.

Os benefcios teraputicos do tratamento com leptina, em

indivduos obesos, so ainda controversos. Friedman & Hallaas11
verificaram que, em quatro semanas de administrao exgena
de leptina, tanto em indivduos eutrficos quanto obesos
apresentaram perda significante de peso. Entretanto, essa
reduo s foi verificada quando os indivduos no
apresentavam hiperleptinemia, pois a administrao de leptina
em obesos com hiperleptinemia (resistncia a leptina) no
provocou qualquer alterao no peso corporal destes
indivduos18,19. Assim, mais estudos epidemiolgicos prospectivos
so necessrios para definir as indicaes da leptina como
tratamento anti-obesidade.
A leptina, alm de seu importante papel no metabolismo,
controla o sistema hemato-poitico, o sistema imune, o sistema
reprodutor e o sistema cardiovascular16.
GRELINA
A grelina um novo hormnio gastrointestinal identificado no
estmago do rato, em 1999, por Kojima et al.20-22. O nome
grelina origina-se da palavra ghre, que na linguagem ProtoIndo-Europia correspondente, em ingls, palavra grow, que
significa crescimento20. Ghre (grow hormone release) descreve
uma das principais funes desse peptdeo, responsvel pelo
aumento da secreo do hormnio do crescimento (GH)23. A
grelina composta de 28 aminocidos com uma modificao
octanica no seu grupo hidroxil sobre a serina 3, que essencial
para o desempenho de sua funo liberadora de GH24. Ela foi,
primeiramente, isolada da mucosa oxntica do estmago, sendo
produzida, predominantemente, pelas clulas Gr do trato
gastrointestinal. tambm produzida em menores quantidades
no sistema nervoso central, rins, placenta e corao20,25-27.
O hormnio grelina um potente estimulador da liberao de
GH, nas clulas somatotrficas da hipfise e do hipotlamo
(Figura 3), sendo o ligante endgeno para o receptor
secretagogo de GH (GHS-R). Assim, a descoberta da grelina

permitiu o aparecimento de um novo sistema regulatrio para a

secreo de GH, j que sua ao estimulatria para a liberao
de GH mais acentuada em humanos do que em animais e
feita a partir da ativao do receptor GHS do tipo 1 (GHS1a)20,2831
. Alm de sua ao como liberador de GH, a grelina possui
outras importantes atividades, incluindo estimulao da
secreo lactotrfica e corticotrfica, atividade orexgena
acoplada ao controle do gasto energtico; controle da secreo
cida e da motilidade gstrica, influncia sobre a funo
endcrina pancretica e metabolismo da glicose e ainda aes
cardiovasculares e efeitos antiproliferativos em clulas
neoplsicas25,28,32-36.

Dentre as aes perifricas do ligante natural do receptor GHS,

destacam-se a estimulao da secreo cida e mobilidade
gstrica em ratos33 e o esvaziamento gstrico em humanos35.
Com relao ao seu papel cardioprotetor, stios de ligao
especficos para GHS esto presentes no sistema cardiovascular,
no qual estudos mostram que a administrao de grelina, em
voluntrios jovens saudveis, seguida por aumento do dbito
cardaco sem nenhuma modificao em sua frequncia37. Os
efeitos antiproliferativos da grelina mostram suas mltiplas
atividades biolgicas, sugerindo que essa substncia pode
exercer aes anti-neoplsicas, uma vez que receptores
especficos para GHS tm sido encontrados em tecidos tumorais
de rgos que no tm a expresso desses receptores em
condies fisiolgicas normais37.
A acilao do peptdeo necessria para a passagem na barreira
hemato-enceflica e essencial para sua ao liberadora de GH e
outras atividades endcrinas20,24,34. Entretanto, a grelina noacilada, circulante, em maiores quantidades que a acilada, no
biologicamente inativa, cabendo mesma, o desempenho de
algumas aes no endcrinas, incluindo o efeito cardioprotetor
e as aes antiproliferativas, por intermdio de sua ligao a
diferentes subtipos de receptores GHS38.

Estudos em modelos animais indicam que esse hormnio

desempenha importante papel na sinalizao dos centros
hipotalmicos que regulam a ingesto alimentar e o balano
energtico39. Recentes estudos com roedores sugerem que a
grelina, administrada perifericamente ou centralmente,
independentemente do GH, diminui a oxidao das gorduras e
aumenta a ingesto alimentar e a adiposidade40. Assim, esse
hormnio parece estar envolvido no estmulo para iniciar uma
refeio. Sabe-se ainda que os nveis de grelina so
influenciados por mudanas agudas e crnicas no estado
nutricional, encontrando-se elevados em estado de anorexia
nervosa e reduzidos na obesidade22,35,41.
A grelina est diretamente envolvida na regulao a curto prazo
do balano energtico. Nveis circulantes de grelina encontramse aumentados durante jejum prolongado e em estados de
hipoglicemia, e tm sua concentrao diminuda aps a refeio
ou administrao intravenosa de glicose41. Salbe et al.42
confirmam isto em seu estudo realizado com os ndios Pima, no
qual verificaram que a concentrao plasmtica endgena de
grelina no jejum estava elevada, mostrando uma relao inversa
entre nveis de grelina e a ingesto energtica.
A liberao endgena de grelina encontra-se reduzida aps
ingesto alimentar, retornando progressivamente aos valores
basais prximo ao trmino do perodo ps-prandial. Estudos
prvios envolvendo liberao desse hormnio, em humanos,
mostram que so os tipos de nutrientes contidos na refeio, e
no o seu volume, os responsveis pelo aumento ou decrscimo
ps-prandial dos nveis plasmticos de grelina. Esses achados
sugerem que a contribuio da grelina na regulao psprandial da alimentao pode diferir dependendo do
macronutriente predominante no contedo alimentar ingerido43.
Sua concentrao plasmtica diminuda aps refeies ricas
em carboidratos, concomitantemente elevao de insulina
plasmtica. Por outro lado, nveis plasmticos aumentados de
grelina foram encontrados aps refeies ricas em protena
animal e lipdeos, associados ao pequeno aumento da insulina
plasmtica42,43.

CONCLUSO
Os recentes achados, envolvendo a descoberta da leptina,
produzida pelo adipcito, e da grelina (produzida pelo
estmago), abrem novos campos de estudo para o controle da
obesidade, principalmente nas reas de nutrio e metabolismo.
Portanto, o aprofundamento dos conhecimentos sobre esses
peptdeos torna-se de grande relevncia na manuteno e
preservao da qualidade de vida da populao, e poder
proporcionar novas abordagens teraputicas no tratamento da
obesidade.