Булоусов, Гуревич-Клиническая фармакокинетика PDF

TITUL.
qxd
24.08.2005
14:23
Page 1
. . , . .

2005
TITUL.qxd
24.08.2005
14:23
Page 2
616015.15
52.81
43

.
. . , . .

. .
43
. : .
/ . . , . . . .:
, 2005. 288 .
ISBN 5982160288

.

, ,
. ,

. ,

.
, ,
.
616015.15
52.81
ISBN 5982160288
. ., . ., 2005
, .
, 2005
TITUL.qxd
24.08.2005
14:23
Page 3
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7
1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13
1.1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13
1.2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20
1.3. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .36
1.4. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .50
1.5. . . . . . . . . . . . . .62
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .68
2. . . . . . . . . . . . . . . . . . .71
2.1. . . . . . . . . . . . .72
2.2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .74
2.3. , . . . . . . . . . .81
2.4. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .89
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .91
3. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .92
3.1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .92
3.2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .97
3.3. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112
3.4. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .114
3.5. . . . . . . . .117
3.6.
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .118
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .122
4. . . . . . . . . . . . . . . . . .124
4.1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .124
4.2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .133
4.3. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .139
4.4. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .150
4.5. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .153
TITUL.qxd
24.08.2005
14:23
Page 4
4.6. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .160
4.7. . . . . . . . . . . . .162
4.8. . . . . . . . . . . . . . . . . .170
4.9. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .174
4.10. . . . .176
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .178
5. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .181
5.1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .182
5.2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .193
5.3. . . .199
5.4. . . . . . . . . . . . . .201
5.5. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .205
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .206
6. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .208
6.1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .208
6.2.
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .239
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .260
7.
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .261
7.1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .262
7.2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .271
7.3. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .276
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .280
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .281
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .283
TITUL.qxd
24.08.2005
14:23
Page 5

AUC

C0

Cmax
Cl

k

k1

ke1

K

m

pH

pK

Q

QT

S

t

tmax

v
,
V

1/2

[]

() ()

TITUL.qxd
24.08.2005
14:23
Page 6
()

() ()

() ()
() ()
() ()

() () ()

/
/
/
()
()
()
Ig
FDA
GMP
OTC
()
Food and Drug Administration, USA
Good Manufacturing Practice
OvertheCounter
Vvedenie_1.qxd
05.07.2005
12:48
Page 7

1.

,
:

.
, ,
, ,
,

.

, ,
, .

,
(, )
.
,
,
,
.
,

.
,
,
2:
1.
.
2.
.
()
,

( )
.

, ,
Vvedenie_1.qxd
05.07.2005
12:48
Page 8
,
.
3.

.

(therapeutic drug monitoring, )

.

.

,
,

. , ,
, :
1.
. ,
,
.
. ,
.
,
, (
, ) 4.
2
11 (. 1).
25
, %
20
15
10
<2
22,9
33,9
44,9
55,9
66,9
77,9
88,9
99,9 1010,9
. 1. ,
200 5
> 10
Vvedenie_1.qxd
05.07.2005
12:48
Page 9
2.
.

.
,

,
.
,
,

.
3.
(. . 10),

.
4. , ,

, ,

.
5. ,

(. . 10)6.
,

.
6. ,
: , ,
,
().
7. ,
.

, ,
.

,
, ,
, ,
..

,
. 16

.

,
,
, (. 2)7, 8.

,
Vvedenie_1.qxd
05.07.2005
12:48
Page 10
,

,
.
,

9

L
()

10
. 2.
10
Vvedenie_1.qxd
05.07.2005
12:48
Page 11

, ,
,
, .
,
, , ,
, .
(. 1).
1.

9,11,12

.

(. . 10).

.
(. 1).
1. Muller M., Muller Zellenberg U., Hohhaus G., Derendorf H. Wien. Klin.
Wochenschr. 2001; 113 (1516): 56672.
2. .. . . . 2002; (1): 7888.
3. .., .. . ., 1999.
4. Bridger S., Henderson K., Glucksman et al. BMJ 1998; 316: 17245.
5. Koch Weser J. Eur J. Clin. Pharmacol. 1975; 9: 18.
11
Vvedenie_1.qxd
05.07.2005
12:48
Page 12

6. Ludden T.M. Clin. Pharmacokinet. 1991; 20 (6): 42946.
7. .. . ., 1999.
8. .., .., ..
. ., 1996.
9. Mc.Innes G.T., Brodie M.J. Drugs 1988; 36: 83110.
10. Raghuram T.C., Krishnaswamy K. J. Assoc. Physicians. 1992; 40 (1): 2935.
11. Tatro D.S. Rev. Drug. Interact. 1974; 1: 113.
12. Morton M.R., Cooper J.W. Ann. Pharmacother. 1989; 23: 66870.
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
1.
Page 13
1.1.

()
.

,
,
.

()
()
.

,

.
" "
: , ,
, .
" " ,
()
,
.

, .

, (
),
(. 1.1) (. 1.2).
13
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 14
. 1.1. 1
. 1.2. 2
()
()
,
.

. (, ,
, , , ), ,
.

,
.
14
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 15
1.
, ,
,
. ,
,
,
.

: ,
1/20 20 .
(
, , , , , , ,
), (, , ) (
, , ).
(,
, , ).
.
,
, ,
.
, .
, ,
.

, , ,
, .
. ,
, . 1.1.
1.1.
( )

1
0,05
20
100
7,5
150
15
300
.
,
3 ,
.
,
(
).
.
.
,
.
15
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 16
. ,
, , .
,
.
,
, , .

, .
.

3.
:

. .

,

.
.

. 1.3.

,
.
.

.
. 1.3.
4

. 1.3,
,

.
.
, .
16
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 17
1.

.
.
, (
) .
.

.
,
,
.

5,6.
,
.
,
.
,
, , ,
. ,
.
, .
ED (effective dose), TD (toxic
dose) LD (lethal dose).
ED1, ED50, ED99, TD1, TD50, TD99, LD1,
LD50 LD99, .. , (, )
1, 50 99% . , ED1
,
, ED50 ,
, ED99 ,
.
,
,
. ,

0,0750,5 /,
3 /.
, LD .
ED
TD. ED50 TD50,
:
ED99 < TD1,
;
ED1TD1,

;
ED1>TD1, .
,
(),
, .
,

(. 1.2).
17
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 18
1.2.
7

. ,

.

.
( )
.

.
.
10100 , . ;
.
, ;
8.
, , . ..
, ,
, 2%
9.

.
( ED1)
,
.
( D1)
,
,
.

. ,

(. 1.4).
18
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 19
1.

(. 1.2).
a)
TD1
ED99
ED99
TD1
ED1
ED1
. 1.4.
() ()
,

*
.
.

,
. ,

:
.

**.
,
,
.
. 1.5
,
.
() :
.
()
, .
, ,

, ..

. ()
* "".
, .
**
.
19
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 20
,

, .. .
. 1.5. ;
: () ;
, () , ()
1
2
. ;
:
, .
: ;
, ;
. ;
5.
1.
,
.
2.
:
,

.
1.2.

20
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 21
1.
, (
).

(. . 7), ..
.
,
:
;
;
;
;
.
.

(. . 1.2):
( ), (
).
, .
(/)
,

,
/
. (, )
/
(. 1.6),
.

. ,
,
. ,
, . ,
.
a)
0 = Cmax
Cmax
1
0
t max
t max
. 1.6. ;
: ()
, ()
1
2 ()
3
21
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 22

13 , 45

. 12
/
.
,
(. 1.6).
/
.
, ,
5 ( ),
:
Cmax
m ,
5
(1.1)
m .
(1.1)

, *.
, /

( ,
). , / ,
, .. (. ).

: ,
;
,
, ,
, , (. 1.3).
1.3.

,
, ,
* , . 2, (1.1)
,
.
22
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 23
1.
&

/ . :

;
: , ;
;
;
. ,
/ ,
,

10.
(/)
,
. "
" ,
, , ,
(. 1.7).
, , / , /

(. . 1.6).
C
Cmax
2
1
C0
t max
. 1.7. ;

1
2
/
.
,
:
dC
dt
= k1C,
(1.2)
C C
; k1 ,

, .
23
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 24

:
(. 1.8).
1030 /
11. /
,
;
(. 1.8). ,
, . /
.
, / ,
10 .
(, ,
.) , ,
,
. /
. 1.4.
)
. 1.8. ()
() ;

1.4.

, /

. :
24
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 25
1.
m
100% ,
w= m
(1.3)
m , , m
().
, ,
.
, o
. 100%
. ,
.
, 0%,
.
(1.3)
,
. ,

.
:
v=
AUC / 100% ,
AUC /
(1.4)
AUC/
, AUC/
.
,
,
,
.

, ..
"" "" .

. ,
80% 20%.

.

, . 1.9.

:
;
;
, ;
.
:
( %),

, AUC
25
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 26
(, .) AUC
;
,

;

,
,

.
C
a)
Cmax
AUC/
V=
C0
tmax
C0 = Cmax
100%
)
AUC/
tmax
. 1.9. : () , ()

(/)
""
.

/ .
,
11. ,
/
,
.
,
100% .
/ . 1.5.
26
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 27
1.
1.5.

, ,

, ,
,

/ ,
/, ,
, .
, ,
,
.
1. ,
.
2. /
. /
100%.
3. / ,
. /
10 .
4.
. /
.
5. / /
.
* 12
(. 1.10) ,

13.
,

.
, .
,
.
* "".
27
05.07.2005
12:52
Page 28
{
{
G_1.qxd
1.10.
Raviolli
,

. 1.11.
, ,
.

(, ..).

, ,
28
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 29
1.
( ) 14.

, , ,
,
, . ,
35%,
, ,
.

,
15.
, ,
(
)16,

.
, ,
(. 1.11):
,

;
,
;
,
;
,
;
.

,
.
17.

.
, ,
,
(. 1.12)
( 7 ). ,
.

.
, .

,
.

.

18.

,
, .
. 1.6.
29
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 30
max
3
1
tmax
. 1.12. ;

1
2
3
1.6.

,
, :
, ,
, , , ..;
,
;
(
);
,
. ,
.

19,
, ,
30
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 31
1.
..
(. 1.7).
.
1.7.
Boehringer Ingelheim
Catapres TTS
Novartis
24
Elan
Prostep
24
SmithKline Beecham
Nicoderm CQ
24
Shering;Plough
1214
Schwarz Pharma
1214
Novartis
Transderm Scop
Novartis
Testoderm
24
SmithKline Beecham
Androderm
24
Janssen Cilag
Berlex Labs
Novartis
17;

.
:

.
20,21.
.

,
. ,
22.
(. 1.13) ""

,
23, 24.
, .
. 1.13.
31
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 32
1.

. .
2. ,

,
, , .
3. :
, , ,
.
,
(,
, ..), .
*
. , , ,
.

,
.
,

.

.

.

.

(, ),

,
25,26 (. 1.8).
. 1.9.

,

, ,
.
30 ,
.
. , , ;
;
() , ;
;
29.
*
" ", . 39; " ", . 50.
32
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 33
1.
1.8. ,
27
Bristol;Myers Squibb
GlaxoSmithKline
ASTA Medica
1;
Janssen Cilag
1;
Consumer Health SA
;,
1;
19
19
Solvay Pharma
Hexal AG
Ferring;Lechiva
,
,

Ferring;Lechiva
,
,

Shering;Plough
GlaxoSmithKline
Galena/
Norton Healthcare
Aventis
Sandoz Pharma
1.9.
28

( ,
,

)
33
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 34

1.9.

,
;

.
510
30.

. ,
5 /,
,
.

.

.

(meterdose nebulizer).
,

.

,
,
.
(
), 31.

. ,

32.

, ,
.
.

.
34
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 35
1.

. I
33,
34, 35.

36.

37, 38.
,
,
, ,
,
.

39.
,
,
.

.
,

,
.
1.
, ,
.
2.

.
1.2

,
.

(,
..) ,
.
:
1) ;
2)
;
3)
, ,
.
35
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 36
1.3.

.
,
.
.
,

. ,

. ,
( ,
) .

(
, ,
. .),
.
:
;

;
(. . 3);
;
;
;
.

. 1.10.
1.10.

,
;

, ,
( ) ()
,

, .

( )
36
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 37
1.
, ,
.
. ;
12 40. ;
3 ,
41. ,
, ;
. ;
.

. 1.11. ,

.

,

.
1.11.

,
.

, ,
.

. ,

.
37
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 38
1.

(. . 3),
, .
2.
.

,
. ,

, .

.
,
(v. portae).

(. . 3),

. ,
*. ,

.

, , .

,
.

,
.
. , ;
;
, ,
42. ;
, ;
43. ;
;
44.

(. 1.12). ,
, .

.

: ,
( ,
),
.
* , ,
.
38
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 39
1.
1.12.
,
1.

.
2.
.

,

, .
,
. .

,

, , .

, (. ),
(. . 5),
,
(. 1.14, . 1.13).

. ,

(),
.

.
39
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 40

;

;

;
:

=
;

( )

,
. 1.14. ,

1.13. ,
, =

Ca2+, Al3+,
Fe3+.
,
,
,
5;
()
,

40
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 41
1.

. 1.14.
1.14.

,
,
.

,
, ,
, .
, .
,
.
,
,
(1020 )
. ( , , )
,

,
2
. 34
(. 1.15)45.

(. 1.15).
pH
. 1.15.

41
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 42
1.15.

, :

,

, (. 1.16), ..
, :
HA H+ + A ,
(1.5)
HA , H+ ,
A+ .
,
(1.5) :
pH = pK + lg
(1.6)
pH = pK + lg
(1.6)
pK (
pH = pK, 50%
).
42
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 43
1.
1.16. 46

2,5
9,3
8,8
3,5
8,1
7,1
11,4
9,2
10,2
9,4
4,4
8,8
9,1
9,8
2,3
8,1
2,2
7,1
4,8
8,6
10,1
1,8
9,5
9,5
7,2
9,8
7,9
8,3
8,2
6,5
8,5
8,5
7,9
5,3
8,4
10,8
10
9,2
3,9
8,6
8,2
6,8
10,6
3,5
9,8
7,9
K 7,

(. 1.16),
.

(. 1.16).

, ,
,
,
2 , ,
,
.
, ,
, , , ..

47.
,
(. . 5).
(, )
,
(. 1.16).
43
05.07.2005
12:52
Page 44
a)
100
G_1.qxd
80
60
1
40
20
0
1
100
80
60
40
20
0
pH
10
11
12
13
pH
. 1.16. () ()
K: 1 2, 2 5, 3 9, 4 12
, ,
.

.
30
( ) 4
.
10
15 .
,
, .
,
.
,
,
(. 1.17).
( )
( )
. 1.17.
44
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 45
1.
1.17.
49

. , ;
,
.. ;
. ;
48 .
,
,
.
()
,
, , , ..,
,
. , ,
, ,
50,
(. . 5)51.

(. 1.18)52, 53, 54.
.

.
,
.
, ..
(. . 1.14)
.
,
. ,
45
05.07.2005
12:52
Page 46

.
55.
. 1.18.
,
, ..

,

(. 1.19).

.
G_1.qxd

. 1.19.

46
05.07.2005
12:52
Page 47
1.
,
,

(. 1.20). ,
57.

. 1.21 (
).
,
2
,
2 58.
, /
, /
;3
;4
100
200
;5
400
;6
600
;7
800
;8
;9
;10
/
. 1.20.
56
40
L;
L;
4
60
80
D;
100
%
G_1.qxd
1
2
3
4
5
20
0
0
10
. 1.21.
59
47
12
05.07.2005
12:52
Page 48

,
60.

:
(1.7)

(. 1.22).
)
)
100
50
1
100
%
G_1.qxd
1
50
2
0
2
, ..
2
, ..
. 1.22. ; () ; ()

1
2
3

,
. . 1.23
(
) 250 500 .
250 ,
500 .
o .

,
.
,

.
, , ,
,

, .
48
05.07.2005
12:52
Page 49
1.
3
/, 103/
G_1.qxd
0
0
12
18
24
. 1.23.
250 () 500 () 61

, ,
53.
,
, , .
,
,
,

0,52 .
(. 1.24).

, .
max
tmax
. 1.24. ;

1
2
49
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 50
1.
.
2. ,
,
.
3.

.
4.
.
5.
.
1.3

.
,
.

,
.
1.4. 62

( )
.
,
, ,
.

( ,
..).

,
.

,
.
,

,
(. 1.25).
50
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 51
1.
: ,
.
. 1.25.
,

, .

, , ,
.

, .

. ()
,
. ,
.
30 /
.
30 /, .
:
0,1 ( 0,06)
, 0,1
,
.

:
, ,
.
. 1.18.
, ,
.
,
, :
510 ;
25 ;
51
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 52
0,52 ;
< 0,5 .
1.18.
,
, :

;
5 ,
.. ;

.

,
(. 1.26).
.
,
.
, ,
. ,
,
(,
, ) (. . 1.1).

(
) (. . 4).
. 1.27,
.

(. 1.19).
,
.

.
:

;
52
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 53
1.

;

.
. 1.26.

USP;1
USP;2
100.0
Marple;Miller Inlet
M3 Silicone cast
13/4
3.937
19.0 25.4
0.748
117.0
90
13/8
1.000
14
4.606
104.3
4.106
25.4
1.00
66
66
67/8
Schering;Plough Inlet
4.606
3/4
180.5
16
89
Twin Impinger Inlet
Angled Flask Inlet
97
155.5
120
115
29
29
24
97
97
84
29
22
1080
112
72
129.6
280
64
1.27.
USP;2 Marple;Miller Inlet ,

53
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 54
1.19.
63
(),

<2
24
58
>8
nebula
(""). 150 .
,

65.
(
),
.
, .
,
.
.

.
"" .

.

.
54
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 55
1.
, ,
.
,
66 .

(
, ..;

).
(
), ,
..

( )67.

, 50%
1015 .
.
17 ,
68:
1)
. .

,
. , 50%
,

.
2) ( )
.

.
.
,
.

30% .
3)
.
( ).
100% .
(. 1.28)

.
:
;
;
.
55
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 56
. 1.28.
.
69.
.
,
. ,
,
(
80%) .
( 30),
.
,
,
, ,
.
3040%
. , o
,
, 70
10% .

. ,

(. 1.20)71.

72.
1.20.

, %
, %
43
23
29
28
29
28
56
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 57
1.
1.20.
, %
, %
36
19
64
69
57
47
46
39
43
40
54
56

,

. :
, (. 1.29)73.
.
1/4
1/2
3/4
. 1.29.

, ,
.
(. 1.30).
,

74.
, 75.
. 1.30.
57
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 58

,
.
.
76.

.

77,
.
,
,
,
.
, .
,
,
.
. ,
;

78.

.

. 56%
,
, 79.
,

.
23 ,
.

. ,
.
. ,

. ,
. ,
,
, .
. ;

. ;
,
() (, ;
) 2; ( )80.
58
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 59
1.
(
45).
.

, .
, ..
(
).

, .
(200750 ) ,

.
81

,
, ( ,
.).
,
, ,
.
,
. ,
.

.
.
60%,
.

. .
:
, (
) .

( 60 /),
,
.
.

.

82:
1) ;
2) ;
3) .

.
. ,
59
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 60
,
.
.

.
.
, .

(
).

.
( 48) ,
.
.

,
""
. :
,
; ;
; ;
;

; ;
;
;
; .
1.4

.
,
,
.

,
, .
,
.

, :
, ;
,
; .
60
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 61
1.
1.21.

(
)

, ,

(

)

,
""
,
, ,

61
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 62
1.5.

, .
,
.
.
,
,
(
, ).
12% ,

30 60%, 90%83.
,
, ,
1938 . 53.
1986 .
" ,

, "84.
: "
, ,

, "85.
,

.
""
, ,
(
). ,
.

: "
,

". ,

, .. , .
:

. ,
, ,
.. .
()
.
62
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 63
1.

.

"
".
86:
,
,
Good Medical Practices (GMP); ,
.
GMP,
.

50% ,

( ).

.

,
, , .

87, 88.

, ,
:
;
;
.

,
,

89.
"
"
90.
,

,
91, FDA
92, ,
93,
.

, "
,
".
94. ,
63
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 64
,
,
.
: " ,

( )
,
,
". FDA,

(. 1.31); 95:
AUC0t
t;
AUC0

();
max
max;
,
(. . 1.9).
a)
)
C
. 1.31. () ()
(1) (2)
,
, .
,
FDA, .

/.
, .

,
(
), ,

.
64
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 65
1.
. ,
(..
, , ,
),
,
in vitro, ,
(dissolution test),
, .
, in vitro
in vivo,

(. 1.22),
" " ,
(. 1.23).
1.22.
in vitro in vivo

in vitro in vivo
II
III
IV
,
, ,

,
in vitro in vivo , ,

(),

1.23.

(
4000)
( 400)
65
IV (. 1.22)
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 66

1.23.
IV (. 1.22)

,
(, ), (
, )
. , ,

.
,
,
.
, , ""
. ,

. ,
, ,
, ""
.
, ,

.
:
, ,

..

.
,
( ), ,
(
). ,
. ,
,
.

.
, ,
, ,
. ,

,
" "
61, 96.
1999 . ,
300 ,
,
66
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 67
1.
.
. ( *)
. (
) , ,
"" , , ,
, , ,

(, .).
(.. ) 68.
( )
. ,

( )
, ,
.
1.5

.

.

, ,
:
1) ;
2) ;
3)
.
()
"
" , .
*
.
67
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 68

:
,
. ,

, .

.
,

.
, ,
,
. ,
,

.

,
.

,
,
, ,
. 2 3.
1. .. . ., 1999.
2. .., .., ..
. ., 1996.
3. Raghuram T.C., Krishnaswamy K. J. Assoc Physicians 1992; 40 (1): 2935.
4. Rowland M., Tozer R.N. Clinical. pharmacokinetics. Concepts and applications.
Baltimore, Philadelphia, Hong Kong and so on, 1995.
5. Graham M.A., Kaye S.B .Cancer Surv 1993; 17: 2749
6. .., .., .. .
()
. ., 2000.
7. Bridger S., Henderson K., Glucksman et al. BMJ 1998; 316: 17245.
8. .., .. . ., 1999.
9. .. . . . ., 1987.
10. .., .., .. (.). . ., 2000; 108 .
11. .., .., ..
. ., 1997.
12. . . . 2001; (1): 27; Lee A.J., King J.R., Hibberd S. IMA
1998; 15: 13563; Carmichael A.J. Drug Saf 1994; 10 (2): 1519.
68
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 69
1.
13. Naik A., Kalia Y.N., Guy R.H. Drug Dev Pharmacol 2000; 3 (9): 31826.
14. Breckenridge A.M. (ed.) Pharmacokinetics. Theory and methodology. Oxford,
New York, Beijing and so on, 1985.
15. Roberge R.J., Krenzelok E..P, Mrvos R. J. Emerg. Med. 2000; 18 (2): 14751.
16. Berti J.J., Lipsky J.J. Mayo Clin. Proc. 1995; 70 (6): 5816.
17. Burkoth T.L., Bellhouse B.J., Hewsow G. et al. Crit. Rev. Ther. Drug. Carrier
Syst 1999; 16(4): 33184.
18. Murphy M., Carmichael A.J. Am. J. Clin. Dermatol 2000; 1 (6): 3618.
19. .., .., .., .. , 2001;
(2): 3639.
20. Fukushima S., Kishimoto S., Horai S. et al. Biol. Pharm. Bull. 2001; 24
(9):102731.
21. Riviere J.E., Heit M.C. Pram. Res. 1997; 14 (6): 68797.
22. Lee W.R., Shen S.C., Lai HH et al. J. Control Release 2001; 75 (12): 15566.
23. Barry BW. Eur J. Pharm. Sci 2001; 14 (2): 10114.
24. Loftsson T., Gunnarsdottir T., Magnusdottir L.M. et al. Boll. Chim. Farm.
1997; 136 (10): 6405.
25. Hussain A.A. Adv Drug. Deliv. Rev. 1998; 29 (12): 3949.
26. Agarwal V., Mishra B. J. Exp. Biol. 1999; 37 (1): 616.
27. . , 2002.
28. . . . . . 2002; (1): 25.
29. Pietrowsky R., Classen L., Frercks H. et al. Neurophychobiology 2001; 43 (4):
2549.
30. Metzler B., Anderton S.M., Manickasingham S.P., Wraith D.C. Immunol.
Invest. 2000; 29 (1): 6170.
31. . , 2001; (15 (137): 169.
32. . , 1999; (9): 224.
33. Watkins L.R., Maier S.P., Goehter L.E. Life Sci 1995; 57 (11): 101126.
34. Young H.A., Hardy R.J. J. Leukocytes. Biol. 1995; 58 (4): 37381.
35. Blalock J.E., Smith E.M. Federation. Proc. 1985; 4 (1 Pt. 1): 10811.
36. Pousset F. Eur. Cytokine Netw. 1993; 4 (1): 5761.
37. .., .., .. , 2000; (9): 201.
38. Cantell K. Ann Med 1995; 27 (1): 238.
39. Gawechik S.M., Saccar C.L. Drug. Saf. 2000; 23 (4): 30922.
40. Bogaert M.G. Clinical pharmacokinetics of nitrates. Cardiovasc Drug Ther.
1994; 8 (5): 6939.
41. Mansur A.P., Avakian S.D., Paula R.S. et al. Braz J. Med. Biol. Res. 1998;
31(5): 6916.
42. Beck D.H., Schenk M.R., Hagemann K. et al. Anesth. Analg. 2000; 90 (2): 4316.
43. Hansen T.G., O`Brien K., Morton N.S., Rasmussen S.N. Acta Anaesthesiol
Scand 1999; 43: 8559.
44. Barnhart M.D., Hubbell J.A., Muir W.W. et al. Am. J. Vet. Res. 2000; 61 (1): 248.
45. Languth P., Lee K.M., SpahnLangguth H., Amidon G.L. Biopharm Drug
Dispos 1994; 15(9): 71946.
46. .., .., .., ..
. , 2001.
47. Hughes G.S., Heald D.L., Barker K.B. et al. Clin. Pharmacol. Ther. 1989;
46 (6): 67485.
48. Ziebarth D. Arch. Geschwulstforsch 1982; 52 (6): 42942.
49. XI ,
(2002), 2002, USP DI (1998).
50. Muck W., Ritter W., Dietrich H. et al. Int. J. Cli. Pharmacol. Ther. 1997;
35(6): 2614.
51. Sadowski D.C. Drug Saf 1994; 11(6): 395407.
52. Lobenberg R., Amidon G.L. Eur. J. Biopharm. 2000; 50(1): 312.
69
G_1.qxd
05.07.2005
12:52
Page 70

53. .., .., .. . . 2000;
31 (4): 2437.
54. Tsuji A., Tamai I. Pharm. Res. 1996; 13 (7): 96377.
55. Arimori K., Nakano M. Pharm. Res. 1998; 15(3): 3716.
56. Potts R.O., Guy R.H. Pharm. Res. 1992; 9: 6639.
57. Yu L.X., Lipka E., Crison J.R., Amidon G.L. Adv. Drug. Deliv. Rev. 1996; 19:
35976.
58. Bakatselou V., Oppenheim R.C., Dressman J.B. J. Pharm. Sci. 1993; 82: 85772.
59. Amidpn G.L., Lennernas H., Shah V.P., Crison J.P. Pharm. Res. 1995; 12:
41320.
60. Oh D.M., Curl R.L., Amidon G.L. Pharm. Res. 1993; 10: 26470.
61. Barrett W.E., Bianchine J.R. Curr. Ther. Res. 1975; 18: 5019.
62. Bisgard H., O'Callaghan C., Smaldone G.C. (Eds.) Drug. Delivery to the lung.
New York, Basel, 2002.
63. . ., 2002.
64. Dolovich M., Rhem R. J. Aerosol. Med. 1998; 11(1): 112115.
65. Hickey A.J. (ed). Inhalation Aerosols: physical and biological basis for thera
py. N.Y., 1996: 273312.
66. Dennis J.H., Hendrick D.J. J. Med. Eng. Technol. 1992; 16(2): 638.
67. Muers M.F. Eur. Respir. J. 1997; 7(44): 18997.
68. Knoch M., Sommer E. Eur. Respir. J. 2000; 10: 1836.
69. Bower C., Washington C., Purewal T.S. J. Pharm. Pharmacol. 1996; 48: 33741.
70. Gonda I. Int. J. Pharm. 1985; 27: 99116.
71. ochrane M.G., Bala M.V., Downs K.E. et al. Chest. 2000; 117: 54250.
72. Newman S.P., Weisz A.W.B., Talaee N. et al. Thorax 1991; 46: 7126.
73. Ogren R.A., Baldwin J.L., Simon R.A. Ann. Allerg. Asthma Immunol. 1995; 75:
4859.
74. Baum E.A. Med. Publish. Found 1988; 2030.
75. Pederson S., Mortensen S. Lung 1990; 168 Suppl: 6537.
76. Milanowski J., Qualtrough J., Perrin V.L. Respir. Med. 1999; 93: 24551.
77. June D. Eur. Resir. Rev. 1997; 41(7): 324.
78. Lipworth B.J. Respir. Med. 2000; Suppl: S13S16.
79. Leach C.L. Eur. Respir. Rev. 1997; (7): 41: 357.
80. Newman S.P., Millar A.b, LennardJones T.R. et al. Torax 1984; 39: 93541.
81. Bell J., Hartley P., Cox J. J. Pharm. Sci. 1991; 70: 155964.
82. Brindley A., Sumby B., Smith I. et al. Pharm. Technol. Eur. 1995; 7: 1622.
83. . , 2000; (3): 5760.
84. Directive 87/21. 22 December 1986.
85. Decree Number 97221. 13 March 1997.
86. Videar J.Y., Fundafunda B. , 2001; (2): 114.
87. WHO. Drug information 1998; 12: 1302.
88. WHO. Drug information 1998; 12: 1345.
89. Quality Assurance of Pharmaceuticals: a Compendium of Guidelines and
Related Materials. WHO 1997; 1: 62104.
90. . , 1999; (12): 302.
91.
. ., 2001.
92. In vivo bioequivalence guiidances. FDA. U.S. Pharmacopeia, 2000; 24NF 19,
National Formulary. (Suppl) 1090: 182.
93. EMEA revising bioequivalence guideline. SCRIP 1999; (2400): 218.
94. Bioavailability studies in man. Nordic guidelines. Nordic Council on
Medicines 1987.
95. Hills M., Armitage P. Br J. Clin. Pharmacol. 1979; 8: 720.
96. .. , 1996; (3): 37.
G_2.qxd
12.05.05
16:47
2.
Page 71

(. 2.1), :
;
()
;
,
()
: , , , .. (. . 3).

, ,
,
(. . 1).

,

1.
,
(. . 5),

.
.
.
. 2.1.
71
G_2.qxd
12.05.05
16:47
Page 72
2.1.

()
, , ,

.
,
(m), (V):
C
.
= m
V
(2.1)
5 ,
.
, .
,
V .
, , ,

. , V
,
.

(. 2.2),

.

.

. ,

,
(. 2.3).

:
V
,
= m
(2.2)
m ,
, C .
(2.2)
:
V
m ,
= AUC
kel
(2.2)
AUC , kel
.
72
G_2.qxd
12.05.05
16:47
Page 73
2.
, /
. 2.2. 2
. 2.3. 6

73
G_2.qxd
12.05.05
16:47
Page 74

"

(2.2) (2.2)
:
V 5% (0,05 /) , ,
, ;
V 5 100%,
;
V 100%, (
) .

(
0,2 / ), ..
, .
. 2.1.
2.1. 0,2 /
2.1

,
.

.

,
.
,
,
, .
2.2.

,
.
:
74
G_2.qxd
12.05.05
16:47
Page 75
2.
(2.3)
(2.3)
:

= 100%.
"

(2.4)
,

, ..

( , ), ..
.
.
,
,
.

,

.

.

,

.

. 2.4.

(
)
(
)

. 2.4.
75
G_2.qxd
12.05.05
16:47
Page 76

.
:
,
, ,
,
..

,

, .

, .

, , ,
. ,

.
,
() *.

,
.
;

,
.

. . 2.2 ,

80% .

.

(. 2.3). ,
, ,
.

4:
1. , (,
, ,
).

.
,
* . 3,
.
76
G_2.qxd
12.05.05
16:47
Page 77
2.
: .
,
.
, .
2. . ,
,
. ,

.
,

. (,
, ,
, ,
.)
, .

.
3.
.

, , L() R(+)
. ,
,
: , , , ,
, , ,
.
4.
, L,
, , .
,
,
.
2.2. 3
, %
, %
13
10
11
10
4
10
10
77
G_2.qxd
12.05.05
16:47
Page 78
2.3. ,

&

&

&

L6
,

, ,
.
5:
1. :
();
();
.
2. :
(,
);
;
.
3. :
;
, ;
;
(, , ,
..).
1.
,

.
2.
(
).

:
;
78
12.05.05
16:47
Page 79
2.
.
,

,

(. 2.5);
.
,
(. 2.5).

, ,
(,
, .);
,
.
(. . 2.2),
..
, 6, 7,

;
,

.
.

, ,
.
)
a)
G_2.qxd
. 2.5.
() 6 ()
. 2.5,

. ,
( ) .
,
.
79
12.05.05
16:47
Page 80
, %

[L01] [L0] ,

.
. 2.6.
,

.
(. 2.6) ,

99%,

.
, ..

. ,

.
100
,
%
G_2.qxd
10
80
20
30
60
40
50
40
60
70
20
80
90
99
100
80
60
40
20
, %
. 2.6.
() . 6
, , 6
, . Y 6
.
80
G_2.qxd
12.05.05
16:47
Page 81
2.
,
,
.
, (,
.)
.
.
1. ,
, :
,
,
.
2.
.
,
90%.

.
2.2

. ,
, .

.

.

.

.
( ,
) ,
.
2.3. ,

.
:
;
;
81
G_2.qxd
12.05.05
16:47
Page 82
;

;
. (. 2.4);

.

. :
;

.
.
2.4.

,
()
.
. 2.5,
,
(. 2.7).
(, ) 6
100% (
).
( ) 20%. ,

,
.

. VT

CA, CV.

, Q (. 2.8).

, :
= Q (CA CV).
82
(2.5)
12.05.05
16:47
Page 83
2.
2.5.
70 8

( )

(6
, )
,
%
,
/
2
20
11
16
7
1,6
43
700
200
300
250
5000
5000
750
14
4
6
5
100
100
15
,
/
1
0,5
0,03
0,04
0,02
10
0,025
0,03
2,3
0,5
0,3
0,4
0,03
100
25
1350
1100
77
200
50
5000
0,2
27
22
1,5
4
1
100
1,2
0,8
4
0,4
0,6
2,4
0,071
100
,
%

G_2.qxd
50
0
0
5
6
,
. 2.7.

, .

.
/
, :
Kp =
83
CT CT .
=
CV CA
(2.6)
G_2.qxd
12.05.05
16:47
Page 84
,
.

:
kt =
(Q / VT) ,
Kp
(2.7)
Q/VT
.
,
:
(2.8)
CT = KpCA (1e kT t) .
(2.8) . 2.7.
. 2.5.
VT, CT
CA, Q
CV, Q
. 2.8. 6

CA, CV, CT ,
Q
VT
1.
,
:
) ;
) ;
) .
2. ,
.

.

. "
84
12.05.05
16:47
Page 85
2.

"

" , ,
(),
. :
();
;
;
.

, (
), ..

.

,

(. . 1.19).
. 2.9

.

,
%
G_2.qxd
100
50

0
0
20
40
60
80
. 2.9.
9
,

.
, (=7,6),
(7,4)
(.
(1.6), (1.6').
.
, ,
. ,

,
.
85
G_2.qxd
12.05.05
16:47
Page 86
"

.
(. 2.10):
.
,
.
,
.
45
, ,
;
;
, ,

, .
,

, .
:
;
(
);
,
( ).
. 2.10. 12
,
( )
, , ,
10 (. 2.6). , ,
,

. *,
11.
,
.
*
, . . 35.
86
G_2.qxd
12.05.05
16:47
Page 87
2.

. ,

,
,
14.
2.6.
13

. 6
: 30% ,
,
15.
"

"

,

16:
;
.
(. . 1.20).

.

, ,
, ,
.
, ,
.
.

,
.
;

.
87
G_2.qxd
12.05.05
16:47
Page 88
"

. ,
,

,

. ,

.

.

,
. ,
.
,
.

, ,
.

.
1.

.

.
2.

.
.
,
( ,
).
,
.
2.3

.
.
:
;
();
;
.
88
G_2.qxd
12.05.05
16:47
Page 89
2.
2.4.

"
o

, ,
.
.

(.. ),
.

. , , ,
,
(),
.

17.
1.
, .
2.
. ,

( ().
3. .
,
, (Na+, K+, Ca++).
().
4. .
,
. , ,
,
.
5. .
,

.
,

.

.
, .

(. . 3),
,
. 170
.
89
G_2.qxd
12.05.05
16:47
Page 90
1280 , 12
.

.
.
,

, ..
,
18.
2.4

, .

,
:
, ,
.

,
.

.
,
.
90
G_2.qxd
12.05.05
16:47
Page 91
2.

.
:
, ,
.

,

.

, ,
.

.
.

,
.

.
1. Eichler H.G., Muller M. Clin. Pharmacokinet. 1998; 34 (2): 959.

2. Rowland M., Tozer T.N. Clinical. pharmacokinetics. Baltimore, Philadelphia,
Hong Kong and so on, 1995.
3. .. (.). . ., 1982.
4. .., .., ..
. ., 1996.
5. . . . ., 1999.
6. Veldhuis J.D., Johnson M.L., Faunt, LM et al. J Clin Invest 1993; 91: 62941.
7. Barnard R., Wolff R. J. Theor. Biol. 1998; 190: 33339.
8. Guyton A.C. Textbook of medical physiology. Philadelphia, 1986.
9. Brodie B.B., Kurz H., Schanker L.S. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1960; 130: 205.
10. Friedrich S., Saville B., Cheng Y.L. J. Pharmacol. Ther. 1997; 13 (5): 44559.
11. Davson H., Zlokovic B., Rakic L., Segal M.B. An Introduction to the Blood
Brain Barrier. Boca Raton, 1993.
12. Peterson D.R. Encyclopedia of Life Science. www.els.net
13. .., .., .., .. (.)
. ., 2002.
14. Lee G., Dallas S., Hog M., Bendayan R. Pharmacol. Rev. 2001; 53 (4): 56996.
15. Loscher W., Potschka H. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 301 (1): 714.
16. Taylor E.M. Clin. Pharmacokine.t 2002; 41(2): 8192.
17. Gandhi V., Plunkett. Clin. Pharmacokinet. 2002; 41(2): 93103.
18. .., .., .. . . .
. . 2002; (3): 506.
G_3.qxd
10.08.2005
3.
12:14
Page 92
3.1.

,
, (),

.

,
(. . 5).
,
.
194050 .

.
, ,

, .

(), .
, ,
,
.
, , .
( )
.

, .

,
(. 3.1).
. ,
.
92
G_3.qxd
10.08.2005
12:14
Page 93
3.
3.1.

3
,
14
N
4
()

,

, *,

.
,
,
(..
),
,

.
, ,
,
.
:
;
* . "xenos" , "bios" , .. ,
.
93
10.08.2005
12:14
Page 94
;
;
.

,
(, ,
, ) ,
(. 3.2, 3.3).

(. 3.1).
,
, .
G_3.qxd
. 3.1.
() ()
3.2.
94
G_3.qxd
10.08.2005
12:14
Page 95
3.
3.3. ,

1.
,
.
2.

, /
.

1, 2

, , , ,
.. (. . 4, 5). ,
,
: , , ,
, , , ..
1,
.
.

,
3.

(. . 5).
v. por
tae,
.
95
G_3.qxd
10.08.2005
12:14
Page 96
,
(, ,
.), .

,
4, (. 3.2).

, , ,
,
.

v. portae
. 3.2. " "
1. !
.
, , ,
. v.portae. !
. !
!
.
.
2. (),
,
. !
. , !
, !
.
, .
, , , !
!
. !
, .
1.
.
2. " "
,
.
96
G_3.qxd
10.08.2005
12:14
Page 97
3.
3.1

,
(),
.

,
, .. .
.
3.2.
,

(.

, . 118).

.
.
,
,
. (
, , )
(, ).

, (. 3.4).
3.4. ,

, %
0,7
0,7
50
4580
0,50,75
35
0,8
95
0,64
93

()
0,22
98
0,03
98
0,005
97
0,3
90
97
G_3.qxd
10.08.2005
12:14
Page 98

3.4.
, %
0,02
98
0,27
82
0,28
6080
0,4
35
0,09
59
0,28
6872
,

(.. "
").
.

, , ,
.

.
:
.
(, : ,
, , , ),
, ,
,
.
,
,

. ,
, ,

.

6
98
G_3.qxd
10.08.2005
12:14
Page 99
3.

1945 .
,
. 1953 .
, 5.
,
.

. ,
. ,

, ,
.
,
.
,
,
, ,
,
, ..6
,
.
,
,
, ..
.

,

(. 3.3). (uptake)

,
7, 8.
:
, 9.

,
(. . 1.19)10. ,

, ..
11.
99
G_3.qxd
10.08.2005
12:14
Page 100
. 3.3.
(,
, , .)
.

,
12, 13.
, ,
, ,

14 (. . 5). ,
,
15.
,
,
,

: , ,
, 16. ,

, 17,

18.
( )19.
,
,

(. . 4).
,
,
, , 20, 21.

,
,
100
G_3.qxd
10.08.2005
12:14
Page 101
3.
,
.
.
,

, ,
.
1.
.
2. .
,
,
.
3. ,
,

.

,
.
: (
I ) ( II
):
I: (, ,
, ), ,
,
,
.
II:
(. 3.5).

:
(
) (
).
, .

( , ,
, , , .).

: ,
, , .

, ,
.
101
G_3.qxd
31.08.2005
13:33
Page 102
3.5. 22

I.
(
)

,
,
, , ,
, ,
, ,
N!
, , , , ,

S!
N!
, ,
S!
, ,

, ,
,
, , ,
,
II.
, , ,
,
, , ,
, , ,

102
G_3.qxd
10.08.2005
12:14
Page 103
3.

450
450'
( )
,
,
, ..
,

.
, .
, ,
,
, ,
,
.

:
(3.1)
RH + HA + H+ + O2 ROH + HA + H2O,
R .

,
.

: 450
.

450. ,
, (
),
.
450
,
.
,
,
450 .
450 ( 1.14.14.1)
. ,
450 ,
, ,
, . ,
450
.

(. 3.4).
450.

,
. ,
,
: 395390,
103
G_3.qxd
10.08.2005
12:14
Page 104
420425 . ,
450
, :
425435 390400 .
. 3.4. 23

R

X

450
e
hv

.
: 450
.

.
450,
.
446455 (
450).
450 ,
,
CYP (CYtochrome P), ,
, CYP3A35. , 450,
24. ,
,
, ,
,
450: , 10%
.
,
,
(CYP2D6)*.
, ,
(. 3.5, . 3.6).
* . . 4.
104
G_3.qxd
10.08.2005
12:14
Page 105
3.
S!
S!
3.5. 450 ()
. 25
3.6. , 450
YP
1A2
, 4!, , ,
, , , , ,
1,3!, , , , , ,
, , , , , , ,
, , , , , ,
,
2B6
, ,
2C19
: , ,
: , ,
, , , , , ,
, , , , ,,
, , , , ,
2C9
: , , , , ,
: ,
II: ,
, , , , , ,
, , , , ,
2D6
%: , , , , ,
: , , , ,
: , , , ,
, , , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , , ,
, , , , ,
105
G_3.qxd
10.08.2005
12:14
Page 106

3.6.
YP
2E1
: , , ,
, , , , , ,
, , N!, , , ,
, , , ,
3A4,5,7
: , ,
: ,
: , , ,
: ,
: , , ,
:
: , ,
: , , , , ,
, ,
: , , ,
: , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , , ,
, , , , , , ,
, , , , , ,
, , , , ,
, , , ,

.

450,
450 ,

" 450".

.
:
RH + O2
_
2H+, 2 e
P450
ROH + 2H2O .
(3.2)
,
(. 3.2, 3.3, 3.6).

() (. 3.6),

.
/

, ,
. ,

,
106
G_3.qxd
10.08.2005
12:14
Page 107
3.
26.

,
450,
.

45027(. 3.7).
R!OH
R=O
N!
!HN!OAc
!NH2
N!
!NH!H3
!NH2
N!
. 3.6.
3.7.
450
, ,
, ,
,
,
, ,

450
, ,

,
,
:
RCH3 RCH2OH .
(3.3)

28. ,
:
107
G_3.qxd
10.08.2005
12:14
Page 108
N
O
(3.4)
OH
N
450
.

. ,
SKF525A, .,
. ,
,
. , ,
N
.
.

,
,
29:
.
HNCOCH3
HNCOCH3
(3.5)
OH

(90%), 10%
.

, .

.

: ,
,
,
.
108
G_3.qxd
10.08.2005
12:14
Page 109
3.
.

.
, , ,
N S30:
ROC2H5
RNHCH3
RSCH3
ROO + CH3CHO ,
RNH2 + HCHO ,
RSH + HCHO .
(3.6)

N (
N)
.
N ,
,
, .
,
N.

, 2 2, N
,
, .
N , ,
, (), , .
"" N
() N
,
.

.
, ,
:
CH3
RX
R1
O2 +
OH
CH2OH
RX
R1
H
H2CO
RX
(3.7)
R1
X N, S .
,
.

. , 450,

,
.
N
, N
, N, N,
.

N,
109
G_3.qxd
10.08.2005
12:14
Page 110

"".

.
, , .

,
,
.
,

.

.
,

:
RCH(NH2)CH3 RCOCH3 + NH3 .
(3.8)

, , ,
.
. ,
75% ,
. 25%
31.

,
. ,
32,
.
.
, ..
( )
33.
.
.
.
, , .

, , .
.
.
II

, .
:
I
, , , , .
.
110
G_3.qxd
10.08.2005
12:14
Page 111
3.
.
,
. 4
, 34.
1. .
, ,
, , .
2. N .
3. S SH.
4. ,
, .

.
35
36.

37.
.

, ,
(,
.).
.

.
.

. ,
,
.

, . ,
,
38.

N, .
.
.

.
39.
,

.

.
; ,
. ,

.
,
.
111
G_3.qxd
10.08.2005
12:14
Page 112
3.2
2 : ,
, ,
.
,
.

( , , ,
, .).
()
,
I : ,
, , .

, ,
.

450
.

,
.
3.3.
,

.

40.
, ,
41 42.

,
.
. 450
100%, 15%
10% 43.
450 44,
45,
46, , , 47.
112
G_3.qxd
10.08.2005
12:14
Page 113
3.
. , N O
, , 48,
.
N pH
, 49. ,
, N pH
,
. /

50.
.
,
, ().
,
, , , ,
, 51.
.
: , ,
, ,
.
:
,
52, 53.
. ,
,
54. ,
.
. , ,
, , , 55
. ,

. ,
80% 56.
.
II
().

, , ,
, , , 57.
58.
,
, .
, 59.

60.
15%
.
, 61.
. N
.
, 62.
113
G_3.qxd
10.08.2005
12:14
Page 114
3.3

.

.
,
, /,

.
3.4.

(. 3.7, . 3.8) 63:
;
;
.
2
+
Na
CO3
PO43
1
K+
Na+
H2O
CO3
H2O
a2+
Mg2+
Na+
H2O
Na+
Na+
H2O
Na+
Na+
H2O
H+
Na
H2O
H2O
Na+
H2O
Na+
Cl
Cl
K+
. 3.7.
>
==>
1
2
114
10.08.2005
12:14
Page 115
3.
3.8.

.
70 . ,

.

,
.

.
. 3. 8.
G_3.qxd
. 3.8. !

:
1
2
3 !

64:
;
( );
.

(. . 1.20).

/

,
65.

66.
115
G_3.qxd
10.08.2005
12:14
Page 116

.
, ,
267.

,
. , /
(. . 1.16, 1.17, . 1.16,
(1.6), (1.6') ).
.
. 3.9.

( )
( )
. 3.9.
, ,
, 68. ,
,
69:
;
;
;
;
;
;
.

(. 3.10).
,
,
,

.
, ,
, .
450, N,
S . ,
, ..
10%
116
10.08.2005
12:14
Page 117
3.
1
6
2
3
0
0
12
16
a)
, /
.
72.
,
G_3.qxd
250
200
150
100
50
0
5,5
6,5
7,5
8,5
. 3.10. :
() ( 11 )70, () 71
1 ( 4,95,3)
2
3 ( 7,88,2)
3.4

,
.

,
.
() ,
, :

, .
3.5.

. .

.
.

, , . ,

117
G_3.qxd
10.08.2005
12:14
Page 118
, . ,

.
.
.
, ,
( , .) (,
.) .
.
.

,
.
,
. . ,
o, .
,
.
. 4 ("
", . 159).
3.6.
.
,
,
(. 3.11).

(. 3.12),
.
. ,
,

(. . 7).

, , ,
.

!
, ,
I

II
. 3.11. ,
118
G_3.qxd
10.08.2005
12:14
Page 119
3.
C
a
2
2
1
t
. 3.12. !
() ()
1 ( )
2

:
kel C
dC .
dt
(3.9)
kel (3.9)
.

.
,

,
:
1/2
0,693 .
kel
(3.10)
, 1/2, 50%
, 21/2 75% (. 3.13). ,
1/2 ,
2 .
1/2 ,
(. . 7).
,
,
, Cl.
,
,
CA.

CV (. 3.14).
119
G_3.qxd
10.08.2005
12:14
Page 120
( )
:

(3.11)
CA CV .
CA
(3.11)
Cmax
Cmax/2
Cmax/4
max
1/2
1/2
. 3.13. 1/2
CA, Q
CV, Q

. 3.14.
(3.11) (3.11)
.
,
Q (. (2.14), . 2.9
):
120
G_3.qxd
10.08.2005
12:14
Page 121
3.
= Q
CA CV .
CA
(3.12)
.
(3.12) :
C CV .
Cl = Q A
(3.12)
CA
: /, : /, /.

()
, , , ..
:
,
.

.
,
(. . 4).
,
AUC,
m,
V kel :
l =
m
AUC
= Vkel .
(3.13)
(3.13)
, (3.12), ..

.
,

, . :
Cl = Cl + Cl;
(3.14)
Cl = Cl + Cl + Cl. .
(3.14)

(. (3.12),

(. . 5).
,

V:
1/2
0,693
Cl
V.
(3.15)
, (3.15),
,
.
121
G_3.qxd
10.08.2005
12:14
Page 122
3.6

.

.

.

.

()
, .
:
, ,
;
,
.

,
.

. ,
,
.

(
) .
,
,
,
.

.

. 5.
1. .., .. .
., 1981.
2. Klinger W. Experiment Toxicol Pharmacology, 1996; 48 (Suppl I): 188.
3. Kapitulnik J., Strobel H.W. J. Biochem Mol. Toxicol 1999; 13 (5): 22730.
4. Lalka D., Griffith R.K., Cronenberger C.L. J. Clin. Pharmacol. 1993; 33 (7): 65769.
5. . . ., 1963.
6. David H. Acta Biol. Meed. Germ. 1979; 38: 93552.
7. Anwer M.S., Hegner D.Z. Physiol .Chem. 1978; 379: 102730.
8. Kroker R. Arch P.harmacol. 1997; 297: R8.
9. Baumgarther G., Reichen J. Experientia 1975; 31: 3068.
10. Baumgarther G. Schweiz Med Wschr 1975; 105: 130.
11. Krochmann E. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1974; 191: 3244.
122
G_3.qxd
10.08.2005
12:14
Page 123
3.
12. Barth A., Klinger W. Exp. Clin. Endocrinol. 1987; 90: 1908.
13. Caden S.Z., Gibson J.E.J. Pharmacol. Exp .Ther. 1979; 210: 1521.
14. Meijer D.K.F., Vonk R.J., Kenlemaos L., Weitering J.G.. J. Pharmacol. Exp.
Ther. 1977; 202: 821.
15. Klaassen C.D. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1974; 191: 2128.
16. Klaassen C.D. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1975; 184: 7218.
17. Bauer R. W. JAMA 1959; 169: 14626.
18. Fischer E., Barth A., Varga F., Klinger W. Life Sci 1979; 24: 55762.
19. Keppler D., Konig J. Semin Liver Dis 2000; 20 (3): 26572.
20. Klassen C.D. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1978; 157: 669.
21. Barth A., Klinger W. Wiss Z. d HumboldtUniv Berlin 1979; XXXVII:41324.
22. .., .., ..
. ., 1997.
23. .. . . 1971; 12: 13663.
24. Lewis D.F.V., Watson E., Laks B.G. Mutation. Res. 1998; 410: 24570.
25. Welling P.G., Balant L.P. (eds.) Handbook of Experimental Pharmacology.
V110. Pharmacokinetics of Drugs. Berlin, 1994: 289332.
26. Park B.K., Pirmohamed M., Kitteringham N.R. Pharmacol. Ther. 1995; 68(3):
385424.
27. Periti P., Mazzei T., Mini E., Novelli A. Clin Pharmacokinet. 1992;23(2): 10631.
28. Klihger W. Acta Biol. Med. Germ. 1973; 31: 4679.
29. Mitoma C., Le Vallery S. E. Arch Int Pharmacodyn 1970; 187: 15562.
30. McMahow R .E. J. Pharm. Sci. 1966; 55: 45766.
31. Lieber C.S., Decarli L.M. J. Biol. Chem. 1970; 245: 250512.
32. Pikkarainen P., Raiha C. R. Nature 1969; 222: 5634.
33. Hartfard J. T., Samorajski T. (ed) Alcoholism. Social and biomedical issues.
N. York, 1984: 15360.
34. Burchell B., Coughtrie W.H. Pharma. Ther. 1989; 43: 26189.
35. Wishart G.S., Campbell M.T. Biochem. S. 1979; 178: 4437.
36. Wishart G.S. Biochem. J. 1978; 174: 4859.
37. Dutten G.J. Biochem. J. 1959; 71: 1418.
38. Gregory J.D. Prac. Intern. Pharmacol. Stockholm 1962; 6: 538.
39. Dutton G.S. Ann Rev. Pharmaco.l Joxicol 1978; 18: 1735.
40. Jenner P., Testa B. (eds) Concepts in Drug. Merabolism. NewYork, Basel
1980: 2514.
41. Juchau M.K. Pharm. Ther. 1980; 8: 50124.
42. Pelkonen O. Drug. Informat. S. 1994; 28: 22534.
43. Kato R. J. Biochem. 1966; 59: 57483.
44. Tofilon P.J., Piper W.H. Biochem. Pharmacol. 1981; 30: 18236.
45. Riffer C.L., MaleikaGiganti D. Biochem. Pharmacol. 1982; 31: 23947.
46. Short C.R., Kinaden D.A., Stith R. Drug. Metabol. Rev. 1976; 5(1): 142.
47. Kitada M., Kamataki T., Itahashi K. et al. Biochem. Biojhys. Res. Commun.
1985; 131: 11549.
48. Short C.R., Maines M.D., Westfall B. A. Biol Neonate 1972; 21(1): 5468.
49. Fouts J.R., Hart L.G. Ann N.Y. Acad Sci 1965; 123: 24551.
50. Morselli P.L,. Garattini S., Sereni F. (eds). Basic and Therapeutic Aspects of
Pharmacology. NewYork. 1975; 22943.
51. Forget P., De Curtis M., Senterre J. Biol Neonate 1986; 50 (1): 115.
52. Smith M., Horkinson D. A, Harris H. Ann Hum Genet 1971; 34: 25171.
53. Bilanchone V., Duester G., Edwards Y., Smith M. Nucl Acid Res 1986: 14:
391126.
54. Caorda NhH, Benedetti M.S., Mousset A., PasquierBechet P. J. Phar
Pharmacol 1985; 37: 35761.
55. Mastrolia L., Bichi R., Arizzi M., Manelli H.. Bas Appl Histochem 1986; 30:
97108.
56. Pulkinen M.. Acta Physiol Scand 1966; 66: 1159.
57. Bock K.W., Clausbruch U.C., Kaufmann R et al. Biochem Pharmacol 1980; 29:
495500.
58. Wishart G.S., Dutton G.S.. Biochem J. 1977; 168: 50711.
59. Foulder C.G., Hirrell P.A., Hume R., Strange R.C. Biochem J. 1987; 241: 2218.
60. Pelkonen O. Pharm Ther 1980; 10: 26181.
61. Sonowane B.R. Pediatr Pharmacol 1982; 2: 2239.
62. Sonowane B.R., Lucier G.W. Biochem Biojhys Acta 1975; 411(1): 97105.
63. .., .., .. .
. , 1994; 1: 493527.
64. Russel F.G., Masereeuw R., van Aubel R.A. Annu Rev. Physiol. 2002; 64: 56394.
65. Bonate P.L., Reith K., Weir S. Clin Pharmacokinet 1998; 34 (5): 375404.
66. Fanos V., Cataldi L. J. Chemother 2001; 13 (5): 46172.
67. Breyer M.D., Breyer R.M. Curr Opin Nephrol Hypertens 2000; 9 (1): 239.
68. Ito S. Nephrol 1999; 13 (9): 9808.
69. Somogi A. Clin Exp Pharmacol Physiol 1996; 23 (1011): 9869.
70. Beckett AH, Rowland M. Nature 1965; 206: 12601.
71. Smith PK, Gleason HL, Stall GG, Ogorzalek S. J Pharmacol Exp Ther 1946;
87: 23755.
72. Lash LH. Environ Health Perspect 1994; 102 (Suppl 11): 759.
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
4.
Page 124

. 2, 3
,
. ,
,
, , ,
.
.
4.1.

, , ,

.
*

,

.

.
,
, ,
.
/ .

.
,

.
, ,
:
,
, ;
,
.
* 1959 . .
124
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 125
4.
;

,
. . 4.1

,
.
4.1. ,

,
.
CYP2D6
510%
3,8%
1%
0,9%
,
,
,

S
YP2
16%
35%
N
59%

58,6%
54,6%
22%
12%
10,5%
,
,
,

()
1 2500 . ,
10%
7%
2,5%

6
100
. ,

,
,
125
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 126

4.1.
,
.
(

),

++
1
15 000 .,
,
,

100

+
QT
+
,
,
,
,
,
,
,
,
,

S
6

S
1 300 .

50% ,
17%
14%
3% . 5

<1 1000 .

126
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 127
4.

450

, S
, :

;

.

, ,
,
450 (. . 3).
450,
(. 4.2)2.
4.2. 4503
CYP2A6
CYP2C9
CYPC19
CYP2D6
CYP2A6*2
Leu160 His
CYP2A6del
CYP2C9*2
Arg144 Cys
CYP2C9*3
, %

13
15
450
813
Il359 Leu
69
23
CYPC19*2
13
2332
13
1415
CYPC19*3
610
02
CYP2D6*2xN

15
02
1016
CYP2D6*4
1221
14
CYP2D6*5
27
13
CYP2D6*10
Pro34 Ser,
Ser486 Thr
12
51
39
CYP2D6*17
Thr107 Ile,
Arg296 Cys,
Ser486 Thr
34
39
127
01.08.2005
12:25
Page 128

CYP2D6 . 4.1.

, ,
(. . 3.8 ).

(
) (. 3.8),

4.
15
30
20
10
10
, %
G_4.qxd
0
0,1
0,3
10
30
0
0,1
10
100
50
80
30
40
20
20
0
0,01
40
60
10
0,1
10
100
1000
0
0,01
0,1
10
100

. 4.1. CYP2D6

( )5
/

, ,
,
.

, 450,

.

(. . 5).

450.

128
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 129
4.
N
: CYP 2A6, 2C9, 2C19, 2D6,

40% . CYP 3A4,
50% , 1%.
,
,
N.
.
1960 . ,
6 per os
. ,
2 ,
,
, . ,
N
2 (NAT2). ,
,
.
, , NAT2
, 5,5%, 76,7%6.
6
(
) ,
:
( , ,
, , , ,
, , ..). ,

N ,
23 , .
,
,
7.
,
,
.
( ).
(23 )
,
.
23 ,
8.
6
,

.
,
, , .

:
, ..9
,
.
,
,
129
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 130
+
.
, , ,
,
,
10.
, ,
+ ,
.
+,
.
QT.
, +
, QT
.
(. . 4.1) 11 (. . 241).
,

, .
,

, S
. S 6
.

, .

(
, , 5 .) ,
. 5

.
,
12.
,

.
:

? 1990 .

.

,
13.
:
*.
, ,
14.

.
, 1990 .
*
, .
130
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 131
4.

XXI
CYP2D615. 1990 .
.
,
. ,

.
.

(SNPsingle nucleotide polymorphisms).

, ,
,
.
,
16.
,
""
"".

,
. , ,
++, 17,

18 . (. 4.3). ,

.
XXI .
4.3.
N
N
6
++
131
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 132

4.3.
++
52
D2
5
QT
+?
4.1

,

.
,
,
.

,

.

, .
132
01.08.2005
12:25
Page 133
4.
4.2.
,

,
.
,
.
,
, :
l (neonate) 1 ;
l (infant) 2 ;
l (child) 2 12 ;
l (aldoscent) 1219 ;
l (adult) 1960 ;
l (elder) 6075 ;
l (old men) 75 .

,

. . 4.2
19,
(
, )
( ) .
,
1559 ,
7079 .
, %
G_4.qxd
40
20
0
1559
6069
7079
> 80
. 4.2.
133
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 134

, ,
,

:
1.
,
, .
2. , ,

.
(. 4.4).
3.
,
.
4.
,

(. . 5). . "
", . 153.
5. ,
,
. , ,
, ,
: , ,
.
4.4. ,
20
, ,
, ,
, ,
,
( )
N
N
,
,
450
:

,

( 3 )

, , ,
, ,
, ,
,
134
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 135
4.

. ,
,
.
. 4.5
.
,
,
.
.
4.5
21
, ,
,
, % /
,
,
/
28
71
4070
760
8,5
3,5
74
68
60
476
3,5
1,4
8,9
32
690
93
32
70
1223
98
69
71
966
50
2039
26
76
18
4059
52
88
24
6080
68
77
29
1,65*
23,4*
1,01*
14,2*
.
* 1 .
. 1,

( )
. ,

, ,
, 22.

.
,

(. 4.6).
:
: (/) = (140 () ();

70
: (/) = (140 () ().
85
135
(4.1)
01.08.2005
12:25
Page 136
4.6.

,
, /
20
120
102
55
85
72
90
50
43
,
,
.
. 4.3. 23
.

, .

110 .
,
.
G_4.qxd
60
30
30
3
1
8
2
55
20
80
60
. 4.3.
, .

. 1
,
, , . ,

,
. ,
136
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 137
4.

, (. 4.7).

.
, ,
(. 4.4),

.
4.7.
24

, /

, %
0,55
0,68
0,53
0,38
0,16
0,32
0,16
0,47
0,24
0,43
0,38
10
0,8
0,7
1,3
0,63
0,2
0,1
:
l
l
l
l
HCl

. 4.4. ,

, , .
,
, , , ..
.
137
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 138

,
.

.
,
.
.
,
"",
,
.

.
,
:
.
, ,

.

. ,
,
. ,

.

.

:
2
= 1,4 , ;
1,8 2
= 1,4 ,
70
(4.2)
0,7
, 1
, .

,
.

, .. .

, .

. 70%
. ,
,
25.
138
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 139
4.

:
: =
(140 , ) ( , ) 0,7
1370
(4.3)
(140 , ) ( , ) 0,7
: =
.
1660
4.2
,
,

.

,
.

,
.

.

.
4.3.

,

.
,
,
, . ,
, ,
,
. ,

,
40 .
, ( 65 )
,

. ,
, . 4.8.
139
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 140
4.8. ,

,

( )

,

.
()
, , ,
.

,
,
.

,
:
1. .
2. :
l
;
l
, . ,
;
l
;
l ,
, , .
3. :
l
;
l ;
l
;
l
.
4. :
l , ,
;
l
.

,
:
140
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 141
4.
.

.

.
,
,

, .

.
.

. ,
65 12%;
30% .

.
,
( ,
) 55%, , , 11%,
9%.
, , 40%,
33% ,
, ,
22%. 2,9 .

.
, , ,
.

.

,
,

.
,
, .
1,5 7,1 ,
( 3 40%
)
( , ,
).
2,5 6,3 ;
5 .
141
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 142
1.
,
.
2.
.
3.

.
,
,
. 25 50%

.
.

. , 40%

, 90%
, 75%
.

.

, .
, 65
2
, 65

, , .

, ,

, .
,
70 ,
(8090%)
, 80
(
() ).
,
,
(, ).

.

. , 10% ,
,
.
142
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 143
4.
,
, :

,
,
.

, ,
. . 4.9
, .

26.
4.9.
,
, , ,

,
,
,
1
, ,

.
,

. ,
.
,
,
.

. , H
,
.

,

.

.
143
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 144
, ,
.
,
,

.
,

. ,
,
, .

20%.
, ,
,
. ,
, 12 .
(
, )
.
.
40 . 60

.
;
, ,
. ,
.

,
.

.
, ,
,
,
. ,
.

, , .

.
,

.
.
,
. ,
,
. 80
1015%.
144
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 145
4.
.

. 18
25 6585 ,
1836%
3345% .

.
.

, ,
,
.

,
. :

1015% , .
: , ,
.

.

.
,
, .

,
,
( 1% ,

, ).

.
,

.
1 ,
, .
1
, ,
,
, .
, , ,
.
1020%,
, ,
,
. ,

. ,
145
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 146
( ) 2
.
,
,

.
.

,
,
.
,
65 1825%,
1132%.
3545%
.

.
,
,
, .
(
)
.
.
,
. ,
. ,
(, ,
, ),
,
.
I II
, ,
,
.
,
1/2 ,
.

I (, , ) II (
, , ),
.
I .

, , , , .. ,
( I)
. , ,
,
( II),
. ,

.
146
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 147
4.
,

. ,

,

.

, , , ,
.
.
.
.
,
.

. , ,
. ,

.
.

.
, .
,
, 3550%.
:
, ,
,
.
,
1%
, 30 . ,

.
,

. ,

.

, ,
. ,
1/2, ,
. ,
,
:
, ,
, ,
, , .

(. 4.104.12).
147
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 148
4.10.
( );
max 1/2
(
); max 1/2 2 ;
1/3,
max AUC;
max 1/2 ( )

1/2 3050% ;

max 1/2 30%
2
1/2
max 1/2
( 50% 70 )
4.11. 27
1/2

50% 70 ;

1/2

50%
70 ;

50 /, 50%
( , ,
)
max 1/2

max 1,5 ,
1/2 2
()

()
4.12.
max
AUC
Cl
Cl
2,5
148
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 149
4.
1.
: , ,
.
2.

.
3. ,
,

.
4. ( ,
),
( ,
,
),

.

&
:
1. :
l ;
l ;
l ,
, ;
2. :
l
,

;
l , ,
.
3. :
l
;
l .
4. :
l ;
l
,
;
l ,
.
5. :
l ;
l ,
.
,
(
);
149
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 150

.
6. ,
:
l ,
12 ;
l
;
l , ;
l ;
l
.
l
4.3

,
.
, ,
, ,
.
,
.
.
.
,
.

.
4.4.

. ,
28, 29.
:
( 0,5 ),
(),
(), ,
;
( 0,5 1 .):
, ,
(), ..;
( 1 .:
, ,
.
150
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 151
4.

()

,

.
,
30.
,

.

, . ,
/,
.

,
.
, ..
(, ,
)
,
. , 20% ,
, .. ,
,
, ,
31.
,

, , ,
(. 4.5).
:

32;
;
;
,
, 45033;
34;
35.
"" "" ,
,
(. 4.13)36.

37.
,
. , 75%
38,

39.

(), ,
40.
151
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 152
450
. 4.5.
4.13.

. 70%
,
.
.
,

, .

3 , 67
.
,
( )
1624 .
20 24 ,
13 20 41.
152
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 153
4.
4.4

( 0,5 ),
( 0,5 1 )
.

, ,

.
, ,
,
.
,
,
.
4.5.

.

,

. ,

10%, 210%, 3%.
,
,
,
, ,
..
,
.
,
, 5%42.
. " ".
("")
. 1957 .
,
.
, , , ,
"" .
. 196162 . ,
: ,
48 ,
.
153
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 154

(
). ,
, ,
, , II, IV, VI VII
. 10 000
, .
1962 . .
" " ,

. 1966 . FDA
,
,
.
60 70 . XX .
. ,
,
.

.
,

, ,

.
:

,
43.
,
;
,
,
, II
.
III ;

;

;
.
,
,
;
,
;
,
(
);

,
;
,

, , ;
154
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 155
4.

;

,
;

.
,
,
, .

44
(. 4.6).
, ,

(. 4.7). ,

.
.

I
()
II
()
IV
()
III
(
)

. 4.6. ""
1
2
t
. 4.7. (1) (2)

155
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 156

.
(. . 2),
.
,
.
. (. 4.8)

45.
.
:

;

;
;
:
,
. III
,

;

, .
(, , ,
, , , ,
.) (, , ,
.) ;
;

.
3235 ;
,
;
.
4.8. 46
156
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 157
4.

,

( 4,
)*.
, 47.
. ,
,
. , ,
,
,
. ,
,

, .

.

,
. ,

. :
450, , 48, 2,3
.
,

49.

( )
.
, ,
. ,
.
,

(. ). ,
,
,
(.. . . 3).
,
:
.
.
.
.
.
.
.
* ,
.
157
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 158
. 4.14.
.
.
.
.
.
.
.
.

.
, 6080%
, 2040% , ,
.

, . ,
,
, ,
.

,
,
.
, ,
, ,

(. 4.14, . . 4.4).
,
,
N
N
,
, ,
I ,
2080%
.
, ,
,
158
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 159
4.
. ,

50.
1. ,
.
2.
.
3. ,

.
4.
.

:

450 . ,
,
;

, , ,
,
.

.

:

;

,
.
1. .
, ,

51.
(
).
2. .

,
(. . 4.14).

.

.
159
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 160
1.
.
2. ,
,
.
4.5

,
.

.

, ..
,
.

, .
4.6.
30%
.
, ,
,

. ,
,
52.

:
,
;
,
;
( %
),
.
,

.
;
.
160
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 161
4.
,
. ,
292
91 .
: 981
, 937 .

,
29 27
.
, ,
,
. ,

, ,
. ,
,
(. 4.15).

53,
.
4.15.
22,3 5,1
24,7 4,5
23,8 5,7
22,4 2,8
175,2 5,7
178,1 8,5
169,4 8,9
163,1 5,6
67,9 5,3
73,3 9,7
57,5 5,9
55,4 3,9
22,1 1,0
23,2 3,4
20,0 1,4
20,9 1,7
, /2
, /3
1,0767 0,0083
1,0549 0,0185
1,0679 0,0052
1,0391 0,0128
43,23 3,59
34,68 3,48
41,08 4,56
28,64 2,08
3,40 0,33
3,22 0,39
2,73 0,38
2,39 0,26
, %
8,6 2,8
20,5 9,3
15,1 3,0
28,5 4,9
,

. ,

.
161
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 162
4.6
,

.

,
.
4.7.
54
()
,
.

55.

.
,
.
,
.
, , ,
(. 4.9).
()

"
"
450

"
"
. 4.9.
162
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 163
4.
.

.
, ,
.

.

,
, ,
IA
56.
, (
) /
, ,
, ,
.

, , 57.

,
.

, .
,
58,
.
,

, : ,

.

.
,
/.
,

,
(
).

59, 60.
. ,
, ,
, . ,
,
: (
) 640 %61!
163
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 164

;

, .

.

.
,

.

.
, ,
, , 62.
" ".

,
63.
, ,
,
64.

.

,
65.
,
,
, .
:

,
.

.
,

,
. ,
,

.

. O. Tokola .
30
,

. , ,

,
66.
164
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 165
4.
.
.
, "
". ,

67.

,
,
68. , ,
(,
, , , ),

(. 4.16)69.
4.16. " "

, %
2060
2060
( )
3050
2030
5070
.

. ,

, :
;

;

.

.
,
. , ,
,
, . ,

70,
71.

,
.
,
. II

165
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 166

.
II
.

72.
, ,
, .

.

, ,
, ,
, ,
73.
.
(. . 2),
, ,
,
. ,

.

. ,
;
,
(, , )74.

. ,

25%, 50%.

. ,

. II
III
NYHA ,

,
,
75.
. . 3,

.

(, ),

.

.
166
01.08.2005
12:25
Page 167
4.
.

.
,
76.

,

(. 4.10).
""

( )
( ,
).
.
, ( )
,

.
G_4.qxd
. 4.10. ""
1
2
3
,
,
. ,
( )
(4080 ). ,

,
,
, . ,

77.
167
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 168
, ,

II
,

,
.
,

, ,
.

/ ,
.. ,
( ,

)78.
,

,

.
( )
,
,

.
. (25 )

.
623%
242% ,
.
(1 ), II
,
79.

II,

.

.
,
,
.

II
,
,
.
168
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 169
4.

. 4.17.

. 4.18.
4.17.

4.18.

80
*
*
(
)
***
* (
)
**
***
( )
***
.
.
** Q .
*** .
169
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 170
4.7

.
,
, : ,
.

.
,
,
.
:

,
.

.

.
4.8.
. 3,
, .
:
" ",

, ;
,

;
,
,
.

,
(. 4.19).

o , ,
. ,
,
() .
170
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 171
4.
,
,
(. 4.20).
,

.
4.19.

0,7
, %
, %
62
+91
26
0,7
35
0,8
46
+278
0,6
33
+42
4.20.
(
)
171
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 172

4.20.
, ,

.
81.

() ().

.

().
.
()

.

.
.
:
,

(. 4.21).
4.21. ,

840 /
530 /
3,38,9 /(*)
666 /(*)
580 /(*)*
800 /(*) **
6080 /
68 %
3555 /
3,55,5 %
2036 /
2,03,6 %
26 /
0,20,6 %
172
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 173
4.
4.21.
3,519 /
0,21,2 %
7 /
0,5 %
12 /
0,7 %
40160 /
0,130,20 .
06 .
* .
** .

,

. ,
, ,

.
,
,
,
.
,
,

(, , )
.
.
,
,
(, ).
.

.
, ,
, , ,
.
& .

, ,
, () .
(. . 6).

(). ,
,
,
, , ,
.

.
173
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 174
4.8

,
,
,
.
4.9.

,
,
. ,
(. . 3),
.

:

;
,
;

;

.
,
.

, ,
(
) .

.

, .

() ,

, 51/2 .
,
, ,
,
.

.
174
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 175
4.
(. . 6)
,

.

,
.

, .
,
:
:
=
(140 , ) ( , ) ;
0,8 ( , /)
(4.4)
:
=
(140 , ) ( , )
0,85.
0,8 ( , /)

:
>80 / ;
5080 / .

;
1050 / ;
<10 /
.

.
""
,
.

82.

.
4.9

,
, .

,
.

,
.
175
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 176
4.10.

,

,
, . ,
,
, .
, ,
,
.
,
,
. ,

.
2001 . "

".

83. , ,

, 84.

85.

,
86.

87. , ,

, ,
, .88
,
.
89.

,
.

90.

. ,
.. .
(2001) 91,
. ,

,
.
176
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 177
4.

/ .

. , ,

,
92, 93. ,

XXIXXII .
4.10

,
/ .
177
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 178

,

, ,
.
,
:
,
;
,
, .
, ,
, ,

;
%
, , , ,
.

, ;
%
.
,
;
, %
;

;

.
,
(. 4.22)

.

, .
4.22.

,

178
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 179
4.
4.22.
1. Caraco Y. Ther Drug Monit 1998; 20 (5): 51724.

2. Lewis DFV, Watson E., Lake B.G. Muation Res 1998; 410: 24570.
3. Vesell E.S. J. Clin Pharmacol 2000; 40: 9308.
4. Nebert D.W. Eur J. Pharmacol 2000; 410: 10720.
5. Kalow W. Pharmacol Rev 1997; 49 (6): 36979.
6. Rowland M, Tozer T.N. Clinical pharmacokinetics. Baltimore, Philadelphia,
Hong Kong and so on, 1995.
7. Upton A., Johnson N., Sandy J., Sim E. Trends Pharmacol Sci 2001; 22 (3):
1406.
8. .., .., ..
. ., 1997.
9. Weber W.W. Mol. Diagn. 1999; 4 (4): 229307.
10. Ogata M. Hum Gen 1991; 86 (4): 33140.
11. Escande D. Eur J. Pharacol 2000; 410: 2817.
12. Iyer L., Ratain M.J. Eur J. Cancer 1998; 34 (10): 14939.
13. Van der Zee AHM, de Boer A, Leufkens HGM. Eur J Pharmacol 2000; 410:
13140.
14. Ozawa S. Kokuritsu Iyakuhin Shokulin Eisei Kenkyusho Hokoku 1999; 199:
6376.
15. Meyer U.A. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 198394.
16. Pfost D.R, Boyce%Jacino M.T, Grant D.M. Feature 2000; 18: 3348.
17. Orphoff R.A., van den Maagdenberg AMJM, Roon KI et al. Eur J. Pharmacol
2001; 413: 110.
18. Veenstra%Vander Weele J., Anderson G.M., Cook E.H. Jr. Eur. J. Pharmacol
2000; 410: 16581.
19. Boethius G. Sioquvist F. Clin Pharm The. 1978; 24: 2558.
20. Kinger W. Expirement.Toxicol Pathol 1996; 48 Suppl. I: 188.
21. Klotz U. Int J. Clin Pharmacol Ther 1998; 36 (11): 5815.
22. Doluisio J.T., Billups N.F., Dittert L.W. et al. J. Pharm Sci 1969; 58: 11969.
23. Klotz U., Avant G.B., Hoympa A. et al. J. Clin Invest 1975; 55: 34759.
24. Marselli P.L. Clin Pharmacokinet 1976; 1: 8198.
25. Dvorak R.V., Poehlman E.T. Exp. Geront 1998; 33 (5): 50716.
26. .., .., .. .
. ., 1995
27. Michlberg W., Plant D., 1991.
28. .. . ., 1967.
29. .. . , 1989.
30. .., .. : %
. ., 2000.
31. Garbarino S, Beelke M, Costa G et al. Neuropsychobiology 2002;45 (1):506.
32. Tukker J.J, Meulendijk AJ. Eur J. Drug Metab. Pharmacokinet 1991; Spec No
3: 6670
33. Belanger P.M. Pathol Biol (Paris) 1996; 44 (6): 56470.
34. Bruguerolle B. Clin Pharmacokinet 1998; 35 (2): 8394 35.
35. Reinberg A.E. Bull Acad Natl Med 1996 Mar;180 (3): 53347.
36. Nagayama H. Psychosom Med. 1999; 61 (5): 61829.
37. Ohdo S., Watanabe H, Ogawa N. et al. Eur J. Pharmacol. 1995; 293 (3): 2815.
179
G_4.qxd
01.08.2005
12:25
Page 180

38. D'Alonzo G.E,. Crocetti JG, Smolensky MH. Chronobiol Int 1999; 16 (5):
66382.
39. Burioka N., Sasaki T. Nippon Rinsho 1996; 54 (11): 295661.
40. Lemmer B. Acta Physiol Pharmacol Bulg 1999; 24 (3): 7180.
41. .., .. %
. ., 2000.
42. .. . .%., 1994.
43. .. . ., 1980.
44. Huter J. Padiat prax 1981; 24 (4): 587%93.
45. .. . 1988; (1): 6875.
46. Munro C.D. Aust J. Hosp. Pharm. 1981; 11: 10814.
47. .., .. . ., 1987.
48. .., .. , 2002; (6): 438.
49. Gurevich K.G., Popkov S.A. Internat J. Med. 2001; (1): 226.
50. .., .. . 1990; (3): 113.
51. Beardmore K.S., Morris J.M., Galley E.D. Hypertens Pregnancy 2002; 21(1):
8595.
52. .., .. . ., 2001.
53. Withers R.T., LaForgia R.K., Pillans N.S. et al. J. Appl. Physio.l 1998; 85 (1):
23845.
54. .., .. . 2000; 1 (4):
15261.
55. Cohn J.N. (ed). Drug treatment of heart failure. N.Y, 1988.
56. Sica D.A., Deedwania P.C. Pharmacother Cong. Heart Failure 1998; Sept%Oct:
3743.
57. Johnston D., Duffin D. Amer J Cardiol. 1992; 70: 10912.
58. Berkowitz D., Droll M.N., Likoff W. Amer. J. Cardiol. 1963; 11: 437.
59. Higgins C.B., Vatner S.F., Franklin D et al. Cardiovasc. Res. 1974; 8: 928.
60. Zelis R., Nellis S.H., Longhurst J. et al. Prog. Cardiovasc. Dis. 1975; 18: 18199.
61. Carlton L.D., Pollack G.M., Brouwer K.L. J. Pharm. Sci. 1996; 85: 4737.
62. Greenblatt D.J., Koch%Weser J. N. Engl J. Med. 1976; 295: 5426.
63. Sokol S.I., Cheng A., Frishman H., Kaza ChS. J. Clin. Pharmacol. 2000; 40: 1130.
64. Dunn G.D., Hayes P., Breen K.J., Schenker S. Amer J. Med. Sci .1973; 265: 174%89.
65. Stenson R.E., Constantino R.T., Harrison D.C. Circulation 1971; 43: 20511.
66. Tokola O., Pelkonen O., Karki N.T., Luoma P. Br. J. Clin. Pharmac. 1973; 2: 42936.
67. Baughman RAJr, Arnold S., Benet L.Z., et al. Eur J. Clin. Pharmacol. 1980; 17:
4258.
68. Crawford M.N., Ludden T.M., Kennedy G.T. Clin. Pharmacol. Ther. 1985; 38:
53843.
69. Dickstein K., Till A.E., Aarsland T. et al. Br. J. Clin. Pharmacol. 1987; 23:
40310.
70. Kubo S.H., Walter B., John DHA et al. Arch. Intern. Med. 1987; 147: 122730.
71. Hepner G.W., Vesell E.S., Tantum K.R. Amer J. Med. 1978; 65: 2716.
72. Packer M., Lee W.H., Kessler P.D. Circulation 1986; 74: 76674.
73. Woosley R.L. Amer. Heart. J. 1987; 114: 128091.
74. Waller E.S. J. Clin. Pharmacol. 1981; 2: 18194.
75. Tisdale J.E., Rudis M.I., Padhi D et al. J. Clin. Pharm. 1996; 36: 3541.
76. Dormans T.P., Gerlag P.G., Smits P. Ned. Tijdschr. Geneeskd. 1997; 141 (30):
14658.
77. Haas A., Lullmann H., Peters T. Eur J. Pharmacol 1972; 19: 336%70.
78. Manzione N.C., Goldfarb J.P., Lejemtel T.H. et al. Amer .J. Med. Sci. 1986; 291: 88%92.
79. McLay J.S., Mc.Murray J.J., Bridges A.B. et al. Am Heart J. 1993; 126: 87986.
80. Shehab A.M., Butler R., MacFadyen R.J., Struthers A.D. Br J. Clin. Pharmacol.
2001; 51 (4): 32934.
81. %. 2001; 10: 4.
82. .., .., .. . . %
. . 2000; 2 (2) : 8692.
83. Becker P. J. Personal. Dis. 1998; 12: 21325.
84. Boyle G.J., Murrihy R. Psychol Reproduct 2001; 88: 16070.
85. .., .., .. 2002;
(3): 525.
86. Costa P.T., Widiger T.A. Personality disorders and the five%factor model of per%
sonality. , 1994.
87. Kawakami N, Takai A, Takatsuka N, Shimizu H. Add Behav 2000; 25: 58591.
88. Coelho AM, Coelho R, Barros H. et al. Rev. Portuga.l Cardiol. 1997; 16: 87383.
89. .., .., .. . .. . . 2001;
131.(4): 4613.
90. Cravchik A., Goldman D. Arch Gen Pshychiatry 2000; 57 (12): 110514.
91. .., .., .. . 2000; 17 (2):
1506.
92. .., .., .. . . . . . 1999;
127 (2): 2114.
93. .., .. . . . . 1996; 121 (1): 636.
G_5.qxd
05.07.2005
5.
12:53
Page 181

, ..
, ,
. ,

, , ..
:
1.
;
2. .
:

(
+);
,

;
,

, .

, .
:
1. :
();

.
2. :
(
);
.

(. 5.1).
A B
.

,
.

D, .
181
G_5.qxd
05.07.2005
12:53
Page 182
5.1.

&

5.1.
:
,
, ,

;
,
;
,
.

,
, .

, .

.
(
, ).
, ,
.
.
,
, .

, (. 1.16), ..
.
, , , .
,
, .
182
G_5.qxd
05.07.2005
12:53
Page 183
5.
,
.
, , , ,

.
. 5.2.
.
5.2.

.. .
,
, .

.
, , ,
.
.
183
G_5.qxd
05.07.2005
12:53
Page 184

. , ,
,
. , ,
.
(, )
(, ,
.),
. ,

,
.
1.
. , ,
,
,
.
2.
.
,
.
, .

,
.
,

.
,

,
(. . 2).

(. . 1).

, ,
.
.
,
:
;
;

;
;
.
, ,

184
G_5.qxd
05.07.2005
12:53
Page 185
5.
: ++, Al3+, Fe3+, Mg++ .. (. 5.3).

.
5.3. *
1
&

2&

2&
* : &
(2002); .., .. (). &
(2002); USP DI (1998).
.
(. "
", . 36)
,
.
,
, (. 5.4).
,
.
2 .
5.4. ,

1
2&
185
G_5.qxd
05.07.2005
12:53
Page 186

5.4.
,
450, 2C19, 2D6,
3A4,5,7 (. 3.6)

(
, ).
,
. ,
, ,
.

,

1.

. ,

.
.
.

. , ,
,
,
.
,
, .

.

;
;
..

. 5.5.
5.5.
2
1
186

8
2
G_5.qxd
05.07.2005
12:53
Page 187
5.
5.5.
1

34
2

6
2

34
2
1.
,
.
2.
:
;
;
;
.

, ,
.

187
G_5.qxd
05.07.2005
12:53
Page 188
(. "
", . 7475).
,

,
3 (. 5.6).
,
.
5.6.
2 ,

:
;
;
;
;
.

. ,

, . 5.7.
5.7. ,
(

188
G_5.qxd
05.07.2005
12:53
Page 189
5.

, .

4 (. . 3),
:
(
),

;
(
),
.

, , ,

(. 5.8).
(. . 3.3, 3.6) , ,
, , , ,
, , , , ,
. , ,
, .
, , , , ,
.
(, , , ,
, , .) .
5.8. ,

,
.
710 ,
,
.
189
G_5.qxd
05.07.2005
12:53
Page 190

.
, ,
,
.

, . ,

.

.
(.. ),
,
.
,
,
, .

,
.

() ,

.

, .
(
, , .).
, ,
, .
, ,
, .

,
,
.

5
(. " ", . 114).
,
.

6. ,
.

(. 5.9).

. ,
, ,
.
190
G_5.qxd
05.07.2005
12:53
Page 191
5.
5.9. (
&
&
,
1.
/ .
2.
, 710
.
.
3.
, .

.
4.

, .
5.

.

:
1. .
, . , ,
,

.
2.
, ,
, (. ).
3. . ,
,
191
G_5.qxd
05.07.2005
12:53
Page 192
.
, ,
.
4. ,
.

(. 5.10).
5.10. ,

1
,
..

2&
&
&
&
,
.
. ,

,

( ).
5.1
.
.

.
192
G_5.qxd
05.07.2005
12:53
Page 193
5.
,

.
5.2.

, 7.

:
,
/ ,

;

.

,

.

, ,

.

,
/
,
. ,

4508. (, , 6 .)
(Se, Cu, Zn .),
, .
, ,
.
, ,

,
. ,

.

,
(. . 10)
(. . 10)9.
193
G_5.qxd
05.07.2005
12:53
Page 194

. , ,
,
.
,
.
(, ,
, .) .
,
, (
30 ) 23 .
,

(, , .).
,
. :
, , , ,
, , .
7,0.
,
,
. :
, , ,
, , ,
, .

. 5.11.
5.11. 10
,
,
.
,
.

,
194
G_5.qxd
05.07.2005
12:53
Page 195
5.

, .

.
()
, (. ).
,
, ,
11.
,
(,
, , ..)
(, )
( )
, ,
(
) (. ),
.
12

.
13
,
( )

(, ,
, )
195
G_5.qxd
05.07.2005
12:53
Page 196
( )
, (. ),

14, ..
.
,

(, .)

&
( )
, , 6,
,
.

. , , 6 (. )
,

. ,
6
, , , 15.
, 6
( )

,
. ,
, ,
, . ,
, . 16.
,
.
196
G_5.qxd
05.07.2005
12:53
Page 197
5.
, ,
(
, )17.
AS924
.
,
per os 18.
, , ,
,
, 19.

450 CYP3A4 ( ,
) 20. ,
,

,
.

,
.

,
,

21.
,
QT
22.

: , , .

, 23.
,
Zosteraceae (), ..
24.
, , ,

25.

.

, ,
.
,
.
,
/
.

. ,
,
, ,
197
G_5.qxd
05.07.2005
12:53
Page 198
. ,
. ,
, ,
.

,
,
.

. ,

.
, , ,
,
,
, ,
..
,
.
,
.

, , ,
,
.
,
,
, .
, ,
. ,
,
,
. ,
,

.
5.2

,
.

.
,
,
30
2 .
198
G_5.qxd
05.07.2005
12:53
Page 199
5.
5.3.

.

, , 26.

().
, ,
,

27. ,

. ,
80%
, 65%.
:
48%
, 40%,
70%, 75% 42%.
19912002 .
,
, 28, 29.

(. 5.12).
,

.
,

.
5.12. ,
,

,
, , , , , ,
&, , ,
, , , +
" ", &, ,

, , ,
, , , , &,
, ,
199
G_5.qxd
05.07.2005
12:53
Page 200

5.12.
, , , , , ,
, ,
, , , ,
, , ,
* : .
,
,
,
, .

. ,

,

.

. 70% ,
,
,
30.

, ,
, .
, ( ,
)
.

, .. ,

31.
,
,
.
5.3

,
.

.
200
G_5.qxd
05.07.2005
12:53
Page 201
5.
5.4.

,
(. 5.13),
, ,

(. 5.1).
,
.

.
5.13. ,

120%
2140%
4160%
6180%
8199%
()
()
&

&
&101,
103, 105 .
&
201
G_5.qxd
05.07.2005
12:53
Page 202
&
. 5.1.

.
,
, ,
, .
32.
1.
,
:
.
, ,
.
().

. .
,

.
,

, .

.
, ,
.

.
, , , ,
, .
2. 450, 2E1
3A4 1A2. CYP P4502E1
,
.
.
, ,
, 33.
202
G_5.qxd
05.07.2005
12:53
Page 203
5.
,
,
. , CYP P450219
2D6 .
,
.
34.
. ,

. , ,
, &
(.. "
")35. &
36, &
.
, &
&
37.

.
, ,

38. ,

, .

39.
,

. ,
.

( )40.
,
(
),
, .
. ,
,
41.

, ,
.. ,
.

,
( )
( )
.
203
G_5.qxd
05.07.2005
12:53
Page 204
, .. ,
, ,
42.

.
,

10.

,
*,
.
(
)
11.
,
2
43.
44,
45.
, ,

, ,
. ,
/
, .
5.4
,

.

.

.

.
*
.
204
G_5.qxd
05.07.2005
12:53
Page 205
5.
5.5.

, ,

(. 5.14). ,
(. 1.4. "
", . 50) 46.

450: CYP1A1, 1A2 2E1
.
, ,
, .,
47.
, ,
, , 48.

.
5.14.
&
&

205
G_5.qxd
05.07.2005
12:53
Page 206

,

,
.

,
a. priopri .

. ,
5 .

,
,

.

,
.
1. Ayrton A, Morgan P. Xenobiotica 2001; 31 (89): 46997.

2. Kastrup EK. Drug interactions facts. Facts and Comparisons. St. Louis: 2000.
3. Verschraagen M, Koks CH, Schellens JH, Beijnen JH. Pharmacol Res 1999;
40 (4): 3016.
4. Fang J, Gorrod. Cell Mol Neurobiol 1999; 19 (4): 491510.
5. Bonate PL, Reith K, Weir S. Clin Pharmacokinet 1998; 34 (5): 375404.
6. Masereeu WR, Russel FG. Drug Metab Rev 2001; 33 (34): 299351.
7. .., .. . 2002; 6: 4952.
8. .. . 2001; (8):5862.
9. McInes GT, Brodie MJ. Drugs 1988; 36: 83110.
10. .., .. (.)
. , 2000.
11. Tardo DS. Drugs Facts and Comparisons NEWS, May 1999; 348.
12. . . ., 1990.
13. .. (). . ., 2002.
14. McEvoy GK Drug information. Bethesda, 1999.
15. Drugs Facts and Comparisons NEWS. February 2000; 16.
16. Faraga Fuentes MD, Garsia Diaz B, de Juana Velasco P, Bermejo Vicedo MT.
Nutr Hosp 1997; 12: 27788.
17. Cardona Pera D. Nutr Hosp 1999; 14 (Suppl 2): 129S140S.
18. Matsumoto F, Sakurai I, Morita M et al. Int J Antimicrob Agents 2001; 18:
4716.
19. Hou YC, Siu SL, Huang TY et al. Planta Med 2001; 67: 53841.
20. .. . 2001; (8): 5862.
21. Fuhr U. Drug Saf 1998; 18: 25172.
22. Woosley RL, Chen Y, Frimen JP, Gilles RA. JAMA 1993; 269: 15326.
23. .. . . . 2000; 6 (6): 216.
24. . . . . 1998; 4 (7): 517.
25. .., .., .. . . : 1997.
206
G_5.qxd
05.07.2005
12:53
Page 207
5.
26. Wargovich MJ, Woods C, Hollis DM, Zander ME. J Nutr 2001; 131
(11 Suppl):3034S6S.
27. Braun L. Aust Fam Physician 2001; 30 (6): 5812.
28. The promotion and development of traditional medicine: Report of a WHO
Meeting, WHO Technical Report Series . 622, WHO Geneva, 1978.
29. Traditional medicine and health care coverage, WHO Geneva, 1983 <reprinted
in 1988.
30. Pinn G. Aust Fam Physician 2001; 30 (11): 10705.
31. AngLee MK, Moss J, Yuan CS. JAMA 2001; 286 (2): 20816.
32. Oneta CM. Ther Umsch 2000; 57(4): 2206.
33. Meshar A, PleeGautier E, Amet Y et al. Pathol Biol (Paris) 2001;
49 (9): 679702.
34. Tanaka E, Misawa S. J Clin Pharm Ther 1998; 2 3(5): 3316.
35. Opie L. ACEinhibitors. N.Y., 1999.
36. Gill MA, Kirchain WR. Alcoholic liver disease. Stamford, 1997.
37. Leonetti G, Cuspidi C. Drugs 1995; 49: 51635.
38. Pan WJ, Hedaya MA. J Pharm Sci 1999; 88 (12): 126674.
39. Pan WJ, Hedaya MA. J Pharm Sci 1999; 88 (4): 46876.
40. Tanaka E. J Toxicol Clin Toxicol 2002; 40 (1): 6975.
41. Faser AG. Clin Pharmacokinet 1997; 33(2): 7990.
42. Adams WL. Int J Addict 1995; 30 (1314): 190323.
43. Amir I, Anwar N, Baraona E, Lieber CS. Life Sci 1996; 58(6): 5118.
44. Baraona E, Gentry RT, Lieber CS. Dig Dis 1994; 12(6): 35167.
45. Melander O, Linder A, Melander A. Eur J Clin Pharmacokinet 1995;
48 (2): 1513.
46. Valjent E, Mitchell JM, Besson MJ et al. Br J Pharmacol 2002;
135 (2): 56478.
47. Desai HD, Seabolt J, Jann MW. CNS Drugs 2001; 15(6): 46994.
48. Zevin S, Benowitz NL. Clin Pharmacokinet 1999; 36(6): 42538
G_6.qxd
03.08.2005
6.
11:10
Page 208
6.1.

.
( )
1030% 1.
10%
2.
,
(. 6.1):
;
;
()
;
().

. 6.1. ,

,

,
.
208
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 209
6.
:
,
, ,
..;
, ,
,
..;
, ..
.
,
,
.

,
. ,

,
.

:
,

;
,
.

(p<0,1);
, ,
;
,

.

:

( , )
;

.
,

;
()
;

, , .
:
;
;
209
03.08.2005
11:10
Page 210
;
;
;
.

(
)
.

, (,
, .)

, ,
(. . 1)
(. 6.2).
)
60
, %
, %
G_6.qxd
40
20
0
0
60
40
20
0
12
34
56
78
910 1112 1314 1516
. 6.2.
() ()3

.

. 6.1.
.
.

(. 6.2). ,
,
210
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 211
6.
.
FDA :
, 1 100 ( 1% );
, 1 1001000 (0,11%
);
, 1 1000 ( 0,1%
).
6.1.
4

(doserelated)
(nondoserelated)

(doserelated and
timerelated)
(timerelated)

()

(withdrawal)

(failure therapy)
211
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 212
6.2. ,
,

13

1 100
300
480
650
1 200
600
960
1300
1 1000
3000
4800
6500
1 2000
6000
9600
13 000
30 000
48 000
65 000
1 10 000
4
: , ,
,
; ,
,
; , (
); D
(. 6.3).
6.3.
5

,
(, )

(, )

(, )
,
(, )

()
()

()

80% .

, ..
.
212
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 213
6.
,

. ,

,
( ).

. ,
,
.

.
.

. , 2

1 .
,
, ..
.

. ,
, .

(,
, , , ),
.
6:
;
;
;
;
, 34 ;
, ,
;
,
;
. ,

,
, .

,
7.

8:
;
;
;
;
213
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 214
;
, .
,

.

.

. ,
( 200 /),
, ,
, .
,
, .

, , ..

,
. ,
,
.
,
, , , ,
..
26% ,
.
.

,
.
.
,
.

.

, , ,
,
.

,

.
.

,
.

.
.
. ,
214
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 215
6.
,
.

,
.

.
,
, , .

,
.

, , .

, .
,

,
, .
.
.

.
.

.
,
.

,
.

. 5.
, ,

. :
;
;
.
215
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 216
,

.
1. ,
,
.
.
2.
.
B
,
, .

.
, .
.

,

.

.
,
.
""

.

()
. ,
.
, .
.

6 (6)
.

.
.

.
216
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 217
6.

.

, .

29
: , , ,
,
.

, .
.

,

. ,
, , .
,

,
,
.

,
.

.
25%
9.

, .

.

.
,
,
. ()
.
,
,
.
. ,
.
.
() ,
.
,
( , ..),
.
217
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 218
;
.

,
,
.
:
, , , ,
. (. 6.4).
,
(. 6.5).
. 6.3.
6.4. ,
10
6.5. ,
11
()

. 6.3.
218
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 219
6.
, , ,

,
(. ).
,
,
.
,
12

(210219)
(550553)
(249252)

'

(E220E227)
102, 107, 110, 122124,
127, 151, 128, 200,
203, 311, 320, 321,
620, 625, 626, 629,
630, 633
. 6.4

. .
1. ( )
,
.
.

,
,
.
,

,
.
. 6.6.

, :

;
219
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 220
,

;
,
;
;

;

;
.
2. :
,
;
,
, ,
;

;

(
, ),
;
,
, , .
6.6.

220
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 221
6.

'
3.

,
.
(. . 239),

.
4. ,
, .

. ,
4 ,
13.

() . 4
(. 6.7),
.
,
.
6.7. 14
I
,

,

,

,

IgE, IgG4
II

IgG13,IgM

(
):

III

221
IV

IgG13,IgM

:

G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 222

6.7.
I
II
(
):

III

1030 ,

2 2
38
(
)
IV

,
1,2
:

2448
,

. ,
,
.
. ,
.
.
,
.
, .

,
.

222
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 223
6.
IIII ,
IV .
.
,
. :
1. ,
(), (), 2
(
).
2. , 4,
10, 12 (4, 10, 12)
( ).
,
.

, ..
IV . :
;
.

IIII . :
;
, .. .

,
, .

, .
:
1. .

(. . 5.12).
2.
().
(. . 5.12),
: ,
, , ,
, ,
.
3.
, , .
(,
) .
4.
. ,
;
,
.
223
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 224

.
110% , .

, .
: ,
.
: , , .
.
,
.

.

.
, ..
.
.

48% . .

,
,
(
).
: ,
, , .
.

. (
)
. (
) .

, , ,
.
.

, .

(, )
(, ).

: , , .
.

.
.
( ,
, ..), , ,
, .

, .
,
.
,
, .
12 .
,
,
.
, .
.
224
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 225
6.
1.
.
,
,
4 .
, .. .
2. ,
,
.

.
, .

.
C
() ,

( ).

:
1. , ,
.
2. ,
, , .
3. ,
, .
4. ,
.
(. 6.8),

.
(. ).

.

.
,
, , , .

.
.

.
: , ,
, , ,
, ,
.
, :
, , , ,
, .
225
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 226
:

();
,
( ,
, ).
6.8. ,

,
, ,

,
, ,

,
,
,
,
(
)

( ),
,
.
,
.
:
1. .
2. .
3. .
4. .
5. .
6. .
7. 2 .

.
.
(,
, ..)
().
.

( ,
226
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 227
6.
),
.

,
,
, .
, 2

2
.

.

.

;
,
, .
1.
/ .

.
2.
, ..
.
.
D
D:
, ;
,
(. 6.9);
,
.
6.9. ,
, , ,
227
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 228
()
.

,
.
, ,
;
,
,
, .
,
.

, .
. ,
, .

,
IgE ,

.
,
(, , ,
).

, ,
.

( ),

.

,
( ,
, , ,
..).

, .
,

.

,
, ,
. : .

.
,

228
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 229
6.
. ,
,
(
, ) (
, ).
2 ,

, .

12 .
1 /;

; 5 /
,
. ,

.

(
),
. ,
, ,
,
/,

.

, IgE,
IgE
.

,
;

.

.
in vivo

( ),
IgE.
, ,
(
, , ),
.
IgE.

IgE,

229
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 230
,
.
,
. ,
.

. ,

,
,

.
in vitro
IgE ,
, .

.
IgE
.

. ,
IgG Ig
, .

. ,
;
1991 ,
1983 . ,
70%
(
6 ).

.

.
(,
)
; ,
, ,
.

,
.
,
, ,
.

230
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 231
6.
. :
,
;

.
.

.

,

.

.
,

.

, ,
,
.
1.
,
.
2. , ,

,
.

, ,
, ,
60 ,
10 25%. 23 ,
30 . ( ,
, ,
,
) .
,

.
.
,
,
.

, .
231
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 232

,
.
,
,
.

.

(. 6.10).
6.10. 15
, ,
, ,
, , ,
, , ,
, , , , ,
,
, , ,
, , ,
, , , , ,

, , , ,
, ,
, , , ,
,
232
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 233
6.

,
, .

.

16.
,

.. (. 6.4).
,
, . 6.11.
,
,
,
(
)
38
1214
. 6.4. ,
6.11. ,

, ,

.
, ,
, ;
233
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 234

6.11.

;
;

,
;

;
, ,

,
;
;
;

;
; ;

;
;
;

;
;
; ;
;
;
;

spina bifida

;
;
;
; ;
; ,
, ,
,

;
, ,
;
; ;
;

234
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 235
6.
6.11.

;
.

; ;

, ,
, ,
,
, ;
;

6
,
,
(. 6.12).
6.12.
17

48 /

2 /
, , ,
,
, , ,

235
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 236
..
(. 6.5.),
18.

15
20
30
40
50
60
75
100
180
240
280
. 6.5. 18
1. 1 .

.
2. 38 ,
.
.
,
.
3. 1822 .

, ,
.
FDA
,
. 6.13.
, ,
.

.

, III
236
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 237
6.
, I II. ,
.
D

,

, .

.
6.13. 19
,
. ,
,
.
,
. ,
,
. ,
,
. ,

.
, ,
,

, FDA,
20 (. 6.14).
.

,
.

:
,
:
. , II

. , ,
, ;
237
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 238
,

,
,
. ,
, : ,
, ,
;
:
;
;
.
6.14.

,

6.1
4
: , ,
,
; ,
,
; ,
( ); D
.
238
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 239
6.
6.2.

. , , ,
, , ,
, , ,
.. .

,
.
,
,
.

, ,
.
. in vitro

.

, ,

.

,
, .

.
.
,
. ,
, , .

.
.
6
(), ,

(, , ).
, ,
.

239
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 240
.
.

,
,
. ,
,
, ,
, , , .

.
. ,

,
.

().

.

.
,
, , .
,
, .

.
1 ,
, , .

.
, ,
, , , . ,

, , ,
, , , ,
.
, ,
.
(,
)
.

. ,
, , ,
, .
,

.
240
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 241
6.

.
, ,
, .
, ,
. ,
,
.

,
, ,
, .

.

. ,

.
,
.

,
.

, , .
, , "
",
.

,
,
, ,
. ,
, ,
,
.
, (, ,
), .

4 21.

,
QT ().
QT22

241
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 242
QT .
,
.
,
QT:
430 , 450
;
430450 , 450470
;
450 , 470
.
QT 3060
.
QT 60
500
torsades de pointes (
"" ).
,
, QT,
.
QT :
: ,
, ;
:
, ;
.
,
QT ,
.
,
QT 5
.
QT
Ia III.
torsades de pointes
315%.
31% , torsades de pointes.
1980 . torsades de
pointes
,
450
( CYP 3A4): , ,
, , .
QT
.

QT.
.
QT
. ,
.
,
QT, .
242
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 243
6.

,
450,
, .
QT
,
,
(. . 5).
QT
: , .

,
.
450 ( CYP 3A4),

torsades de pointes.

QT , ,
.
,
QT,
.
, , ,
, . tor
sades de pointes .
QT
.

QT.
,
QT, (. 6.15).
QT, :
;

. ;

, QT;
QT .
6.15.
, QT
torsades de pointes

Ia III
, , , , ,
, ,
, ,
243
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 244

6.15.
, , , ,
, , ,
,
, ,
, ,
, , , ,
, , , ,
, , , , ,
,
, ,
, ,
23

.
().
5
.

.

.

. ,
,
, .

, , , ..
(.. "" )

, . ,

244
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 245
6.
.
,
..
,
: , .
, ,

, .

, , ..
.

.
.

.

,
.
()
, ().
: ,
,

.

.
, ,

.
,
,
, ,

.
.

, , .

,
, .
.

,
.
, ,

.
.
245
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 246
. ,

.
, ,
, .

. ,
, ,
.

.
( ,
),
, ,
.
2%
(. 6.16),
.
, , 1992 .
800 .
6.16. ,

, ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, ,
, , ,
" " .

,

.

.

, , ,
, , .
, , , .
,
, , ,
246
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 247
6.
,
, .

. 6.17.
6.17.

, ,
, , , ,
,
, , ,
, , , ,
, ,

. ,

.
.

,
, "
" ( ,
, ). ,

.

,
.
,
, ,
. : ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , .

, .
.
,
, ,
.
247
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 248
: ,
, , ,
, , , ,
, .
,
, , ,
, ,
, ,
, , , ,
.

.
,
.
:
, , , ,
, , ,
, , .

, D, ,
, , , .
, ,

.
.
,
.

, ,
, .

,
,
, , , ,
, , , ,
( 1 /).
, , ,
.
.

.
.
.
,
.
, , ,
.
6.

248
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 249
6.
.
.
6 ,
.

, ,
, , ,
, .

, , , ,
, , , ,
, ,
, .

, ,
.
(. 6.18)
, , .
, : ,
, , , , ,
, , ,
, , , .

.
6.18. ,
(. 6.19) ,
, , .
(. 6. 20)
, :
, , ,
, , ,
, , , ,
, , ,
, , , ,
, .

.
249
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 250
6.19. ,
6.20. ,
.
, .

: , ,
, .

(
, ..).
250
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 251
6.

,

.
, , , ,
.
, ,
,
. .

(, ,
.),
(, ,
, ).

,
(, , , );

.

( )
.
.
( ), .

.

,
, .

"" .
, ,
.

, , ,
, , , .
5070%.

,
, , .
.
(

)

.
(
,
) (
,
, ).
, ,
.
251
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 252

( ,
).
.
(, )
,
.

, ,
, .
, ,
, .
, ,
.. D
.

, .
, ,
, .
.

, .
, , ,
, , .
810
.
()

.
,
, , ,
, .

.

, ,
, , .
.

. ,

,
( ,
, ).

( )
1/3
. (
) 50%.
252
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 253
6.

.
, ,

.
.

, , (),
()
, , .

.
,
,
.
, ,
,
, , .

.
,

.

818 .
,
.
.

.

, , , ,
, .
, ,
, , ,
, , ,
.,
.
.

.

(
).
.
,
.

.

.
253
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 254

, ,
.
(
).
1
2
(). .

, , , .
,
, , .

.
.

: ( ),
(), ( ),
().
(),
(), ( ).

,
,
, , .

(
), 1 1000
.
30%

.
, .
(1736%
).
, (. 6.21).

.
, .
6.21.

*
,
24
( )
+
+
+ +
+ +
+ +

+ +

+ + ?
254
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 255
6.
6.21.
( )
* .

, .
( )
.
,

.
.

.

,

. , ,
.
.

, ,
( ), , ,
.
, , .
()
(
).
, , ,
, , ,
, , .
, , ,
, .
255
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 256

,
D, ,
.
.

.

,

( ).

, , ,
, ,
"".
, .
,
.

(
, ). , ,
D ,
D.
, ,
, .

, ,
.
,

. .

.

,
.
D, , .
,
,
.

, .
(
) (
),
.

, (,
, ) , ,
, , ).
.
256
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 257
6.

,
, , , .
,
,
, .

.
2
.

.
,
. ,
( ),

, ,
.
,
, .
, ,
, .

, ,
.
,

,
. , ,
, , ,
, . ,
,
.
,
, .

. , ,
(
), CYP 3A4. 7

(
)
,
.
( .. ), Bayer
().
( )
, , ,
,
.
D, , ,
, .
,
.
257
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 258
, ,

, .
,
.
.
,
.
.

.
.

.

,
, .
: ,
, ,
42. ,
, . 6070%.

.

, , ,
, , ,
, .

,
, , .
,
, , ,
, .
,
, , ,
, , .
(),
, .
.

, ,
.

258
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 259
6.
.
.
, ,
, ,
.

, ,
, .

, ,
.
,
,
, ,
, , ,
.

.

, (
, , ),
.
259
G_6.qxd
03.08.2005
11:10
Page 260

.

.

,
.

, . , ,
,
.

.

(. . 5).

,
,
.
1. Pirmohamed M., Breckenridge A.M., Kitteringham N.R., Park B.K. BMJ 2.

1998; 316: 12958.
3. Ernst F.R., Grizzle A.J. J. Am. Pharm. Assoc. 200; 41: 1929.
4. Bosker G. Pharmatecture. St. Louis 1999.
5. .. . . . 2001; (1): 5260.
6. Davies D.M. (ed.) Textbook of adverse drug reactions. Oxford, 1991.
7. .., .. , 2001; (9/10): 5560.
8. White T.J., Arakelian A., Rho J.P. Pharmacoeconomics 1999; 15: 44558.
9. Imbs J.L., Pouyanne P., Haramburu F. et al. Therapie 1999; 54: 217.
10. Einarson T.R. Ann Pharmacother 1993; 27: 83240.
11. Park B.K., Pirmohamed M, Kitteringham NR. Chem Res Toxicol 1998; 68:
385424.
12. Naisbitt D.J., Gordon S.F., Pirmohamed M., Park B.K. Drug. Saf. 2000; 23
(6): 483507.
13. .. (.) . ., 2002.
14. Sach S.B., Ronnau A.C., von Schmiedeberg S., et al. Dermatology 1997; 195:
604.
15. .. . ., 1999.
16. Bosker G. Pharmatecture. 1999.
17. .. . . 1989; 34 (3): 449.
18. .., .. (.)
,
. ., 1989.
19. Physicians' desk reference (43 edition). N.Y., 1989.
20. .., .., .., ..
. , 1999.
21. Jick H. et al. N. Engl. J. Med. 1998; 339: 71924.
22. .. , 2001; 7: 4553.
23. .., .., .. , 2001; (7): 547.
24. .., .., . , 2002;
(23): 4654.
G_7.qxd
04.08.2005
7.
12:03
Page 261

.

(. 7.1):
;
;
;
.
, , !
:

A,
B, C D
,
,
. 7.1.
1. , !
; ,

.
261
G_7.qxd
04.08.2005
12:03
Page 262
2. ,
.
!
, , , !
, ..
3. ,
. !
!
, .
(, !
)
, .
4. , !
.

, , , ,
, !
.
, !
,
!
.
5. , !
.
, !
, , ..
7.1.

1:
1. ,

. !
!
!
. !
.
2. . !
( ) !
, !
. : ,
, , .
3. ,
!
( ).
4. ,
. !
262
G_7.qxd
04.08.2005
12:03
Page 263
7.
,
!
!
. !
, !
, , !
, .
5.
(. . 1).

(. 7.2). !
!
: > > !
. C
: , > !
> .
!
(. . 1).
!
, (. 7.3). !
t
. 7.2.
(
: () , () , ()
, !
, !
. !
.
. 7.1.
263
G_7.qxd
04.08.2005
12:03
Page 264
. 7.3. (

7.1.

pH

, Vd
264
04.08.2005
12:03
Page 265
7.

""
!
, !
.
, !
, ;
,
(, , ).
,
, !
. !
. ,

, !
. , 375
, !
Cmax.

!
.
!
. :
1. !
. , !
, (. 7.4).
2 ( 200
400 )
.
, /
G_7.qxd
2,6
2,4
2,2
2
1,8
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
12
,
. 7.4. (
100 (), 200 (), 300 (), 400 () per os 2
2.
(. . 1.23 ). !

265
04.08.2005
12:03
Page 266
, ,
3.
3. (. . 5).
,
(. 7.5).
4
, /
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
0
12
16 24
,
. 7.5. (
500 per os () () 4
4. ,
. . 7.6, !
!
, ,
. , !

, !
.
10
, /
G_7.qxd
0,1
0
24
48
72
96
. 7.6. (
0,5 (), 1 (), 2 () 4 () 5
266
G_7.qxd
04.08.2005
12:03
Page 267
7.
1. !
: !
; ,

;
.
2. !
.
: !
;

; , !
.
,
!
.
, .. !
.
!
/ , ,
.
!
, !
,
!
. !
!
,
!
.
,
, !
, ..
, !
.
, !
!
:
.
/ !
,
( ) ..
!

!
. ,
267
G_7.qxd
04.08.2005
12:03
Page 268

.
!
( ):
,
,
. !
: !
, !
.
, !

!
. ,
!
(. 7.7).

. ,
..
In C
t
. 7.7.
1, 2
,

(. 7.8). ,
!

!
. , ,
.
, !
!
!
in vitro.

.
,
.
268
04.08.2005
12:03
Page 269
7.
!
!
.

In C

t
. 7.8.

!
. !
( t) !
(T1/2) !
. , t =
T1/2,
.
G_7.qxd
t = 2m T1/2 ,
(7.1)

m . . 7.2 !
, (7.1).
7.2.
m
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
2m
1,0718
1,1487
1,2311
1,3195
1,4142
1,5157
1,6245
1,7411
1,8661
m
2,0
2,1
2,2
2,3
2,4
2,5
2,6
2,7
2,8
2m
4,0000
4,2871
4,5948
4,9246
5,2780
5,6569
6,0629
6,4980
6,9644
269
m
4,1
4,2
4,3
4,4
4,5
4,6
4,7
4,8
4,9
2m
17,148
18,379
19,698
21,112
22,627
24,251
25,992
27,858
29,857
G_7.qxd
04.08.2005
12:03
Page 270

7.2.
m
1,0
1,1
1,2
1,3
1,4
1,5
1,6
1,7
1,8
1,9
2,0
2,1
2m
2,0000
2,1435
2,2973
2,4623
2,6390
2,8284
3,0314
3,2490
3,4822
3,7321
4,0000
4,2871
m
2,9
3,0
3,1
3,2
3,3
3,4
3,5
3,6
3,7
3,8
3,9
4,0
2m
7,4642
8,0000
8,5741
9,1895
9,8491
10,556
11,314
12,125
12,996
13,928
14,928
16,000
m
5,0
5,1
5,2
5,3
5,4
5,5
5,6
5,7
5,8
5,9
6,0
6,1
2m
32,000
34,297
36,758
39,397
42,224
45,254
48,502
51,984
55,715
59,714
64,000
68,594
1. !

.
2. , !

!
.
3. !
!
.

!
!
! / !
, !
(. . 3).
. 7.9. !
!
!
.
!
.
,
!
/
.
270
04.08.2005
12:03
Page 271
7.
, /
G_7.qxd
30
20
10
0
30
60
90
120 150 180 210
. 7.9.
6
7.1

.
:
,
,
,
.
7.2.

,
, 100 3 . !
!
, !
. !
!
.
: !
( ), !
, . (. 7.10).
,
, . !
.
271
04.08.2005
12:03
Page 272
(T1/2), !
,
.
)
0
0,75*
25
0,5
50
0,25
75

70 %
0
1
0,75
0,5
0,25
100
100
1/2
G_7.qxd
75
3
50
25
0
0,75
0,5
0,25
. 7.10. (T1/2)
, ( 25 100%) (

!
(T1/2), !
,
.
1
3 T1/2 T1/2 8 24 .
. ,

(, , ),
,
.

, Cmin Cmax !
. , !
, T1/2=8 , 250
500 . 500 ,
250 8 (.. 1/2).
250 8
(.. 3 ),
30 (34 T1/2).
, (!
, )
T1/2 T1/2 8 24 ;
3 1 . T1/2 8
24 , (. 7.3).
272
G_7.qxd
04.08.2005
12:03
Page 273
7.
7.3.
'
'
'
(1/2)
'
'
'
'

'
< 30
30
3
36

(
3 1/2

38
12
13
824
> 24
>2
<1
< 30
30 3
38
36 /,

12
824
24
0,51
> 24
>2
<1
30
30
T1/2
.
T1/2
!
!
. , ,
T1/2 30 , !
. !
(.. !
).
273
G_7.qxd
04.08.2005
12:03
Page 274

T1/2, !
,
, !
.
, T1/2 ( 30 ), !
; !
46 ,
!
,
.

30 8
30 8

!
.
13 T1/2.
!
T1/2 ( !
). , , T1/2 90 !
(,
3 !
), .
24
24
, !
1 /, .
,
!
. !
, !
. !
!
.
!
, . !

.
.

, 12 /.
!

.
,
.
274
04.08.2005
12:03
Page 275
7.
!

!
. !
,

620 /. T1/2 4 .
, !
!
6 .

!
. , !

12 .
, /
G_7.qxd
0,12
)
0,11
0,10
0,09
0,08
0,07
0,06
0,05
0,04
0,03
0,02
0,01
0,00
0
12
18
24
. 7.11.
() ()
C !
. , ""

3060 , !
24 . , !
!
3 / (. 7.11). !
,
!
275
G_7.qxd
04.08.2005
12:03
Page 276
10 . , !
.

1 ,
1 !
(. 7.11).
T1/2 ( 12 ), !

! .
7.2
(!
) .

, .
7.3.
!
, !
*
. !
, !

. , , !

.

, !
, !
, , !
, , , 35 .
!

.
. 7.4.

. !

(. 7.4). !
,
* , !
.
276
G_7.qxd
04.08.2005
12:03
Page 277
7.

. , !

, !
.
7.4.
7
'

'
'
'
'
% '
,
'

'
'
,
'
'

( 95
(
23
1 30

< 8/
2030 /
15
0,61,2 /
10
25
(

1 15
20
(
;
1020 /
( < 1
(
(
/:
250350
()
350450
()
400600
()
600800
( )
( 60
(
3644
0,52 /
10
25100
/
( > 95
(
23
( < 2 /

1 30 410 /

(
> 95
(
24
> 95
277
11,2 /
()
0,50,8 /
()
G_7.qxd
04.08.2005
12:03
Page 278

7.4.
'

'
'
% '
,
'

'
'
,
'
'

(( < 5
19
2040 /
(( 25
,
(
(
60140
13 /
(
(
<5
624
12 /
(1020 /)
4060
3,5
0,61,0 /
(610 /)
2,55 /
(1030 /)
1020
68
<10
58
( 12 /

12

>95
23
< 2 /
410 /
1 30

( < 5
(
815
( > 90
(
510 /
2030 /
30

50120
!
,
!
. , , !
, !
. , . 2,
!
, : !
,
..
278
G_7.qxd
04.08.2005
12:03
Page 279
7.
, ,
, !
!
.
, !
!
, !
( ) !
, !
.
,
!
, !
, !
"
", . 267.
279
G_7.qxd
04.08.2005
12:03
Page 280

!
:
;
;
, !
.
!
,
!
(. . 2). !
!
, !
!
, , !
, !
!
.

, , !
,
.

!
!
.
!

!
, !
,
.
!
: ,
.
1. .., .., .. . . . .
. . 1999; (3): 25881.
2. Mizushima Y., Hiratsuka H. Chemother 1988; 36: 45299.
3. Barrett W.E., Bianchine J.R. Cur.r Ther. Res. 1975; 18: 5019.
4. Offman E., Varin F., Nolan T. et al. 4th Internat. Conf. Macrolides,
Azalides, Streptogramins, and Ketolides, Barselona 1998; 111.
5. Lenfant B., Mouren M., Bryce T. et al. J. Cardiovascu.l Pharmacol. 1994;
1928.
6. Cucinell S.A., Conney A.H., Sansur M.S., Burns J.J. Clin. Pharmacol.
Ther. 1965; 6: 4209.
G_7.qxd
04.08.2005
12:03
Page 281
,
,
.
,
,
.
3,58,8 .
100200 . 1.
46!
!, , !
2.
. ,
1997 . 10%

3.
5,8%4.
,

.
5:
, !
;
( !
, !
);

;

,
;
.
,

. 56%
!

, 34% ,
10%
6. ,

281
G_7.qxd
04.08.2005
12:03
Page 282
,

!
.
1.
2.
3.
4.
Johnson J.A., Bootman J.L. J. Arch. Intern. Med. 1995; 155 (18): 194956.
Seeger J.D., Kong S.X., Schumock G.T. Pharmacotherapy 1998; 18 (6):12849.
ImbsJ.L., Pouyanne P., Haramburu F. et al. Therapie 1999; 54 (1): 217.
Muehlberger N., Schneeweis S., Harford J. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 1997;
6 (Suppl 3): 717.
5. : .., .., .., .. .
. . 2002; (1): 717.
6. Quality of Health Care in America Committee. Med .Gen. Med., 2000: 19.
G_7.qxd
04.08.2005
12:03
Page 283
. .
, !
, .
, .
.
, .
. .
, !
.
,
.
.
, !
.
,
, .

.
.
(max) ,

, .
(1/2) , !
, .
!
, .
!
, .
,
.
. .
.
.
283
G_7.qxd
04.08.2005
12:03
Page 284
, . : !
, .
!
.
, .
, ,
.
, !
.
(V) !
, , , !
.
.
.
, !
, , , !
, !
.
(Cl) !, !
.
() ()
!.
()
! , , !
.
, .
, .
, !
, !
.
() , !

( ).
( !
).
, .
.
, .

,
.
.
.
,
, .
284
G_7.qxd
04.08.2005
12:03
Page 285
() , !
.
,
!
.
[ (out the control).

.
!
.
, !
.
. .
!
.
. .
.
,
.
!
.

.
( ) , !
!
.
,
.
!
.
() , !
.
, !
.
. .
,
, , !
!
;
( !
, , , ).
,
, .
,
.
285
G_7.qxd
04.08.2005
12:03
Page 286
.
, () .
!
, !
.
.
.
, () .

!
.

.
, !
.
, !
.
, !
.
!
.
, !
.

.
!, !
.
, !
, !
. .
.
, !
.
, !
.
, .
.
.
. .
, .
G_7.qxd
04.08.2005
12:03
Page 287

:
1.
2.
3.
4.

5.
6.
7.
8.
,
9.
20052006 .:

.
G_7.qxd
04.08.2005
12:03
Page 288
. .
. .
. .
. .
. .
. .
. .
. .
15.04.05. 08.08.05. .
70100/16. "SchoolBookC". . . . . 23,4.
3000 .
" "". 117420, , . , . 57.

htpp://www.litterra.ru; e!mail: info@litterra.ru
" 1"
428019, . , . . , . 15

Булоусов, Гуревич-Клиническая фармакокинетика PDF

Caricato da

Informazioni sul documento

Titolo originale

Copyright

Formati disponibili

Condividi questo documento

Condividi o incorpora il documento

Opzioni di condivisione

Hai trovato utile questo documento?

Questo contenuto è inappropriato?

Copyright:

Formati disponibili

Булоусов, Гуревич-Клиническая фармакокинетика PDF

Caricato da

Copyright:

Formati disponibili

TITUL.

Twin Impinger Inlet

Angled Flask Inlet

USP;2 Marple;Miller Inlet ,

1. Eichler H.G., Muller M. Clin. Pharmacokinet. 1998; 34 (2): 959.

. 3.2. " "

: CYP 2A6, 2C9, 2C19, 2D6,

: (/) = (140 () ();

max 1/2 30%

4.16. " "

1. Caraco Y. Ther Drug Monit 1998; 20 (5): 51724.

: ++, Al3+, Fe3+, Mg++ .. (. 5.3).

" ", &, ,

1. Ayrton A, Morgan P. Xenobiotica 2001; 31 (89): 46997.

910 1112 1314 1516

1. Pirmohamed M., Breckenridge A.M., Kitteringham N.R., Park B.K. BMJ 2.

120 150 180 210

" "". 117420, , . , . 57.

Potrebbero piacerti anche

Булоусов, Гуревич-Клиническая фармакокинетика PDF

Caricato da

Informazioni sul documento

Titolo originale

Copyright

Formati disponibili

Condividi questo documento

Condividi o incorpora il documento

Opzioni di condivisione

Hai trovato utile questo documento?

Questo contenuto è inappropriato?

Copyright:

Formati disponibili

Булоусов, Гуревич-Клиническая фармакокинетика PDF

Caricato da

Copyright:

Formati disponibili

TITUL.

Twin Impinger Inlet

Angled Flask Inlet

USP;2 Marple;Miller Inlet ,

1. Eichler H.G., Muller M. Clin. Pharmacokinet. 1998; 34 (2): 959.

. 3.2. " "

: CYP 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 

: (/) = (140 () ();

max 1/2 30%

4.16. " "

1. Caraco Y. Ther Drug Monit 1998; 20 (5): 51724.

: ++, Al3+, Fe3+, Mg++ .. (. 5.3).

" ", &, ,

1. Ayrton A, Morgan P. Xenobiotica 2001; 31 (89): 46997.

910 1112 1314 1516

1. Pirmohamed M., Breckenridge A.M., Kitteringham N.R., Park B.K. BMJ 2.

120 150 180 210

" "". 117420, , . , . 57.

Potrebbero piacerti anche

: CYP 2A6, 2C9, 2C19, 2D6,

1. Ayrton A, Morgan P. Xenobiotica 2001; 31 (89): 46997.

910 1112 1314 1516