Lesiones reversibles:

Caractersticas principales de las lesiones celulares reversibles son: edema

celular y cambio graso.
El edema celular se produce porque las clulas no consiguen mantener su
equilibrio inico y de lquidos.
Cambio graso es propio de una lesin hipxica y de diversos tipos de lesin
toxica y metablica, se manifiesta con la aparicin de vacuolas de lpidos en
el citoplasma.
Morfologa: el edema celular es la primera manifestacin de dao celular,
es de difcil aparicin con MC y puede ser ms aparente en el rgano entero.
Cuando afectan muchas clulas producen palidez aumentan la turgencia y
aumenta el peso del rgano. Se presenta muchas vacuolas claras que
corresponden a segmentos de RE distendidos y escindidos
(cambios
hidrpicos o degeneracin vacuolar.)
Cambios ultraestructurales:

Alteraciones de la membrana plasmticas: bullas borramiento y

prdida de las microvellosidades.
Cambios mitocondriales: edema aparicin de densidades amorfas
pequeas.
Dilatacin de RE: separacin de los polisomas y figuras de mielinas
intracitoplasmticas.
Alteraciones nucleares: disgregacin de elementos fibrilares y
granulares.

NECROSIS:
Consecuencia de la desnaturalizacin de las protenas intracelulares y la
digestin enzimtica de la clula con daos mortales.

Son incapaces de mantener integridad de la membrana

Contenidos se extravasan: inflamacin
Las enzimas derivan de
lisosomas de clulas moribundas y
leucocitos.
Evidencia histolgica de necrosis miocrdica: 4-12 h
Enzimas cardiacas y protenas; detectan en la sangre solo 2h despus
de la necrosis de las clulas miocrdicas.
Morfologa
Aumento de la eosinofilia: perdida del ARN citoplasmtico (H) y
por la protenas desnaturalizadas del citoplasma (E).
Aspecto ms homogneo y brillante que las clulas normales, por
prdida de partculas de glucgeno.
Citoplasma vacuolado y apolillado por enzimas que digieren los
orgnulos citoplasmticos
Clulas muertas sustituidas por figuras de mielina: masas de
fosfolpidos arremolinadas.
Figuras de mielina: a cidos grasos: calcificacin; jabones de calcio.
o Discontinuidades en la membrana plasmtica y de los orgnulos
o Dilatacin de la mitocondrias con densidades amorfas, figuras de
mielina, restos agregados.

Cambios nucleares: provocados por la degradacin inespecfica del

ADN
1. Basofilia de la cromatina puede desaparecer (carilisis)
2. Picnosis: retraccin nuclear con el aumento de basofilia
3. Cariorrexis, el ncleo picntico se fragmenta.
Patrones de necrosis tisular:
Muerte de un gran nmero de clulas; rgano necrtico.
Morfologa:
Necrosis coagulativa:
se conserva la arquitectura de los tejidos muertos al menos durante
unos das.
Tejidos con textura firme
Desnaturalizacin de protenas, enzimas y bloquea la protelisis de
las clulas muertas, por ende clulas eosinfilas anucleadas persisten
durante das o semanas
Las clulas necrticas se eliminan por medio de fagocitosis y por
enzimas lisosmicas de los leucocitos.
La isquemia secundaria a la obstruccin de un vaso puede ocasionar
una necrosis coagulativa del tejido irrigado, EXCEPTO EL ENCEFALO.
Infarto; zona de necrosis coagulativa localizada
Necrosis licuefactiva:
Digestin de las clulas muertas: tejido se transforma en una masa
viscosa lquida
Se produce en infecciones bacterianas focales o micticas
Material necrtico amarillento cremoso por la presencia de leucocitos
muertos (PUS)
Muerte celular por hipoxia en SNC: necrosis por licuefaccin.
Necrosis gangrenosa:
Miembro que ha perdido su irrigacin y ha sufrido una necrosis
(coagulativa) que afecta a mltiples planos tisulares.
Gangrena hmeda: infeccin bacteria : necrosis licuefactiva
Necrosis caseosa:
Sobre todo en los focos de infeccin tuberculosa.
Caseosa: aspecto blanquecino y friable de la zona de necrosis.
Histologa: clulas lisadas o fragmentadas, resto granular amorfo
rodeados de un margen inflamatorio (granuloma)
Necrosis grasa:
reas focales de destruccin de la grasa que se deben de forma
caracterstica a la liberacin de las lipasas pancreticas activadas
hacia el parnquima pancretico y la cavidad peritoneal. (Pancreatitis
aguda)
Enzimas pancreticas se sake de las clulas acinares y determinan la
licuefaccin de las membranas de los adipocitos del peritoneo.
cidos grasos se combinan con calcio y dan lugar a reas blanco tiza
(saponificacin de las grasas)
Histologa: lmites de adipocitos necrticos en sombras con depsitos
de calcio basfilos, que se rodean de una reaccin inflamatoria.
Necrosis fibrinoide:
Se suele encontrar en reacciones inmunitarias en las que participan
los vasos sanguneos.

Se encuentran cuando se depositan complejos de antgenos y

anticuerpos en las paredes de las arterias.
Inmunocomplejos mas fibrina de los vasos: aspecto amorfo y rosa
brillante en las tinciones de HE (fibrinoide)
Calcificacin distrfica: cuando clulas necrticas y restos celulares no se
destruyen y reabsorben, y se calcifican por atraccin de calcio y otros
minerales

Mecanismos de lesin celular:

La respuesta celular frete a un estmulo lesivo depende del tipo,
estado y capacidad de la clula lesionada.
Las consecuencias de la lesin celular del tipo, estado y capacidad de
adaptacin de la clula lesionada. (Variaciones genticas)
La lesin celular se produce por diversos mecanismos bioqumicos
que actan sobre varios componentes celulares esenciales. Los que
ms sufren por daos lesivos son las mitocondrias, las membranas
celulares, a maquinaria de la sntesis y empaquetamiento de las
protenas y el ADN del ncleo.
Cualquier estmulo lesivo puede activar de forma simultnea
mltiples mecanismos interconectados que lesionan las clulas.
Deplecin del TP
Se asocian a lesiones hipxicas y qumicas (txicas)
Las principales causa de agotamiento de ATP son una reduccin de aporte
de oxgeno y nutrientes, las lesiones de las mitocondrias y las acciones de
algunas toxinas.
La deplecin del ATP hasta el 5-10% de las concentraciones normales afecta
de forma extensa a muchos sistemas celulares esenciales.

Lesin mitocondrial
Pueden sufrir cuando aumenta el Ca citoslico, por las especies reactivas
del oxgeno
y por falta de oxgeno. Las mutaciones genticas
mitocondriales son causas de enfermedades hereditarias.
Se asocias a dos consecuencias fundamentales:
Las lesiones mitocondriales suelen ocasionar la formacin de un
canal de alta conductancia en la membrana mitocondrial, llamada el
poro de transicin de la permeabilidad mitocondrial:
Perdida del potencial de membrana; fracaso desfosforilacin oxidativa
con un agotamiento progresivo del ATP, culmina en necrosis celular
Componente del poro es la protena ciclofilina, que es la diana del
frmaco inmunosupresor ciclosporina (prevencin del rechazo de
trasplante)
La mitocondrias secuestra varias protenas entre sus membranas
internas y externa, que pueden activar las vas de la apoptosis, entre
ellas se encuentran el citocromo C y otras protenas que activan enzimas
inductoras de la apoptosis, las caspasas.
Entra de calcio y prdidas de la homeostasis del calcio.
Los iones de calcio son mediadores de las lesiones celulares.
La isquemia y aluna toxinas determinan el aumento de la concentracin de
calcio en el citosol. El aumento de calcio intracelular provoca lesiones
celulares mediante diversos mecanismos:
La acumulacin de calcio en las mitocondrias condiciona la
apertura del poro de transicin de la permeabilidad mitocondrial y un
fallo en la produccin de ATP.
El aumento de Ca citoslico activa una serie de enzimas que
pueden tener efectos negativos a nivel celular. Fosfolipasas (lesiones
en la membrana), proteasas (degradan las protenas la membrana y
del citoesqueleto), endonucleasas (fragmentacin del ADN y de la
cromatina) y ATPasas (aceleran el agotamiento del ATP).
El aumento de las concentraciones de Ca intracelulares
tambin inducen la apoptosis, mediante la activacin directa de las
caspasas y aumento de la permeabilidad mitocondrial.

Acumulacin de radicales libres derivados del oxgeno (estrs

oxidativo).

Lesiones por sustancias qumicas o radiacin, por isquemia reperfusin,

envejecimiento celular y destruccin de los microbios por fagocitos.
Los radicales libres son sustancias qumicas con un solo electrn impar en
rbita externa. Esta energa se libera mediante reacciones y adems inician
reacciones autocatalticas
Las especies reactivas del oxgeno (ERO) : son tipos de radicales libres
derivadas del oxgeno, se producen en condiciones normales en las clulas
durante la respiracin mitocondrial y la produccin de energa y eliminadas
en sistemas defensivos celulares.
La produccin de ERO aumenta o sistemas de limpieza son ineficaces, se
produce un exceso de estos radicales libres, produce estrs oxidativo.
Tambin los ERO son producidos por leucocitos (neutrfilos y macrfagos)

Generacin de los radicales libres:

Reacciones de reduccin-oxidacin que ocurren en los procesos
metablicos normales (anin superxido, perxido de hidrogeno e
iones hidroxilo.
Absorcin de la energa radiante
Se producen picos rpidos de ERO en los leucocitos activados durante
la inflamacin.
Metabolismo enzimtico de las sustancias qumicas o frmacos
exgenos
Metales de transicin, como hierro o el cobre, donan o aceptan
electrones libres durante las reacciones intracelulares y catalizan la
formacin de radicales libres.
En xido ntrico es un importante mediador qumico generado por las
clulas endoteliales, macrfagos, neuronas y otros tipos celulares
Eliminacin de los radicales libres
Radicales libres inestables, tendencia a desaparicin espontanea, adems
las clulas han desarrollado mecanismos enzimticos y no enzimticos
mltiples para eliminar los RL.
Los antioxidantes pueden bloquear la iniciacin de la formacin de
radicales libres o inactivarlos, vit C, E, A, glutatin citoslico.
Hierro y cobre pueden catalizar la formacin de ERO.
Enzimas eliminan de radicales libres y degradan perxido de
hidrogeno: catalasa presente en peroxisomas; superxido dismutasas,
presentes en muchos tipos celulares SOD de manganeso que se
localizan en la mitocondria y las SOD de cobre zinc, que se localizan
en el citosol.
La glutatin peroxidasa catalizan la degradacin de los radicales
libres.
Efectos patolgicos de los radicales libres:

 Peroxidacin lipdica en las membranas: en presencia del oxgeno los

RL pueden provocar la Peroxidacin de los lpidos de las membranas y
los orgnulos.
Modificacin oxidativa de las protenas: inducen la oxidacin de las
cadenas laterales de los aminocidos, la formacin de enlaces
cruzados entre las protenas y la oxidacin del esqueleto de las
protenas.
Lesiones en el ADN: roturas en una o ambas hebras, enlaces cruzados
y formar aductos. Se han relacionado con el envejecimiento celular y
la transformacin maligna de clulas.
ERO suele anteceder a la necrosis. Papel en la transicin de seales por
una serie de receptores celulares y sustancias bioqumicas
intermediarias.
Defectos en la permeabilidad de la membrana.
Mecanismos de la lesin de la membrana
Pueden ser consecuencia del agotamiento del ATP y de la activacin
mediada por el calcio de las fosfolipasas, varias toxinas bacterianas,
protenas virales, componentes lticos del complemento y agentes fsicos y
qumicos.
ERO: lesiones mediantes Peroxidacin lipdica.
Reduccin de la sntesis de los lpidos: falo mitocondrial o de hipoxia.
Aumento de la degradacin de los fosfolpidos-. Por aumento de las
fosfolipasas endgenas, por aumento de Ca en el citosol y
mitocondrias, esta degradacin determina la acumulacin de
productos de degradacin de los lpidos que tienen efecto detergente.
Alteraciones del citoesqueleto: activacin de proteasas por
acumulacin de Ca citoslico
Consecuencias de las lesiones de la membrana:
Lesiones de las membranas mitocondriales, muerte por apoptosis.
Lesiones de la membrana plasmtica, determina una prdida del
equilibrio osmtico con entrada de lquidos e iones y prdida del
contenido celular.
Lesiones de las membranas lisosmicas permiten la salida de
enzimas al citoplasma: ADNasas, ARNasas, proteasas, fosfatasas,
glucosidasas y catepsinas.
Lesiones del ADN y las protenas.
Lesiones graves y por protenas plegadas de forma inadecuada,
producen apoptosis
Dos fenmenos que caracterizan de forma constante la
irreversibilidad son la capacidad de revertir la disfuncin mitocondrial
y profundas alteraciones en la funcin de la membrana.
La fuga de las protenas intracelulares y su paso a la circulacin sirve
como mtodo para detectar las lesiones celulares y la necrosis.
Ejemplo: msculo cardaco (creatina cinasa y troponina); hgado
(fosfatasa alcalina y transaminasas).
Correlaciones clnico-patolgicas: ejemplos seleccionados de lesin
celular y necrosis.

Lesin isqumica e hipxica.

La hipoxia es una reduccin de la disponibilidad de oxgeno, se mantiene la
reduccin de energa mediante la glucolisis anaerobia.
Isquemia: se afecta el aporte de sustratos para la glucolisis. Suele provocar
lesiones celulares y tisulares ms rpidos y graves que la hipoxia no
asociada a isquemia
Mecanismos de las lesiones celulares por isquemia.
Reduccin la tensin de oxigeno se pierde la fosforilacin oxidativa y
disminuye la produccin de ATP. El agotamiento de ATP condiciona un fallo
de la bomba sodio, perdida de potasio, entrada de sodio y agua y edema
celular. Tambin se produce entrada de Ca, que se asocia a muchos efectos
perniciosos. Perdida de glucgeno y disminuye sntesis de protenas.
Citoesqueleto se dispersa, microvellosidades, bullas, figuras de mielina,
mitocondrias y RE edematizadas, si se recupera el oxgeno, todo estos
trastornos son reversibles.
Si la isquemia persiste, se producen lesiones irreversibles y necrosis.
Las lesiones irreversibles se asocian a edema de mitocondrias, dao extenso
de las membranas plasmticas con figuras de mielina y edema de
lisosomas.
Factor inducible de la hipoxia 1: formacin de los neovasos, estimula las vas
de supervivencia celular y fomenta la glucolisis anaerobia.
En lesiones isqumicas y traumticas cerebrales y lesiones medulares es la
induccin transitoria de hipotermia (disminucin de la temperatura central a
35.5 C) con este tratamiento se reducen las necesidades metablicas de las
clulas estresadas, mejora el edema celular, se suprime la formacin de
radicales libres y se inhibe la respuesta inflamatoria del anfitrin.
Lesin por isquemia-reperfusin
Los tejidos reperfundidos pueden sufrir una perdida adicional de clulas,
adems de las que sufrieron lesiones irreversibles al final de la isquemia.
Pueden iniciarse lesiones por el aumento de ERO y nitrgeno en las clulas
parenquimatosas y endoteliales y los leucocitos que infiltran la zona.
Se asocia a la inflamacin por la produccin de citocinas y el aumento de
molculas de adhesin, provocan daos tisulares adicionales.
La activacin del sistema del complemento puede contribuir tambin a las
lesiones por isquemia-reperfusin.
Lesiones por sustancias qumicas (txicos)
Hgado rgano diana de frecuente toxicidad farmacolgica.
Las sustancias qumicas inducen dao celular.
Lesionan las clulas de forma directa, se combinan con componentes
moleculares esenciales.
Se convierten en metabolitos txicos reactivos que actan sobre las
molculas dianas, por oxidasas de funcin mixta del citocromo P450
de RE heptico y otros rganos.
Apoptosis
Es una va de muerte celular inducida mediante un programa de suicidio
regulado de forma muy estrecha en el que las clulas destinadas a morir

activan una serie de enzimas responsables de degradar el ADN nuclear y las

protenas nucleares y citoplasmticas propias
Cuerpos apoptsicos que contienen parte del citoplasma y el nucleo.
Membrana plasmtica y cuerpos apoptsicos intactos, pero su
estructura sufre alteraciones que los convierten en clulas dianas
para los fagocitos.
Apoptosis distinto a la necrosis que se caracteriza por:
1. Perdida de la integridad de la membrana
2. Digestin enzimtica de las clulas
3. Salida del contenido celular
4. Reaccin por el anfitrin
La apoptosis y necrosis pueden coexistir en algunos casos.

Casusa de la apoptosis:
Suele producirse durante el desarrollo y toda la edad adulta.
Permite eliminar clulas no deseadas envejecidas o potencialmente dainas.
Apoptosis en situaciones fisiolgicas:
Fenmeno normal que permite eliminar las clulas que ya no se necesitan y
mantener un nmero estable tejidos.
Destruccin celular programada durante la embriogenia.
La involucin de tejidos dependientes de hormonas cuando se
produce una falta de las mismas: ciclo menstrual atresia folicular
en menopausia, atrofia prosttica por castracin.
La prdida celular en poblaciones celulares en proliferacin.
Eliminacin de linfocitos autorreactivos potencialmente
lesivos: prevenir las reacciones frente a los tejidos propios.
La muerte de las clulas del anfitrin que han cumplido su
misin, despus de una respuesta inflamatoria o inmunitaria.
Apoptosis en situaciones patolgicas.
Apoptosis elimina clulas daadas sin posibilidades de repararse sin inducir
una reaccin en el anfitrin.
Lesiones del ADN: radiacin, frmacos antineoplsicos citotxicos e
hipoxia, ya sea de forma directa o con produccin de radicales libres.
Acumulacin de protenas mal plegadas: por mutaciones de
genes, la acumulacin de estas en el RE causa estrs del RE. Causa
de varias enfermedades degenerativas del SNC y otros rganos.
Muerte celular en alguna infecciones, sobretodo de tipo viral.
Apoptosis por virus o respuesta inmunitaria del anfitrin; linfocitos T
citotxicos que inducen apoptosis de clulas infectadas. El mismo
mecanismo de los linfocitos T s responsable de la muerte celular en
los tumores y en el rechazo celular de trasplantes.
Atrofia patolgica de rganos parenquimatosos tras la
obstruccin de un conducto: pncreas, partida o rin

Cambios morfolgicos
apoptosis

bioqumicos

en

la

Morfologa:
Retraccin celular: clula de menor tamao, citoplasma
denso, orgnulos relativamente normales pero densos.
Condensacin de cromatina: caracterstica ms tpica de
la apoptosis, cromatina se agrega en la periferia, debajo de
la membrana nuclear, en masas densas.
Formacin de bullas citoplasmticas y cuerpos
apoptsicos
Fagocitosis de las clulas o cuerpos apoptsicos, en
general por los macrfagos: se degradan por enzimas
lisosmicas de los mismos.
Por estmulos nocivos: depende de la gravedad del estmulo, que
condiciona la muerte celular y que la necrosis es la ms
importante cuando se produce por agotamiento importante del ATP
y lesiones en la membrana.
Clulas apoptsicas como masas redondeadas u ovales de
citoplasma eosinofilo, con fragmentos de cromatina nuclear densa.
La apoptosis no induce inflamacin a diferencia de la necrosis.

Caractersticas bioqumicas de la apoptosis:

Activacin de las caspasas: c
cistena, aspasa capacidad nica
romper molculas detrs de residuos
clasicfican a nivel funcional en dos
ejecutores
1. Caspasas iniciadoras: 8 y 9
2. Ejecutorar 3 y 6

alude a la proteasa de
de estas enzimas de
de cido asprtico. Se
grupos; inhibidores y

Se activan por degradacin enzimticas: zimgenos activas.

La presencia de las caspasas escindidas es un marcador de apoptosis
en las clulas.
Degradacin de ADN y protenas: rotura caracterstica del
ADN en fragmentos de 50 a 300 kilobases, posteriormente, rotura
ADN por endonucleasas activadas por Ca y Mg en fragmentos de
tamaos mltiplos de 180-200 pares de bases.
Alteraciones en la membrana y reconocimiento por los
fagocitos: Desplazamiento de algunos fosfolpidos desde hoja
interna membrana a la externa donde son reconocidos por receptores
fagocitos. Estos lpidos tambin detectar mediante unin de anexina
V

Mecanismos de la apoptosis

Todas las clulas contienen mecanismos intrnsecos que marcan

la seal para la muerte o la supervivencia celular y la apoptosis
se produce por un desequilibrio en estas seales.
En los mecanismos bsicos de la apoptosis, los genes, y las
protenas que controlan el proceso y la secuencia de
acontecimientos, se conservan en todos los organismos
multicelulares.
Proceso en 2 fases:
Iniciacin: algunas caspasas se vuelven activas a nivel cataltico
Ejecucin: otras caspasas ponen en marcha la degradacin de
componentes celulares esenciales.
La iniciacin de la apoptosis tiene lugar gracias a seales
procedentes de dos vas fundamentales: la va intrnseca o
mitocondrial y la va extrnseca o iniciada por receptor. Ambas
vas convergen en la activacin de las caspasas.
Va intrnseca o mitocondrial de la apoptosis.

Es consecuencia del aumento de permeabilidad mitocondrial con

liberacin de molculas proapoptsicas citoplasma
Mitocondrias contienen protenas esenciales, como citocromo c, pero
algunas inician apoptosis cuando se liberan al citoplasma
Equilibrio entre miembros pro- y antiapoptsicos protenas Bcl
Bcl-2
Ms de 20 miembros familia Bcl
Factores de crecimiento y otras seales supervivencia
produccin de protenas antiapoptsicas: Bcl-2, Bcl-x y Mcl-1
Regulan permeabilidad mitocondrias
Cuando clulas: sin seales supervivencia o lesiones ADN y
protenas mal plegadas inducen estrs RE sensores lesin o
estrs (tambin familia Bcl: Bim, Bid y Bad) protenas
exclusivamente BH3
Sensores activan dos efectores proapoptsicos, Bax y Bak, que
forman oligmeros crean canales que permiten a protenas
membrana mitocondrial interna salir hacia el citoplasma.
Protenas exclusivamente BH3 se pueden unir tambin a Bcl-2
y Bcl-x y bloquear su funcin
Liberacin protenas mitocondriales: activan cascada caspasas
Citocromo c: se liga a Apaf-1 (factor 1 activador de la
apoptosis), forma un hexmero apoptosoma. Se puede
ligar a caspasa 9, iniciadora autoamplificacin
Otras protenas mitocondriales, como Smac/DIABLO, se
unen a protenas citoplasmticas: inhibidores fisiolgicos de
apoptosis (IAP) y las inactivan. Neutralizacin de IAP inicie

cascada caspasas
Apoptosis se puede iniciar mediante activacin de caspasas
proximalmente a mitocondrias y aumento permeabilidad mitocondrial
con liberacin de molculas proapoptsicas: amplificar la seal de
muerte

Va extrnseca (iniciada por los receptores de muerte) de la

apoptosis

Inicia por unin receptores de muerte en la membrana plasmtica de

diversas clulas
Miembros de familia receptores del TNF contienen dominio de
muerte
Receptor de TNF de tipo 1 (TNFR1) y protena relacionada Fas
(CD95)
Fas ligando (FasL) se expresa en linfocitos T que reconocen
autoantgenos y en algunos linfocitos T citotxicos
FasL se liga a Fas unin 3 molculas de Fas o ms y sus
dominios de muerte forman sitio de unin para protena
adaptadora que contiene un dominio de muerte FADD (Fasassociated death domain).
FADD unido a receptores de muerte, se liga a una forma
inactiva de caspasa 8 (en humanos de la 10)
Mltiples molculas de procaspasa 8 quedan prximas y se
degradan para generar caspasa 8 activa cascada de
activacin caspasas: fase ejecucin apoptosis
Esta va se puede inhibir con FLIP: se une a procaspasa 8, pero no la
degrada ni activa

Fase de ejecucin de la apoptosis

Las dos vas convergene en una cascada de activacin de las
caspasas, que son responsables de a fase final de la apoptosis.

Va mitocondrial: culmina con la activacin de caspasa 9 iniciadora

Va del receptor de la muerte: activa caspasas iniciadoras 8 y 10
Cuando la caspasa iniciadora se escinde para generar su forma
activa, se pone en marcha el programa de muerte enzimtica
mediante activacin secuencial de caspasas ejecutoras: 3 y 6
Activadas, escinden inhibidor de ADNasa ADNasa actividad
enzimtica: rotura ADN en fragmentos
Caspasas tambin degradan componentes estructurales de la matriz
nuclear e inducen fragmentacin ncleos

Eliminacin de las clulas muertas

La formacin de los cuerpos apoptsicos condiciona que las
clulas queden convertidas en fragmentos comestibles que
engullen los fagocitos.
Son eliminadas antes de sufrir necrosis secundaria y liberar su
contenido celular.

 En clulas sanas: fosfatidilserina en la membrana interna de la

membrana plasmtica , pero en clulas apoptsicas este
fosfolpido se evierte en la capa externa de la membrana .
Algunos cuerpos apoptsicos se expresan trombospondina:
glucoprotena adhesiva que se reconoce por fagocitos, y
macrfagos pueden producir protenas que se ligan a clulas
apoptsicas (no a clulas vivas)
Cuerpos apoptsicos tambin se pueden rodear de Anticuerpos
y protenas del complemento (especialmente de C1q):
reconocidos por fagocitos

Correlaciones clnico-patolgicas: apoptosis en la

salud y la enfermedad
Ejemplos de apoptosis
Falta de factores de crecimiento
Las clulas sensibles a hormonas que quedan privadas de la
hormona importante, los linfocitos no se estimulan por
antgenos y citocinas, neuronas, se mueren por apoptosis.
La apoptosis estimula por la via intrnseca y se explica con la
reduccin de Bcl-2 y Bcl-x y activacin de Bim y otros miembros
proapoptsicos de la familia Bcl.
Lesin del ADN:
radioterapia o quimioterpicos induce apoptosis iniciado
porlesio del ADN y gen supresor de tumores p53.
Protena p53 se acumula en clulas con lesiones ADN y detiene ciclo
celular (en G1)
En lesiones graves: p53 activa apoptosis
p53 mutado o ausente: no puede inducir apoptosis esto permite
a las clulas con lesiones ADN sobrevivan. Pueden causar
mutaciones o traslocaciones que permiten
transformacin
neoplstica
p53: funcin de vida o muerte.
Mal plegamiento de protenas
Las chaperonas RE controlan plegamiento protenas, y polipptidos mal
plegados se marcan con ubicuitina y se eligen para la protelisis en
proteasomas
Cuando protenas mal plegadas o no plegadas se acumulan en RE:
respuesta frente a protenas no plegadas
Activa vas de transmisin seales:
1. Aumenta chaperonas

2. Potencian degradacin por proteasomas de protenas

anormales
3. Retrasan traduccin protenas
Si esta respuesta no afronta acumulacin de protenas mal plegadas: clula
activa caspasas apoptosis: estrs del RE
Se reconoce en Alzheimer, Parkinson y Huntington
Falta de glucosa y oxgeno, calor: mal plegamiento protenas
Apoptosis inducida por la familia del receptor de TNF: Mutaciones Fas
o FasL enfermedades autoinmunitarias

TNF: mediador reaccin inflamatoria; tambin induce apoptosis

Muerte mediada por TNF: en cultivos celulares, pero se desconoce su
significado patolgico o fisiolgico in vivo
Funciones fisiolgicas TNF: activacin del factor transcripcin NFkB (factor nuclear kB) supervivencia celular al estimular sntesis
Bcl-2 y activa respuesta inflamatorias
-Apoptosis mediada por linfocitos T citotxicos: LTC reconocen
antgenos extraos superficie de clulas infectadas

LTC secretan perforina: forma poros transmembrana entran

proteasas de serina de grnulos de LTC (granzimas)
Granzimas pueden escindir protenas en residuos aspartato: activan
caspasas
LTC tambin expresan FasL: unin a receptores Fas
Trastornos asociados a una desregulacin de la apoptosis
Apoptosis desregulada (excesiva o escasa)

Trastornos asociados a apoptosis defectuosa con aumento

supervivencia celular: Sobrevivan clulas anormales
Mutacin p53: alteracin gentica ms frecuente en cnceres
humanos
Trastornos autoinmunitarios
Trastornos asociados a aumento apoptosis con muerte celular
excesiva:
1. Enfermedades neurodegenerativas: prdida neuronas apoptosis
por mutaciones y protenas mal plegadas
2. Lesin isqumica: infarto miocardio, ictus
3. Muerte clulas infectadas por virus

Autofagia
Clula se come su propio contenido

Mecanismo de supervivencia cuando falta nutrientes

Primero secuestro de orgnulos y partes del citosol en una vacuola
autofgica, que se fusiona con lisosomas: autofagolisosoma
Componentes celulares se digieren por enzimas lisosmicas
Regulada por genes de la autofagia (Atgs)
Puede autofagia es un mecanismo de prdida celular en distintas

enfermedades: como degenerativas del SN y msculo

Acumulaciones intracelulares
Es una de las manifestaciones de trastornos metablicos en las clulas,
acumulacin de cantidad anormal de distintas sustancias:
1. Sustancia celular normal: agua, lpidos, protenas, hidratos carbono
2. Sustancia anormal: exgena o endgena
Se acumulan: transitoria o permanente. Pueden ser inocuas, algunos casos
txicas. Sustancia en el citoplasma o ncleo
4 tipos de trastornos:
1. Sustancia endgena normal se produce a velocidad normal o
aumentada, pero velocidad metabolismo es inadecuada para su
eliminacin: Hgado graso
2. Sustancia endgena anormal se acumula por defectos en
plegamiento y transporte protenas y por incapacidad de degradar
protenas
3. Sustancia endgena normal se acumula por defectos en enzimas
metabolismo sustancia
4. Se deposita sustancia exgena anormal y se acumula: clula no
dispone maquinaria enzimtica ni puede transportarla
LPIDOS
Se puede acumular: Triglicridos, colesterol y sus steres y fosfolpidos
-Esteatosis (cambio graso)
Acumulacin anormal de triglicridos en clulas parenquimatosas:
cambio graso en hgado, corazn, msculo y rin
Causas: toxinas, malnutricin proteica, diabetes, obesidad y
anorexia. Pases vas desarrollo: alcoholismo y la hepatopata no
alcohlica : diabetes y obesidad
cidos grasos libres o comida ingerida: son transportados al
interior hepatocitos en condiciones normales
o En hgado:
Se esterifican a triglicridos
Se convierten en colesterol o fosfolpidos
O se oxidan a cuerpos cetnicos
Algunos cidos grasos: se sintetizan a partir de acetato
Liberacin triglicridos necesita de apoprotenas para
sintetizar lipoprotenas
Acumulacin excesiva de triglicridos a nivel heptico por:
entrada excesiva o metabolismo y exportacin defectuosos de
lpidos
Alcohol altera funcin mitocondrial y microsomal: aumenta sntesis
y reduce degradacin de lpidos
CCl4 y malnutricin proteica: producen cambio graso por reduccin
sntesis apoprotenas
Hipoxia: inhibe oxidacin cidos grasos
Ayuno: aumenta movilizacin cidos grasos

Morfologa: Cambio graso se suele reconocer en hgado y corazn,

aparecen como vacuolas (agua o polisacridos tambin vacuolas). Cortes en
congelacin de tejidos frescos o fijados en formol acuoso. Teir con sudn IV
o aceite-roo O dan color rojo-anaranjado a los lpidos. PAS identifica
glucgeno, aunque es inespecfica

Hgado
Cambio graso leve: puede no inducir alteraciones macroscpicas
Cuando se acumula de forma progresiva: el rgano aumenta
tamao y ms amarillo
El cambio graso comienza con liposomas (inclusiones rodeadas de
membrana)
Se reconoce en microscopio ptico como pequeas vacuolas en
citoplasma
Cuando progresa: vacuolas coalescen dando lugar a espacios
claros que desplazan ncleo hacia la periferia
Corazn
Gotculas en dos patrones:
1. Hipoxia moderada prolongada (anemia grave): provoca depsitos
intracelulares grasa que dan lugar a bandas de miocardio amarillento,
y que alternan con bandas de miocardio ms oscuro, pardo-rojizo y
no afectado (efecto atigrado)
2. Hipoxia mayor o ciertas miocarditis: afectacin ms uniforme de los
miocardiocitos.

Colesterol y steres de colesterol

Mayor parte de clulas emplean colesterol para sntesis de membranas sin
que se acumulen.
Acumulaciones como vacuolas intracelulares

Aterosclerosis
Las clulas musculares lisas y macrfagos de capa intimal de la
aorta y grandes arterias se rellenan de vacuolas lipdicas, la
mayora estn constituidas por colesterol y steres
Aspecto espumoso y sus agregados intimales causa de placas de
ateroma amarillentas cargadas de colesterol.
Algunas clulas se rompen y liberan lpidos hacia espacio
extracelular. Los esteres extracelulares
se pueden cristalizar
como agujas largas dando lugar a hendiduras
Xantomas
Acumulacin
intracelular
de
colesterol
en
macrfagos
caractersticos de hiperlipemia adquiridos y hereditarios
Acmulos de clulas espumosas en Tejido conectivo subepitelial
de la piel y tendones dando lugar a xantomas (masas tumorales)
Colesterolosis
Acumulacin focal de macrfagos cargados de colesterol en

lmina propia vesicular

Enfermedad de Niemann-Pick, tipo C
Depsito lisosmico por mutaciones enzima implicada en la
circulacin de colesterol

PROTENAS
La acumulacin suelen determinar gotculas eosinfilas redondeadas,
vacuolas o agregados citoplasmticos
M. Elec: Masas amorfas, fibrilares o cristalinas.
Tipos de amiloidosis: protenas anormales se depositan en espacios
extracelulares
Causas:

Gotculas de reabsorcin en los tbulos renales proximales:

En nefropatas asociadas a proteinuria
Trastornos con prdida de protenas a travs del filtro
glomerular: aumento reabsorcin protenas hacia vesculas,
como gotculas hialinas rosadas citoplasma clula tubular
Proceso reversible
Protenas que se acumulan: secretadas normalmente, pero se
producen en exceso .RE se distienden y aparecen grandes inclusiones
eosinfilas homogneas cuerpos de Russell
Transporte intracelular y secrecin de protenas crticas
defectuoso:
Deficiencia de 1-antitripsina: mutaciones protenas retrasan su
plegamiento lo que permite la aparicin productos intermedios
plegados de forma parcial, que se agregan en el RE hgado y no se
secretan. Provoca enfisema
Lesiones por la prdida funcin protenas, y tambin por estrs RE
causadas por protenas mal plegadas que culminan en la muerte
celular por apoptosis
Acumulacin de protenas del citoesqueleto
Microtbulos (20-25 nm), filamentos actina delgados (6-8 nm),
gruesos filamentos miosina (15 nm) y filamentos intermedios (10
nm).
Filamentos intermedios 5 clases:
de queratina (clulas epiteliales)
neurofilamentos
de desmina (clulas musculares)
de vimentina (clulas TC)
gliales (astrocitos)
Hialina alcohlica: tpica en hepatopata alcohlica constituida por
filamentos de queratina
Ovillo neurofibrilar en Alzheimer: neurofilamentos y protenas.
Agregacin de protenas anormales
Depsitos: intra, extracelulares o ambos
Agregados: causa de cambios patolgicos directos o indirectos.
Variantes de amiloidosis
Proteinopatas o enfermedades por agregacin de protenas

CAMBIO HIALINO

Alteracin dentro de clulas o en espacio extracelular: aspecto

homogneo rosado y vtreo
Se debe a alteraciones diversas
Acumulaciones intracelulares: Gotculas de reabsorcin, cuerpos de
Russell, hialina alcohlica: depsitos hialinos intracelulares
Hialina extracelular: ms difcil analizar.
Tejido fibroso colgeno de cicatrices antiguas puede aparecer
hialinizado
Hipertensin de larga duracin y diabetes: paredes arteriales se
hialinizan

GLUCGENO

Depsito intracelular excesivo en: alteracin metabolismo glucosa o

glucgeno
Las ateraciones se reconocen como Vacuolas claras en citoplasma
Tejidos fijarse en alcohol. Tincin con carmn de Best o PAS: color
rosa-violeta al glucgeno
Diabetes mellitus glucgeno en: clulas epiteliales tbulos renales,
hepatocitos, clulas islotes de Langerhans y miocardiocitos
Glucogenosis o enfermedades por depsito de glucgeno

PIGMENTOS
Sustancias coloreadas: algunos elementos normales, otras anormales.
Exgenos o endgenos
-Pigmentos exgenos

Polvo de cabn:
Captado por macrfagos alveolares y se transporta por canales
linfticos a ganglios linfticos regin traqueobronquial.
Sus acumulaciones ponen negros los tejidos pulmonares
(antracosis) y ganglios linfticos afectados
Mineros de carbn: reaccin fibroblstica, incluso enfisema
neumoconiosis del minero del carbn
Tatuajes: pigmentos fagocitados por macrfagos drmicos
-Pigmentos endgenos

Lipofuscina
Pigmento insoluble. Lipocromo o pigmento del desgaste
Polmeros de lpidos y fosfolpidos que forman complejos con
protenas
No txica
Signo de lesiones por radicales libres y peroxidacin lipdica
Cortes de tejido: pigmento citoplasmtico pardoamarillento
finamente granular, perinuclear. Llamativo en hgado y corazn de
viejos o mal nutricin grave y caquexia tumoral
Melanina

 Pigmento negro-parduzco endgeno, cuando tirosinasa cataliza

oxidacin de tirosina a DOPA en melanocitos
cido homogentsico: negro, en alcaptonuria. Pigmento en piel, TC
y cartlago ocronosis
Hemosiderina
Pigmento cristalino o granular, amarillento o pardo, derivado de
Hb: depsito del hierro
Hierro se transporta por transferrinas
En clulas se deposita unido a apoferritina: micelas de ferritina
Exceso de hierro local o sistmico: ferritina forma grnulos de
hemosiderina
En condiciones normales: poca hemosiderina en fagocitos
mononucleares mdula sea, hgado y bazo
Exceso hierro local:
Hemorragia en tejidos hematomas
Eritrocitos extravasados lesin: fagocitados por macrfagos,
que degradan Hb y recuperan hierro
Molcula hemo biliverdina bilirrubina
Hierro liberado del hemo se incorpora a ferritina y a
hemosiderina
Sobrecarga sistmica hierro
Hemosiderina en muchos rganos y tejidos: hemosiderosis
Causas:
1. Aumento absorcin hierro dieta
2. Anemias hemolticas
3. Transfusiones de sangre repetidas
Morfologa. Pigmento frrico: granular dorado y tosco en citoplasma.
Dentro de tejidos con azul de Prusia: ferrocianuro potsico incoloro por
hierro ferrocianuro frrico negro azulado
Hemosiderosis sistmica: en fagocitos mononucleares hgado, mdula sea,
bazo y ganglios linfticos, y macrfagos piel, pncreas y riones. Cuando se
acumula progresiva: pigmentacin clulas parenquimatosas
Mayor parte de hemosiderosis sistmica: pigmento no provoca lesiones ni
altera funcin
Hemocromatosis (acumulacin ms extrema hierro): lesiones hepticas,
cardacas y pancreticas fibrosis heptica, insuficiencia cardaca y
diabetes
Bilirrubina: pigmento bilis. Deriva de Hb, no contiene hierro. (Ictericia)

Calcificacin patolgica

Depsito anormal en tejidos: sales de calcio, tambin hierro, Mg y

otras
Dos tipos de calcificaciones patolgicas:
Calcificacin distrfica: local en tejidos muriendo, a pesar de
concentraciones normales de calcio
Calcificacin metastsica: depsito sales calcio en tejidos
normales, por hipercalcemia 2ria a trastorno metabolismo del

calcio
CALCIFICACIN DISTRFICA

En zonas de necrosis coagulativa, caseosa o por licuefaccin, y en

zonas necrosis enzimtica de la grasa
En placas de ateroma de aterosclerosis evolucionada
Como grnulos o agregados finos blanquecinos
Morfologa

Sales de calcio: aspecto granular, basfilo, agregado

Intra, extracelulares o ambos
Hueso heterotpico: algunas clulas necrticas aisladas forman
cristales que se rodean de depsitos minerales
Capas externas configuraciones laminares: cuerpos de
psamoma. Algunos carcinomas papilares los desarrollan
En abestosis
Patogenia

Fosfato clcico cristalino: apatita parecida a hidroxiapatita

1. Ion calcio se liga a fosfolpidos membrana vescula
2. Fosfatasas generan grupos fosfato: se unen al calcio
3. Unin calcio y fosfato se repite: aumenta concentraciones y
depsito cerca de una membrana
4. Cambio estructural en disposicin grupos de calcio y fosfato
microcristal que se puede propagar
Calcificacin distrfica:
Indicio de lesin celular previa
Causa de disfuncin orgnica

CALCIFICACIN METASTSICA

Afecta a tejidos normales cuando hay hipercalcemia

4 causas hipercalcemia
1. Aumento
secrecin
PTH

reabsorcin
sea
(como
hiperparatiroidismo)
2. Destruccin tejido seo, 2ria a tumores medulares 1rios o
metstasis esquelticas difusas, recambio seo acelerado o
inmovilizacin
3. Trastornos relacionados con vit. D: intoxicacin por vit. D,
sarcoidosis, hipercalcemia idioptica lactancia (S. Williams)
4. Insuficiencia renal: retencin fosfato con hiperparatiroidismo 2rio
Puede afectar de forma difusa, sobre todo en tejidos intersticiales
mucosa gstrica, riones, arterias sistmicas, pulmones y venas
pulmonares. Como depsitos amorfos no cristalinos o cristales de
hidroxiapatita
Sales minerales no producen disfuncin clnica
Aunque afectacin masiva pulmones alteraciones en radiografa
trax y deficiencias respiratorias.
Nefrocalcinosis: lesiones renales con el tiempo

Envejecimiento celular

Con la edad: alteraciones fisiolgicas y estructurales

Factores genticos, dieta, condiciones sociales y enfermedades
relacionadas con la edad
Envejecimiento celular: consecuencia de deterioro progresivo de
funcin y viabilidad clulas, por alteraciones genticas y acumulacin
de lesiones celulares y moleculares por exposicin a influencia
exgenas
Proceso regulado
Cambios envejecimiento celular:
Menor replicacin celular:
Fibroblastos en cultivo celular divisin limitada
Todas las clulas somticas detenidas en no divisin
senescencia
Clulas nios: ms replicaciones que ancianos
S. de Werner: envejecimiento prematuro defecto replicacin
ADN y reduccin divisin
En cada divisin celular: replicacin incompleta de extremos
cromosomas (acortamiento telmeros) culmina en detencin
ciclo celular
Longitud telmeros se mantiene por adicin de nucletidos
mediante telomerasa (complejo ARN-protena especializado)
Actividad telomerasa se reprime por protenas reguladoras
Actividad telomerasa mxima en clulas germinales y
niveles menos importantes en >tejidos somticos
Acumulacin de clulas senescentes y agotamiento
depsitos clulas madre: envejecimiento
En clulas cancerosas inmortales telomerasa se reactiva
y telmeros son estables
Inducir senescencia replicativa mediante aumento expresin
del inhibidor ciclo celular p16INK4a y lesin ADN
Acumulacin de lesiones metablicas y genticas
Duracin vida clula: equilibrio entre lesiones 2rias a
acontecimientos metablicos dentro de clula y respuestas
compensadoras moleculares reparan lesiones
ERO: modificaciones covalentes en protenas, lpidos y cidos
nucleicos
Potenciar el dao oxidativo por exposicin ambiental
repetida
Radicales libres: efectos perniciosos sobre ADN
Varias respuestas protectoras: reconocimiento y reparacin
ADN lesionado
S. Werner, producto gnico defectuoso es ADN helicasa
protena replicacin y reparacin ADN y otras funciones
cadena ADN se estire. Un defecto en esta enzima
acumulacin lesiones cromosmicas
Ataxia telangiectasia: gen mutado codifica una protena
reparacin de roturas doble hlice ADN
Clulas envejecen se acumula ADN lesionado, tambin
orgnulos daados
Prolongar la vida: restriccin calrica

 Mediado por protenas sirtuinas:

Actividad histona desacetilasa expresin varios genes, cuyos
productos aumentan la longevidad
Aumentan sensibilidad a insulina y metabolismo glucosa
Un componente vino tinto: activa sirtuinas y aumenta la
supervivencia
Factores de crecimiento y vas de transmisin de seales tambin
influyen en duracin vida