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Tumore del pancreas

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Bibliografia
Autori e revisori

1. INFORMAZIONI GENERALI
1.1 Epidemiologia
1.1.1 Incidenza e mortalit
Il carcinoma del pancreas occupa la decima posizione per incidenza in Europa, dove rappresenta il
2.6% di tutti i tumori maschili e femminili (Ferlay 2004). Nel 2006 sono stati diagnosticati circa 59.900
nuovi casi in tutta Europa (Ferlay 2007). Esistono sostanziali differenze geografiche rispetto
allincidenza annua del carcinoma pancreatico. Il tasso di incidenza pi alto si registra negli Stati Uniti,
in particolar modo tra la popolazione nera maschile (15 per 100,000) (Parkin 2002) (Figura 1). In
Europa i tassi di incidenza annua sono compresi tra l8.7 (Est) e 7.3 (Nord e Ovest) per 100,000 per
quanto riguarda la popolazione maschile e tra 5.7 (Nord) e 4.5 (Est) per 100,000 nella popolazione
femminile. I tassi pi bassi riguardano in genere i Paesi africani e asiatici (meno di 2). Fa eccezione il
Giappone, dove negli ultimi decenni si osservato un sostanziale incremento dei tassi di incidenza,
con tassi attualmente simili a quelli degli Stati Uniti (Parkin 2002). Negli uomini, i tassi specifici per et
sono una volta e mezzo superiori rispetto alle donne (Ferlay 2004) (Figura 2). Lincidenza aumenta
sensibilmente con let da un 1.5 per 100,000/anno nei pazienti con 15-44 anni di et a 55 per
100,000/anno nei pazienti anziani con pi di 65 anni (Ferlay 2004) (Figure 2). Il carcinoma pancreatico
lottava causa principale di morte correlata a malattia neoplastica in entrambi i sessi in Europa, dove
si registrano circa 65.700 decessi annui (Ferlay 2007). Sulla base dei dati portati nei Registri Italiani dei
Tumori, si osserva un incremento, di incidenza, sia tra la popolazione femminile, sia tra quella
maschile, con tassi di mortalit piuttosto stabili (Crocetti 2006). Tale incremento in parte ascrivibile al
perfezionamento e alla diffusione delle procedure diagnostiche. Per quanto riguarda gli Stati Uniti, i
dati riportati dal SEER relativamente al periodo 1989-2003
(http://statecancerprofiles.cancer.gov/historicaltrend/data, 2007) non presentano differenze
significative.
Figura 1. Dati mondiali di incidenza tumorale (standardizzati per et).
Fonte: Parkin, D.M., Whelan, S.L., Ferlay, J., Teppo, L. and Thomas, D.B.
eds (2002) Cancer Incidence in Five Continents, Vol. VIII IARC Scientific
Publications No. 155 Lyon, IARC.

Figura 2. Incidenza tumorale per sesso e


et

1.1.2 Sopravvivenza
Tra tutti i pazienti oncologici, la prognosi di quelli affetti da cancro del pancreas una delle pi
sfavorevoli. Alla luce dei dati dello studio EUROCARE, relativamente ai casi diagnosticati in Europa nel
periodo 2000-2002 (Verdecchia 2007), la sopravvivenza a 5 anni stata del 5%. La sopravvivenza a 5
anni risultata pi alta nei pazienti con et compresa tra 15 e 44 anni, con un 13%, rispetto al 5%, o
anche meno, registrato nel gruppo di pazienti dai 55 anni in avanti. I dati sono simili in entrambi i sessi
(Roazzi 2003). Non si sono registrate variazioni nel tempo relativamente alle percentuali della
sopravvivenza a 1, 3 e 5 anni (Roazzi 2003). Nella maggior parte dei casi, i pazienti presentavano
tumori in stadio relativamente avanzato e non resecabili. In Finlandia, nel periodo tra il 1985 e il 1994,
il 61% dei pazienti era gi in stadio metastatico alla diagnosi (Dickman 1999). Percentuali simili di
pazienti con metastasi a distanza sono riportati anche nei database del SEER per quanto riguarda la
popolazione degli Stati Uniti, dove per, per i pazienti con diagnosi di carcinoma pancreatico, nel
periodo 1988-1999, la sopravvivenza a 2 anni risultata migliore nei casi con malattia regionale.Tale

miglioramento stato imputato al maggior numero di resezioni effettuate e al perfezionamento, nel


tempo, delle tecniche di resezione chirurgica (Riall 2006).

1.2 Eziologia e fattori di rischio


1.2.1 fattori di rischio
Il tabagismo costituisce lunico fattore di rischio accertato per linsorgenza del carcinoma pancreatico
(Stewart 2003). Circa il 30% dei carcinomi pancreatici sono, infatti, attribuibili al fumo di sigaretta. I
fumatori, inoltre, sviluppano questa neoplasia 2 o 3 volte di pi rispetto ai non fumatori. Lalta incidenza
di carcinoma pancreatico tra la popolazione nera degli Stati Uniti, rispetto alla popolazione bianca,
strettamente correlata in primo luogo al tabagismo e, in misura minore, al diabete mellito (Silverman
2003). Lincidenza del tumore del pancreas anche stata correlata a diversi fattori legati alla dieta. Il
cibo e la dieta hanno un ruolo importante nella prevenzione delle cause del tumore pancreatico.
Recentemente, la World Cancer Research Fund and the American Institute for Cancer Research
(AICR) (WCRF 2007) ha pubblicato un rapporto approfondito sui dati relativi alla dieta, allattivit fisica
e alla prevenzione dei tumori, alla luce di una revisione sistematica di 318 pubblicazioni, che ha portato
alle seguenti conclusioni:
Esiste una forte evidenza che il grasso corporeo, il grasso addominale e alcuni fattori che
concorrono allaumento dellaltezza in et adulta, o le conseguenze di tale aumento, sono
probabili cause di tumore pancreatico.Di conseguenza, i fattori che modificano il rischio di
aumento del grasso corporeo e del grasso addominale, tra cui lattivit fisica e la sedentariet,
la densit energetica del cibo e delle bevande lallattamento al seno, sono tutti correlati al rischio
di sviluppare un tumore pancreatico.
I cibi ricchi di folati hanno un ruolo protettivo, che non stato dimostrato dagli integratori di acido
folico. Il folato ricopre un ruolo importante nella sintesi e nella riparazione.Non stata accertata
alcuna associazione tra il consumo regolare di caff e un aumento del sviluppare un tumore del
pancreas.Il diabete di tipo 2 di lunga durata aumenta il rischio di circa il 50%. Inoltre, studi
condotti su ampie casistiche hanno dimostrato unassociazione tra obesit e insorgenza del
tumore pancreatico. Esistono attualmente dati sufficienti a dimostrare come il diabete e lobesit
concorrano in maniera sostanziale nelleziologia del carcinoma pancreatico. Il ruolo diretto
dellinsulina e lo stress ossidativo determinato dalliperglicemia, sono stati oggetto di diversi
studi e i risultati ottenuti meritano ulteriori approfondimenti (Giovannucci 2007). Le attivit
lavorative in miniera, nel campo della lavorazione del metallo, della gomma, nelle segherie, negli
impianti chimici, di carbone e nellindustria petrolchimica sono state indicate come possibili
fattori di rischio, cos come lesposizione a solventi, naftilamine, benzidina e bifenile policlorinato
utilizzati nei trasformatori (Stewart 2003). La ratio correlata al sesso suggerisce che gli ormoni
sessuali abbiano un ruolo nello sviluppo del carcinoma pancreatico (Lowenfels 2002). Pi
recentemente, stato riconosciuto anche il ruolo di alcuni fattori genetici nello sviluppo del
carcinoma pancreatico. In circa il 10% dei casi di tumore pancreatico, infatti, concorre anche la
storia familiare. Alcuni tumori pancreatici sono correlati a sindromi genetiche, quali il melanomanevo multiplo atipico familiare, la poliposi familiare adenomatosa (FAP), la sindrome di PeutzJeghers, il cancro colorettale ereditario non poliposico (HNPCC). Il riconoscimento della
familiarit nel tumore del pancreas apre nuove prospettive nel campo della consulenza genetica
e della diagnosi precoce (Petersen 2006).

1.3 Diagnosi precoce


Attualmente, non possibile effettuare alcuna diagnosi precoce di tumore pancreatico. Pertanto, non
possono essere indicati programmi di screening.

1.4 Riferimento del paziente


Generalmente, raccomandato riferire il paziente affetto da tumore pancreatico in centri specializzati,
soprattutto per quanto attiene allaspetto chirurgico. Labilit del chirurgo, cos come il volume
ospedaliero costituiscono due fattori prognostici riconosciuti. Ai pazienti che presentino i dovuti criteri di
inclusione, pu essere offerto laccesso a studi clinici prospettici.

2. PATOLOGIA E BIOLOGIA
2.1 Tipi istologici
La maggior parte dei tumori primitive del pancreas costituita da neoplasie maligne, in larga parte
classificate come carcinomi duttali (90% di tutti i casi) (Solcia 1997). La classificazione patologica
comunemente adottata per le neoplasie pancreatiche la seguente:
Carcinoma duttale [M8500/3]
tubulare [M8211/3]
mucinoso
a cellule ad anello con castone
carcinoma adenosquamoso
a cellule chiare
misto a carcinoma duttale endocrino
Carcinoma indifferenziato
Carcinoma anaplastico a cellule giganti
Carcinoma sarcomatoide/carcinosarcoma
Carcinoma a cellule acinose [M8550/3]
Cistoadenocarcinoma a cellule acinose [M8551/3]
Carcinoma misto a cellule acinose-endocrine [M8154/3]
Carcinoma misto a cellule acinose-duttali [M8154/3]
Carcinoma misto a cellule duttali endocrine
Neoplasie cistiche sierose
Cistoadenoma microcistico sieroso [M8441/0]
Cistoadenoma macrocistico sieroso
Neoplasie cistiche mucinose
Cistoadenoma mucinoso [M8470/0]
Neoplasie cistiche mucinose borderline [M8472/1]
Cistoadenocarcinoma mucinoso, NAS [M8470/3]
non invasivo [M8470/2]
invasivo
Neoplasie intraduttali papillari mucinose
Adenoma intraduttale papillare mucinoso [M8453/0]
Neoplasia intraduttale papillare mucinosa borderline
Carcinoma intraduttale papillare mucinoso
non invasivo [M8453/2]
invasivo [M8453/3]
La maggior parte dei tumori sono macroscopicamente simili, composti da ghiandole tubolari di varia
grandezza, contenute allinterno in uno stroma marcatamente desmoplastico, costituito per pi del 50%
da massa tumorale (Tannapfel 1992). Oltre al tipo tubolare, ladenocarcinoma duttale pu presentare

una variet di pattern microscopici, solitamente accomunate dalla stessa prognosi del convenzionale
adenocarcinoma duttale tubulare.
I carcinoma spinocellulari e i carcinomi adenosquamosi costituiscono circa il 2% dei tumori pancreatici.
Lesito clinico di questi tumori sfavorevole, probabilmente peggiore di quello dei comuni
adenocarcinomi tubolari.
I carcinoma indifferenziati annoverano molti diversi tipi istologici e sono caratterizzati da una prognosi
sfavorevole.
I carcinoma sarcomatoidi sono tumori con una componente a cellule fusate, assimilabile a un vero e
proprio sarcoma. Tutti questi tipi di carcinomi indifferenziati sono estremamente rari per quanto
riguarda il pancreas; essi costituiscono meno dell1% di tutti i tumori pancreatici e, sotto il profilo
prognostico, sono pi aggressivi rispetto alladenocarcinoma duttale convenzionale.
Il carcinoma a cellule acinose costituisce l1-2% delle neoplasie pancreatiche. La caratteristica di
questo tipo di carcinoma levidenza di una produzione di enzimi pancreatici, simile a cellule acinose
non-neoplastiche. La prognosi del carcinoma a cellule acinose non migliore rispetto a quella dell?
adenocarcinoma duttale, con una sopravvivenza a 5 anni soltanto nel 6% dei casi.
I tumori cistici sierosi includono la maggior parte delle neoplasie meno aggressive e, in base alle
dimensioni della cisti, sono divise in due distinte categorie: adenomi microcistici e adenomi
macrosistici. Si tratta di tumori generalmente benigni, senza tendenza alla metastatizzazione. Le
neoplasie cistiche mucinose (MCNS) colpiscono, generalmente, donne giovani o di et media ed
caratterizzata dall?assenza di sintomi specifici. Raramente sono localizzati sul capo e sono piuttosto
estesi (10 cm). I MCNS vengono sub-classificati in base alle zone con atipica pi severa. Nella
Classificazione WHO (World Health Organization) I MCNS con atipia minima o senza atipica sono
considerati cistadenomi mucinosi, quelli con atipica moderata come neoplasie cistiche mucinose
borderline e quelli con atipia severa come cistadenocarcinoma mucinoso. La prognosi di questi tumori
dopo la resezione eccellente: soltanto il 10% dei pazienti interessato da recidiva o metastasi.
Le neoplasie mucinose papillari intraduttali sono tumori papillari che insorgono allinterno dei dotti
pancreatici, producendo mucina luminale. Generalmente, la popolazione di pazienti colpiti da questo
tipo di tumore simile a quella affetta da adenocarcinoma duttale, solitamente tra la sesta e lottava
decade det. Il comportamento biologico di questi tumori generalmente assimilabile a quello di una
neoplasia indolente. La maggior parte dei pazienti pu essere curata con unescissione chirurgica
totale (Solcia 1997).

2.2 Biologia
2.2.1 Alterazioni genetiche
Lo sviluppo, la crescita continua e le metastasi da carcinoma pancreatico sono da imputare a
modificazioni genetiche ed epidgenetiche multiple, tra cui la disattivazione di geni onco-soppressori e
lattivazione di protoncogeni.
Le alterazioni genetiche molecolari identificate negli adenocarcinomi duttali del pancreas comprendono
lintera gamma dei tipi base delle mutazioni tumorali: traslocazioni, amplificazioni, delezioni e mutazioni
puntiformi. Oltre il 90% degli adenocarcinomi pancreatici duttali nelluomo presentano una mutazione
puntiforme nel gene k-ras. Le mutazioni del codone 12 alterano la struttura del legame guanosina
trifosfatase del ras, determinandone liperattivit (Almoguera 1988). Linattivazione del gene p16
presente virtualmente in tutti gli adenocarcinomi pancreatici, per delezioni omozigoti, per mutazioni
intrageniche o per mutilazione del promotore (Schutte 1997). Oltre al p16, anche p53 uno dei geni
pi comunemente mutato nei tumori pancreatici. Tale mutazione si trova nel 50-75% dei casi. Delezioni
omozigoti e mutazioni intrageniche del gene DPC4 sono state individuate in circa il 50% dei tumori
pancreatici. Questa famiglia di geni importante nello sviluppo dei segnali dal legame del TGF- ai
recettori della superficie cellulare (McCarthy 2001). Linstabilit dei microsatelliti indice di
unalterazione nei geni del mismatch repair stata rilevata in circa il 3% degli adenocarcinomi
pancreatici. Il tumore pancreatico con MSI tende a presentare unistologia medullare, con un gene k-

ras wild type. Il riconoscimento di questo clone di tumori pancreatici importante, poich questi tumori
possono essere associati a mutazioni ereditarie del e possono, pertanto, essere una manifestazione
delle sindromi colorettali ereditarie non-poliposi (Goggins 1998).
Uno degli eventi chiave a livello molecolare la sovraespressione del recettore del fattore di crescita
epidermico (EGFR) e lattivazione delle relative mmolecole a valle. Lo studio pi recente ha dimostrato
che lEGFR si riscontra in pi del 95% dei pazienti con carcinoma pancreatico (Xiong 2004). Nella
maggior parte dei casi, lEGFR espresso in concomitanza con i suoi ligandi, EGF o TGF-alpha e
liperespressione di ligando e recettore forma un loop endocrino che stimola costantemente la
proliferazione cellulare. Lespressione dellEGFR e dei suoi ligandi associata ad una prognosi
infausta. Tale alterazione molecolare importante poich negli ultimi anni sono stati sviluppati nuovi
farmaci in grado di bloccare lEGFR (Xiong 2004).
Lespressione di COX-2 pr essere riscontrata nel 75% degli adenocarcinomi pancreatici. Diversi dati
preclinici sembrano suggerire che la COX-2 possa avere un ruolo importante nella carcinogenesi
pancreatica e, pertanto, essa potrebbe costituire un promettente target chemioterapico nel il
trattamento del carcinoma pancreatico.

3. DIAGNOSI
3.1 Dati generali
I tre sintomi caratteristici del tumore pancreatico, di cui almeno uno rilevabile in pi del 50% dei casi,
sono lttero, il dolore addominale e la perdita di peso. Il diabete pu essere il primo sintomo clinico in
una percentuale di pazienti che raggiunge il 10%. Anche la pancreatite pu costituire il primo segnale
della presenza di una neoplasia pancreatica, soprattutto nei pazienti pi anziani, in cui la pancreatine
non sia imputabile a calcolosi biliare o alcolismo. I segni fisici pi comunemente riscontrati durante
lniziale visita del paziente sono lttero sclerale e lttero nei pazienti con tumore localizzato nella testa
del pancreas, mentre i pazienti con tumore localizzato nella coda o nel corpo del pancreas possono
riferire soltanto dolore, senza altri segni specifici.

3.2 Diagnosi per immagini


Diverse metodiche diagnostiche vengono impiegate per i pazienti con sospetto tumore pancreatico. Tra
queste, lultrasonografia transcutanea (US) la tomografia computerizzata (TC), la risonanza magnetica
(RM), la colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP) e la PET.
Attualmente, la TC spirale rappresenta la modalit di imaging di elezione per la diagnosi e la
stadiazione del tumore pancreatico. Inoltre ad essere impiegata per individuare la localizzazione del
tumore primitivo e della sua dimensione, la TC utilizzata per valutare i vasi principali adiacenti al
pancreas, al fine di rilevare uneventuale invasione o trombosi. La TC anche in grado di rilevare
metastasi epatiche o metastasi a distanza, lingrossamento dei linfonodi peripancreatici o regionali
(Tabuchi 1999).
I recenti progressi nel campo della tecnologia della RM hanno potenziato il ruolo di questa metodica
nella diagnosi del tumore pancreatico, in particolar modo per quanto riguarda la diagnosi differenziale
delle lesioni pancreatiche cistiche. Tuttavia, la TC rimane la tecnica pi vantaggiosa in termini di costobeneficio e in termini di tempo (Muller 1994).
Nei pazienti che presentano ittero silente, la TC raccomandata come procedura diagnostica d?
elezione, in luogo della ERCP, poich consente una miglior definizione del tratto biliare e del pancreas,
prima dellesecuzione di una ERCP e del posizionamento di uno stent. Una volta manipolato lalbero
biliare, la visualizzazione dei tumori pi piccoli pu essere oscurata alla TC, a causa della presenza
dello stent o di modifiche determinate da uno stato infiammatorio dovuto alla manovra stessa a livello
del dotto biliare.
La ERCP consente una diretta visualizzazione del dotto pancreatico, nonostante dal punto di vista
diagnostico non costituisca una procedura di routine. Lapproccio endoscopico allampolla pu essere
utile a fini terapeutici, nei pazienti con un ittero importante, nei quali la decompressione delle vie biliari

pu essere effettuata con il posizionamento di stent endoscopici (Snady 1992).


Recentemente, la PET stata riconosciuta come strumento diagnostico per il tumore pancreatico. Il
suo ruolo nella gestione dei pazienti con tumore del pancreas attualmente in evoluzione (Reske
2001).
La PET una procedura affidabile per il riscontro di recidive locali, essendo in grado di discriminare tra
tessuto fibrotico e tessuto tumorale, molto meglio di quanto non sia possibile fare con TC/RM, che
sono invece pi sensibili nellindivisuazione di metastasi epatiche (Ruf 2005).
Un altro strumento per la diagnosi e la stadiazione delle neoplasie pancreatiche la EUS.
Questultima produce immagini ad alta frequenza del parenchima pancreatico, utilizzando la parete
dello stomaco e del duodeno come finestra acustica. Per i tumori di dimensioni pi ridotte la EUS si
dimostrata superiore alla TC e in forza di tale superiorit, pu essere utile nei protocolli di screening
gamiliare. Un altro aspetto da sottolineare nellapplicazione della tecnologia endoscopica riguarda la
possibilit di combinare la EUS con lesame citologico dellagoaspirato (Muller 1994).
I marcatori tumorali, quali il CA 19.9, hanno un limitato valore diagnostico, nonostante siano spesso
utilizzati come baseline nella pianificazione del follow-up terapeutico (Safi 1996). E ben noto che in
caso di colangite e di insufficienza epatica, possono essere rilevati valori molto elevati di CA 19.9 in
assenza di malattia. Per i tumori sospetti del pancreas la biopsia obbligatoria. La biopsia pu essere
effettuata sotto guida ecografia o TC, utilizzando una tecnica di aspirazione con aghi di calibro 20-23.
La sensibilit di circa l80% e la specificit quasi pari al 100%. Eventuali negativi sono
principalmente imputabili ad errori nel prelevamento del campione e la tecnica dipende largamente
dallabilit del radiologo e dellanatomopatologo. Le complicanze, ancorch rare, includono la
disseminazione del tumore e, pertanto, lesame deve essere riservato ai pazienti candidati a intervento
di chirurgia radicale o a terapia neoadiuvante (Warshaw 1990).

4. STADIAZIONE
4.1 Classificazione TNM
Il sistema di stadiazione pi comunemente utilizzato per il tumore pancreatico quello stilato dal
Comitato TNM dell UICC (UICC 2002).
T Tumore primitivo
Tx Tumore primitive non definibile
T0 Tumore primitive non evidenziabile
Tis Carcinoma in situ
T1 Tumore limitato al pancreas, dimensione massima inferiore a 2 cm
T2 Tumore limitato al pancreas, dimensione massima superiore a 2 cm
T3 Tumore che si estende oltre il pancreas senza coinvolgimento dellasse celiaco o dellarteria
mesenterica superiore
T4 Tumore che si estende allasse celiaco o allarteria mesenterica superiore
N Linfonodi regionali
Nx Linfonodi regionali non valutabili
N0 Linfonodi regionali liberi da metastasi
N1 Metastasi nei linfonodi regionali
M Metastasi a distanza
Mx Metastasi a distanza non accertabili
M0 Metastasi a distanza assenti
M1 Metastasi a distanza presenti
Raggruppamento in
stadi

Stadio 0

Tis

N0

M0

Stadio I A

T1

N0

M0

Stadio IB

T2

N0

M0

Stadio IIA

T3

N0

M0

Stadio IIB

T1

N1

M0

T2

N1

M0

T3

N1

M0

Stadio III

T4

Ogni N

M0

Stadio IV

Ogni T

Ogni N

M1

4.2 Procedure di stadiazione


La TC lo strumento di elezione per la stadiazione del tumour pancreatico. La RM non offre un
vantaggio chiaro, rispetto alla TC, mentre la PET in continua evoluzione e non deve, o non pu,
essere raccomandata, almeno allo stato attuale, come procedura di stadiazione. La lastra del torace
solitamente raccomandata per la valutazione del paziente, mentre lo scan osseo non altrettanto
indicato, poich soltanto un numero esiguo di pazienti presenta un coinvolgimento osseo al momento
della diagnosi.
La laparoscopia consente di riscontrare metastasi peritoneali ed epatiche di ridotte dimensioni,
consentendo di modificare la terapia in circa il 25% dei pazienti (John 1995). La laparoscopia pu
essere impiegata prima della resezione in caso di tumori della coda del pancreas di grande
dimensione, oppure in caso sia stato pianificato un trattamento neoadiuvante.

5. PROGNOSI
5.1 fattori prognostici
La prognosi dei pazienti sottoposti a resezione radicale per adenocarcinoma pancreatico dipende da
diversi fattori. Il fattore prognostico principale rimane lintervento chirurgico radicale, unitamente alla
presenza di margini di resezione negativi. Lo stadio patologico costituisce un altro parametro
importante. Fattori prognostici meno determinanti sono le caratteristiche biologiche. Il volume
ospedaliero e labilit del chirurgo rappresentano un aspetto difficilmente trascurabile (Balcom 2001;
Birkmeyer 1999; Geer 1993; Glasgow 1996).

6. TRATTAMENTO
6.0 strategia di trattamento
Il trattamento del tumore pancreatico persegue due differenti scopi. Il primo la chirurgia radicale,
riservata ai pazienti con stadi iniziali di malattia, principalmente rappresentati dallo stadio I e, in parte,
dallo stadio II. In tutti gli altri casi, il fine del trattamento la palliazione dei molteplici sintomi importanti,
correlati alla presenza del tumore. Le strategie di trattamento possono essere individuate sulla base
dello stadio della malattia.

6.1 Stadio I

Circa il 20% dei pazienti sono candidabili a resezione chirurgica locale. La resezione locale pu
garantire un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 15-20% ma il controllo ultimo reso difficile dallalta
incidenza di recidiva sia locale che a distanza. Il ruolo della terapia adiuvante una questione ancora
controversa (Stocken 2005). Esistono alcuni dati, relative a studi clinici randomizzati, a supporto di una
terapia post-operatoria nei pazienti sottoposti a resezione tumorale pancreatica. Nel 1987 il
Gastrointestinal Study Group ha posto a confronto, in termini di sopravvivenza, la resezione esclusiva
verso resezione combinata con radioterapia (40 Gy) + chemioterapia con 5FU, dimostrando un
modesto miglioramento della sopravvivenza con terapia adiuvante (GITSG 1987). Tuttavia, questo
risultato positivo non ha trovato conferma in un successivo studio, effettuato dallEORTC (Klinkenbijl
1999). Nel novembre 2001, i risultati ottenuti in uno studio, nel quale sono stati confrontati chirurgia
esclusiva verso 5FU/LV o 5FU e radioterapia, randomizzando i pazienti secondo un modello fattoriale
due-a-due, hanno dimostrato che la chemioradioterapia adiuvante non garantisce un beneficio in
termini di sopravvivenza; tuttavia, lo studio ha rilevato un potenziale beneficio della chemioterapia
adiuvante, in base al quale sono stati avviati altri studi randomizzati per valutare il ruolo di nuovi agenti
chemioterapici, quali la gemcitabina (Neoptolemos 2001). Pi recentemente, nel corso dellultimo
Meeting annuale dellASCO (giugno 2008) sono stati aggiornati i risultati dello Studio CONKO-001. Tali
dati hanno dimostrato non solo un miglioramento dei tassi di sopravvivenza libera da malattia nei
pazienti trattati con gemcitabina, rispetto a quelli sottoposti a sola chirurgia (13.4 vs 6.9 mesi), ma
anche un miglioramento dei tassi di sopravvivenza globale (22.8 mesi versus 20.2 mesi), attribuendo
cosi maggiore importanza al ruolo della terapia adiuvante con gemcitabina nei pazienti sottoposti a
resezione radicale (Neuhaus 2008). Nella prassi clinica, lopzione terapeutica standard per i pazienti
nello stadio I di malattia, pu essere cos riassunta: il trattamento standard del tumore pancreatico di
stadio I su base C consiste nella resezione pancreatica radicale, secondo la procedura di Whipple, o in
una pancreasectomia totale, mentre la terapia adiuvante (chemioterapia con 5FU o preferibilmente con
gemcitabina) pu essere considerata appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di
evidenza 2 (Neoptolemos 2001; Oettle 2007). Sulla scorta dei risultati di una metanalisi di studi
randomizzati sulla terapia adiuvante, il trattamento combinato con 5FU e radioterapia pu essere
considerato appropriato per uso clinico individualizzato in pazienti con resezioni R1 (Stocken 2005).

6.2 Stadio 2
6.2.1 Stadio IIA
La maggior parte dei tumori pancreatici di stadio II sono tecnicamente non resecabili; in questi casi i
pazienti possono essere sottoposti a bypass palliativo dellostruzione biliare (per il tumore localizzato a
livello della testa del pancreas) o dellostruzione intestinale. Le opzioni terapeutiche standard
includono, laddove fattibile, una pancreasectomia, con un livello di evidenza di tipo C. Come nello
stadio I, anche per i pazienti con stadio II di malattia, il ruolo della terapia adiuvante costituita da
chemioterapia con 5FU + radioterapia, a ancora un tema controverso. Per I pazienti con tumore
inoperabile, ma senza metastasi, una radioterapia + 5FU pu essere considerata unopzione
terapeutica con un livello di evidenza 1 (GITSG 1988).

6.2.2 Stadio IIB


Soltanto un numero esiguo di pazienti con stadio IIb di malattia pu essere sottoposto a una
pancreasectomia radicale. Per questi pazienti, una combinazione di radioterapia e 5FU associata a
bypass biliare e/o intestinale palliativo, da considerarsi lopzione terapeutica standard con un livello di
evidenza di tipo C. Per quanto riguarda la terapia chemioradiante, la combinazione 4.000 cGy + dosi
in bolo di 5FU si dimostrata superiore alla sola chemioterapia (Moertel 1981; GITSG 1988). La
radioterapia esclusiva pu consentire la palliazione dei sintomi ma non ha alcuna efficacia in termini di
sopravvivenza.

6.3 Stadio III


La maggior parte dei tumori pancreatici di stadio II sono tecnicamente non resecabili, a causa
dellinvasione locale dei vasi sanguigni. Un trattamento con radioterapia e 5FU garantisce un vantaggio
modesto ma significativo in termini di sopravvivenza, con un livello di evidenza 2, oppure con un livello
di evidenza di tipo R (Moertel 1981; GITSG 1988).
Tuttavia, c una crescente evidenza che sembra smentire lefficacia di tale approccio terapeutico.
Infatti, i dati di uno studio clinico francese, in cui 119 pazienti con tumore pancreatico localmente
avanzato sono stati randomizzati a ricevere radioterapia concomitante e 5-fluorouracile/cisplatino,
seguito da gemcitabina e sola gemcitabina, hanno dimostrato un miglioramento della sopravvivenza a
1 anno nei pazienti sottoposti a chemioterapia con sola gemcitabina (51.4% versus 24%, P= 0.014)
(Chauffert 2006).
Nota: Un rilevante suggerimento per il trattamento dei pazienti con carcinoma pancreatico localmente
avanzato, stato indicato da unanalisi retrospettiva effettuata su 181 arruolati nellambito degli studi
GERCOR studies. In questa analisi, infatti, i pazienti trattati con gemcitabina, che non hanno mostrato
progressione di malattia dopo tre mesi di trattamento e con un buon performance status, laggiunta del
trattamento radio-chemioterapico ha consentito un miglioramento della sopravvivenza (15 vs 11.7
mesi). I risultati di questa analisi potrebbero consentire di selezionare i pazienti che potrebbero
beneficiare di un trattamento potenzialmente tossico, come la radio-chemioterapia, risparmiando inutili
tossicit ai pazienti con una rapida progressione (circa il 40-60%) (Huguet 2007).

6.4 Stadio IV
I pazienti con malattia metastatica hanno una prognosi sfavorevole. Un trattamento con gemcitabina o
5FU pu essere considerato unaopzione ragionevole con un livello di evidenza 1 (Burris 1997).
. Un recente studio randomizzato, nel quale linfusione standard (30 minuti) di gemcitabina stata
posta a confronto con linfusione prolungata, non ha riportato alcuna differenza tra le due schedale
(Poplin 2006).
Lutilizzo di una combinazione di gemcitabina con agenti citotossici, quali 5-FU, irinotecan, cisplatino e
oxaliplatino non suffragato da un vantaggio in termini di sopravvivenza (Berlin 2002; Colucci 2002;
Rocha Lima 2004; Louvet 2004).
La combinazione di gemcitabina e capecitabina ha dimostrato un beneficio significativo in termini di
sopravvivenza mediana (7.4 vs 6 mesi) (Cunningham 2005). Tuttavia, purtroppo, tali risultati non
hanno trovato conferma in un successivo studio randomizzato (Hermann 2005). Due ampie metanalisi
hanno considerato il ruolo del trattamento con gemcitabina in combinazione con analoghi del platino,
rispettivamente in 3,687 e 5,561 pazienti. I risultati indicano un beneficio in termini di sopravvivenza a
favore della combinazione limitatamente ai pazienti pi giovani e con un buon performance status
(Heinemann 2006; Milella 2006). Nessun vantaggio stato riportato con limpiego Le di terapie target.
Tuttavia, una combinazione di gemcitabina ed erlotinib stata recentemente approvata sia dallFDA,
sia dallEMEA, sulla scrota dei risultati dello studio randomizzato condotto dallNCI del Canada, nel
quale i pazienti trattati con tale combinazione hanno ottenuto una migliore sopravvivenza mediana (6.2
vs 5.9 mesi) e ad un anno (23 vs 17%) (Moore 2007). Tuttavia, la ridotta entit di tale miglioramento
(circa due settimane) e gli elevati costi del trattamento inficiano il possibile ruolo della suddetta
combinazione nel trattamento del carcinoma metastatico del pancreas.

6.5 Terapia palliativa


Il tumore pancreatico noto per lalta frequenza di sintomi importanti, quali littero, il dolore, e la
sintomatologia gastrointestinale.
Ittero
Nel 70-85% dei casi il tumore pancreatico coinvolge la porzione cefalica del pancreas. In questi
pazienti il sintomo iniziale littero, dovuto allstruzione biliare. Esso associato a prurito, malessere

generale e anoressia. Storicamente, lpproccio allttero ostruttivo stato la creazione di un bypass


chirurgico. La scelta della procedura di bypass pi appropriata tra coledoco-digiunostomia, coledocoduodenostomia e coledoco/epatico-duodenostomia, rimane un tema dibattuto. Il drenaggio percutaneo
pre-operativo viene impiegato al fine di ridurre la morbilit e la mortalit operatoria. Esso anche
indicato nei pazienti pi anziani o in quelli pi fragili, che costituiscono i soggetti meno candidabili
allntervento chirurgico. In uno studio prospettico randomizzato, il ruolo palliativo della protesi biliare
transepatica si dimostrato simile a quello del bypass chirurgico, su un livello di evidenza 1 (Bornman
1986). Allnizio degli anni 0, stato proposto il posizionamento endoscopico di endoprotesi biliari. Un
piccolo studio randomizzato ha documentato unssociazione tra il posizionamento di uno stent
endoscopico e una risotta frequenza di complicazioni, rispetto allnserimento percutaneo, con un livello
di evidenza 2 (Speer 1987). Tre studi prospettici hanno posto a confronto il posizionamento
endoscopico di stent verso la creazione chirurgica di bypass. Entrambe le metodiche si sono rivelate
efficaci nella risoluzione dellittero. Tuttavia, I pazienti sottoposti alla procedura endoscopica hanno
avuto una degenza ospedaliera pi ridotta ma a costo di maggiori complicanze tardive, con un livello di
evidenza 1 (Andersen 1989; Shepherd 1988; Smith 1994). Una delle complicanze pi comuni
correlata al posizionamento di endoprotesi plastica stata locclusione della stessa. Per ovviare a tale
problema sono state introdotte protesi metalliche. Alcuni studi randomizzati hanno dimostrato che il tipo
di stent non ha alcun impatto sulla sopravvivenza, ma la durata degli stent metallici si rivelata
superiore. Queste protesi devonono essere riservate ai pazienti con unaspettativa di vita superiore a 3
mesi, con un livello di evidenza 1 (Davids 1992).
Ostruzione intestinale
Meno del 5% dei pazienti con tumore pancreatico presenta ostruzione duodenale, mentre pi comune
lostruzione intestinale. Questo quadro clinico pu essere corretto con unespansione del volume
intravascolare e unaspirazione nasogastrica. In questi casi, n la chemioterapia n la radioterapia
sono alternative palliative efficaci. In alcuni casi, lostruzione prossimale pu essere risolta con
limpiego di stent metallici dilatabili. Alcuni dati preliminari indicano che la maggior parte dei pazienti
stata in grado di riprendere ad alimentarsi per via orale, con un livello di evidenza 2 (Baron 2001). Il
ruolo della gastroenterostomia profilattica rimane un tema controverso. In effetti, il 13-15% dei pazienti
richiederebbe una gastreonterostomia nel corso della malattia e questa non pu essere offerta come
trattamento standard a questi pazienti, ma pu rappresentare unopzione ragionevole su base
individualizzata.
Dolore
Ai pazienti con dolore severo devono essere somministrate oppiodi, tra i quali la morfina rappresenta
la droga di elezione. Nella prassi routinaria, la somministrazione avviene per via orale. La via
parenterale riservata a quei pazienti con impedimenti nella deglutizione oppure con ostruzione
gastrointestinale. Il blocco del plesso celiaco pu essere indicato nei pazienti che presentino
intolleranza allanalgesia con oppiacei. Con una durata delleffetto compresa tra 1 e 12 mesi, si
possono raggiungere tassi di risposta alla terapia analgesica pari al 50-90% (Rykowski 2000). Le
complicanze transitorie pi comuni sono lipotensione posturale e la diarrea. Soltanto raramente la
procedura pu dar luogo a paraplegia (Polati 1998).

7. SEQUELE TARDIVE
7.1 Sequele tardive correlate al trattamento chirurgico
Soltanto unesigua percentuale di pazienti riporta disfunzioni gastrointestinali a lungo termine
clinicamente significative, in seguito a una cefaloduodenopancreasectomia standard (Crucitti 1995). Il
risparmio del segmento antropiloroduodenale sembra tradursi in una funzionalit migliore del tratto
gastrointestinale superiore, con la riduzione del tempo di transito intestinale, unattenuazione della
diarrea e una normalizzazione del metabolismo del glucosio. Tuttavia, la procedura pu impedire
unadeguata linfoadenectomia peripilorica e la completa resezione tumorale con margini di resezione
positivi (Tsao 1994).

7.2 Sequele tardive correlate a radioterapia e chemioterapia


Le tossicit correlate al trattamento radioterapico e chemioterapico contemplano nausea-vomito,
diarrea, neutropenia e anemia. Le sequele tardive correlate e questi trattamenti non rappresentano,
invece, un problema clinico, in quanto soltanto il 5% dei pazienti con malattia localmente avanzata vive
pi di 12 mesi.

8. FOLLOW-UP
8.1 Follow-up suggerito
La prognosi dei pazienti sottoposti a resezione radicale sfavorevole, in quanto soltanto il 10% ha una
sopravvivenza superiore a 5 anni. Le recidive locali sono comuni, cos come pure le metastasi
epatiche e della cavit peritoneale. Le recidive non possono essere curate, neppure se diagnosticate
precocemente. Il programma di follow up deve, pertanto, essere concertato con il singolo paziente,
evitando a questultimo inutili stress o un eccessivo dispendio economico. In caso di livelli elevati di
CA19.9, un rilevamento di tale marker pu essere effettuato ogni tre mesi per i primi due anni,
unitamente a una TC ogni sei mesi. Tuttavia, importante ribadire, ancora una volta, che la diagnosi
precoce delle recidive non costituisce alcun vantaggio.
INDICE
1. Informazioni generali
2. Patologia e Biologia
3. Diagnosi
4. Stadiazione
5. Prognosi
6. Trattamento
7. Sequele tardive
8. Follow-up

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Prof. Stefano Cascinu (Associate Editor)


Azienda Ospedaliera di Parma Parma, Italy
mail: cascinu@yahoo.com

Dr. Filippo de Braud (Editor)


START Clinical Editor European Institute of Oncology Milan, Italy
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Dr. Gemma Gatta (Consultant)
Istituto Nazionale Tumori Milan, Italy
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Tradotto da:
Dr. Maria Teresa Giannelli
Redazione START Fondazione IRCCS quot;Istituto Nazionale dei Tumoriquot; Milan, Italy
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