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intervengono nel processo di cross-linking (mediato dal fattore XIII) che genera strutture
di fibrina insolubili.
Inibitori fisiologici della coagulazione
Gli inibitori della coagulazione sono la proteina C, la proteina S e lantitrombina.
La proteina C viene attivata da un complesso costituito dalla trombomodulina (proteina di
membrana delle cellule endoteliali) e dalla trombina. La proteina C attivata si lega alla
proteina S: il complesso degrada i fattori V e VIII attivati.
Lantitrombina III un 2-globulina che si lega alleparina ed inattiva i fattori vitamina Kdipendenti ad eccezione del fattore VII (principalmente la trombina ed il fattore Xa).
Fibrinolisi
La fibrinolisi il sistema deputato alla degradazione del fibrinogeno e della fibrina. La
proteina principale il plasminogeno che viene attivato a plasmina per intervento
dellurochinasi o dellattivatore tessutale del plasminogeno (tPA). Il sistema inibito
dall 2-antiplasmina e dagli inibitori dellattivatore del plasminogeno (PAI).
La degradazione del fibrinogeno d origine a diversi peptidi (FDP): frammento X, Y, D, E;
dalla degradazione della fibrina orgina il D-dimero, costituito da 2 frammenti D uniti da
legame isopeptidico covalente (catalizzato dal fattore XIIIa).
Valutazione dellemostasi
I principali tests di laboratorio per la valutazione dellemostasi sono indicati nellelenco
seguente:
conteggio delle piastrine (100-400 x 109/L)
EMOSTASI
tempo di stillicidio o di emorragia (tecnica di Ivy: < 7 min)
APTT, tempo di tromboplastina parziale attivata (25-36)
PT, tempo di protrombina (tempo di Quick) (11-14, 70-120%, INR 0,9-1,2)
fibrinogeno (150-350 mg/dL)
FDP (< 10 g/dL)
FASE
D-dimero (valori normali inferiori a 500 ng/ml)

EMOSTASI
SECONDARIA

Manifestazioni cliniche dei disordini dellemostasi primaria e secondaria

Manifestazioni cliniche

Emostasi primaria

Emostasi secondaria

Tempo di insorgenza dopo


trauma

Immediata

Ritardata (ore o giorni)

Sede delle emorragie

Superficiale (cute,
mucose)

Profonda (articolazioni,
muscoli)

Reperti obiettivi

Petecchie, ecchimosi

Ematomi

Trattamento

Misure locali

Terapia sistemica

2006, Fondazione Ferrata Storti. Il contenuto di questa dispensa fornito a titolo gratuito dalla Fondazione Ferrata Storti. Si
invitano le persone interessate a considerare la possibilit di una elargizione liberale alla FFS, c/c 33739, BRE, Pavia.

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32. Trombosi venosa profonda ed embolia polmonare
Fattori di rischio trombofilico
Fattori genetici
Sono stati individuati alcuni fattori genetici che predispongono allinsorgenza di trombosi
venosa profonda. Essi sono costituiti dal Deficit di antitrobina III, dal fattore V Leiden,
dalla mutazione G20210A della protrobina, dal deficit di proteina C e S, e
dalliperomocisteinemia.
Il deficit di antitrombina III un difetto piuttosto comune: la forma lieve (condizione
eterozigote) ha una prevalenza di 1:2000 individui. I livelli di normalit dellantitrombina
III plasmatica sono compresi da da 5 a 15 mg/L (50 - 150 %). Il quadro clinico
caratterizzato da aumenatto rischio di trombosi venose. La diagnosi basata sul
dosaggio dellattivit dellATIII. Nei soggetti con deficit necessario evitare altri fattori di
rischio trombotici (fumo, estro-progestinici etc).
Il fattore V Leiden caratterizzato da una mutazione missense G1691 A che causa la
sostituzione di una arginina in glutamina alla posizione 506. La posizione 506 nel sito di
clivaggio del fattore V e la sostituzione dellacido glutammico con larginina rende il fattore
V meno attaccabile e meno inattivabile da parte della proteina C attivata.
Dal punto di vista clinico caratterizzato da un aumentato rischio di trombosi venosa
profonda, che negli eterozigoti di 7-8 volte superiore al normale, mentre negli omozigoti
di 40-80 volte il normale. Alcuni fattori di rischio possono aumentare il rischio di trombosi:
pillola estro-progestinica, fumo, lunghi viaggi aerei, allettamento, piccola chirurgia.
La diagnosi viene formulata mediante il test della proteina C attivata, che consiste
nellaggiunta di proteina C attivata ad un campione di plasma per un test APTT: la
risposta normale un allungamento dellAPTT.
La variante G20210A della protrombina un esempio di patologia della traduzione
dellmRNA. La mutazione G20210 A interessa la regione 3 non tradotta del gene, che
determina verosimilmente maggior stabilit e traduzione dellmRNA. Questo comporta
una protrombinemia ai limiti superiori della norma (superiore alla media) con rischio
aumentato di complicanze trombotiche venose ed arteriose.
Infine tra le condizioni ereditarie rare di predisposizione alla trombosi vanno menzionate il
deficit di proteina C e di proteina S della coagulazione e liperomocisteinemia.
Questultima sostenuta pi frequentemente da un deficit di 5,10-metilen-tetraidrofolato
reduttasi, enzima coinvolto nella sintesi del 5-metilen-tetraidrofolato, cofattore della
trasformazione dellomocisteina in metionina. E un fattore di rischio allo sviluppo di
trombosi venose e arteriose.
Fattori acquisiti
Le condizioni acquisite di predisposizione alla trombosi comprendono situazioni di tipo
carenziali attraverso il meccanismo della moderata iperomocisteinemia: la carenza di
vitamina B12, la carenza di acido folico, la carenza di vitamina B6.
Di questo gruppo di disordini fa parte inoltre la sindrome da anticorpi antifosfolipidi E una
condizione patologica caratterizzata dalla comparsa di anticorpi anticardiolipina,
anticoagulante tipo lupus, che insorge in soggetti con lupus erythematosus o altra
condizione autoimmune. Dal punto di vista clinico questa sindrome caratterizzata da
complicanze trombotiche venose ed arteriose, con frequente anamnesi di aborti ripetuti,
piastrinopenia ed allungamento dellaPTT (per inibizione dei complessi fosfolipidici
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necessari per lattivazione dei fattori V, X, II, da cui la definizione di anticoagulante
assegnata allanticorpo tipo lupus). La diagnosi si basa sulla ricerca degli anticorpi
antifosfolipidi. Nei soggetti asintomatici necessaria la prevenzione di eventuali fattori di
rischio trombotico aggiuntivi, oltre che il trattamento della malattia di base.
Trombosi venosa profonda
Definizione
La trombosi venosa profonda una trombosi che interessa una delle seguenti vene del
distretto circolatorio profondo: iliaca, femorale, poplitea.
Patogenesi
Sono stati individuati diversi fattori predisponenti allo sviluppo di trombosi venosa
profonda, che possiamo cos schematizzare:
difetti genetici (deficit di antitrombina III, fattore V Leiden, variante G20210A della
protrombina, deficit di proteina C, deficit di proteina S, iperomocisteinemia);
carenza di folati e/o di vit B12 ed iperomocisteinemia secondaria;
farmaci (estrogeni)
agenti chimici (fumo);
interventi chirurgico che comporta prolungata immobilizzazione a letto (ortopedico,
ginecologico, urologico, etc);
traumi (frattura di bacino, femore, tibia);
immobilizzazione per malattia (infarto, etc);
neoplasia (carcinomi);
malattie autoimmunitarie (anticorpi antifosfolipidi), malattie mieloproliferative, EPN
Quadro clinico
La trombosi venosa profonda si presenta generalmente con arrossamento, edema,
dolorabilit unilaterale di un arto. Se compare cianosi locale si delinea il quadro della
phlegmasia cerulea dolens; se prevale il pallore da edema marcato si ha il quadro di
phlegmasia alba dolens.
Diagnosi
La diagnosi basata oltre che sul quadro clinico, sulleco-doppler dei vasi venosi profondi
e sul dosaggio del D-dimero plasmatico, prodotto di degradazione della fibrina dovuto
allazione della plasmina.
Terapia
Il trattamento della trombosi venosa profonda basato sulluso di anticoagulanti: eparina
sodica endovena (il cui dosaggio viene modulato in base allaPTT), oppure eparina a
basso peso molecolare sottocute (dosata sul peso corporeo), e dicumarinici (con
dosaggio modulato sulla base del tempo di Quick, INR).
Lo schema di trattamento prevede alla diagnosi limpiego di eparina a basso peso
molecolare sottocute associata a dicumarinico. Quindi, quando lINR stabilmente tra 2 e
3, l eparina viene sospesa ed il trattamento viene proseguito con il solo dicumarinico.
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Complicanze
Una complicanza temibile della trombosi venosa profonda lembolia polmonare. Dal
punto di vista clinico lemoblia polmonare massiva si manifesta con dolore toracico,
tachipnea, tachicardia, cianosi. La diagnosi basata sulla scintigrafia polmonare con
doppio mezzo di contrasto o TAC spirale. La terapia prevede limpiego di anticoagulanti o
in caso di embolia polmonare massiva agenti trombolitici (streptochinasi, urochinasi, tPA).

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33. Piastrine, piastrinosi e piastrinopenia
Piastrine: distribuzione ed omeostasi
Circa 2/3 delle piastrine si trova in circolo, dove hanno una vita media di 7-10 giorni; i
valori normali sono compresi tra 100 e 400 x 109/L. Il restante 1/3 delle piastrine si trova
nella milza (pool splenico).
La produzione di piastrine regolata principalmente dalla trombopoietina (TPO), una
proteina del peso molecolare di 31-35 kD, il gene che codifica per la quale mappato alla
regione 3q26-28. Il recettore per la trombopoietina codificato dal gene c-mpl
(myeloproliferative leukemia), espresso sulle cellule cellule staminali emopoietiche CD34
positive.
La trombopoietina prodotta principalmente dal fegato e in misura minore dal rene. La
produzione di TPO costante; il livello di ormone in circolo sembra essere regolato dal
legame della proteina alle piastrine. In caso di piastrinopenia, si riduce la quota legata alle
piastrine ed aumenta la concentrazione di TPO libera; in caso di piastrinosi aumenta la
massa piastrinica (e conseguentemente la quota di ormone ad essa legata), e si riduce la
concentrazione plasmatica di TPO. La trombopoietina stimola in vitro la crescita di CFUMK e megacariociti.

Piastrinosi o trombocitosi
Si definisce piastrinosi o trombocitosi una condizione patologica caratterizzate da un
numero di piastrine superiore a 400x109/l. Dal punto di vista patogenetico si distinguono:
trombocitosi secondarie:
- infiammazione sistemica (infezioni,neoplasie) (TPO proteina di fase acuta, IL-6 e IL11 agiscono come fattori di crescita e differenziazione dei megacariociti)
- carenza di ferro
- splenectomia
- emorragia acuta
- interventi chirurgicic e traumi
- parto
trombocitosi primitive:
- malattie mieloproliferative (trombocitemia essenziale, policitemia vera, leucemia
mieloide cronica, mielofibrosi idiopatica)

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Piastrinopenia o trombocitopenia
Si definisce piastrinopenia o trombocitopenia una condizione patologica caratterizzata da
un numero di piastrine inferiore a 100 x 109/L (100-150 x 109/L: valori borderline).
Dal punto di vista patogenetico possiamo distinguere piastrinopenia da:
deficitaria produzione piastrinica (aplasia midollare, anemie megaloblastiche, sindromi
mielodisplastiche, leucemie acute, infiltrazione midollare)
sequestro splenico (epatopatia cronica)
piastrinopenie da aumentata distruzione piastrinica (porpora idiopatica
trombocitopenica, coagulazione intravascolare disseminata, porpora trombotica
trombocitopenica, infezione da HIV, altre condizioni pi rare)
farmaci
Un ridotto conteggio piastrinico pu essere sostenuto inoltre da un artefatto di laboratorio.
Gli strumenti automatici contano le piastrine in base al volume cellulare (metodo
impedenzometrico); la formazione di aggregati piastrinici (o di piastrine giganti) pu
determinare una pseudopiastrinopenia.
La causa pi frequente laggregazione piastrinica sostenuta da autoanticorpi
antipiastrine che legano lantigene solo in presenza di EDTA (lanticogulante
normalmente utilizzato per lesame emocromocitometrico). La valutazione della curva di
distribuzione del volume piastrinico (oggi fornita dalla maggior parte dei contaglobuli
automatici) consente di sospettare questa evenienza.
Porpora trombocitopenica idiopatica (morbo di Werlhof)
Definizione
La porpora trombocitopenica idiopatica una piastrinopenia acquisita primitiva
caratterizzata da distruzione piastrinica su base immunologica sostenuta da anticorpi
diretti contro antigeni associati alle piastrine.
Epidemiologia
la pi frequente delle malattie emorragiche. Colpisce prevalentemente soggetti di et
giovane, tra i 20 e i 40 anni, con netta prevalenza per il sesso femminile (rapporto
maschi/femmine = 3:1).
Patogenesi
Da punto di vista patogenetico possiamo distinguere una forma acuta post-infettiva, tipica
dei bambini, ed una forma cronica pi frequente negli adulti, sostenuta da autoanticorpi
diretti contro i recettori piastrinici GpIIb/IIIa o GpIb.
Quadro clinico
Il quadro clinico caratterizzato da manifestazioni emorragiche cutaneo-mucose
(porpora, gengivorragia, epistassi, metrorragie). Lesordio con emorragie gravi (emorragie
cerebrali) infrequente. Nonostante la milza sia la sede di distruzione delle piastrine,
tipicamente in questa patologia non presente splenomegalia.
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Nel bambino linsorgenza di porpora trombocitopenica idiopatica secondaria infezioni
virali; il decorso acuto e nella maggior parte dei casi autolimitante: il 60% dei casi
guarisce in 6 settimane, il 90% entro 6 mesi.
Nelladulto la forma acuta meno frequente; pi tipicamente il decorso cronico, con
netta prevalenza del sesso femminile.
Diagnosi:
Il corretto inquadramento del paziente con morbo di Werlhof comprende laspirato
midollare, che dimostra un aumentato numero di megacariociti (tentativo di
compensazione dellaumentata distruzione periferica); la ricerca di anticorpi antinucleo ed
anti-DNA per escludere che la piastrinopenia sia espressione di lupus erytematosus
sistemico o di altra condizione autoimmune ed il test per HIV, responsabile di
piastrinopenia da aumentata distruzione periferica.
Terapia
La terapia della porpora trombocitopenica idiopatica prevede limpiego di cortisone
(prednisone:1 mg/kg/die per 4-6 settimane).
Nei pazienti non responsivi al cortisone, o nei soggetti che non mantengono la risposta
clinica con la riduzione della posologia dello steroide, la terapia di seconda linea consiste
nella splenectomia.
Nei pazienti non responsivi con valori piastrinici superiori a 20 x 109/L indicata la sola
osservazione; in caso contrario si ricorre a terapia immunosoppressiva (ciclofosfamide,
azatioprina). La terapia trasfusionale indicata soltanto in caso di emorragia grave;
alternativamente possibile impiegare Ig endovena ad alte dosi (400 mg/kg/die).

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34. Porpora trombotica trombocitopenica (sindrome di Moschowitz)
Patogenesi
Il fattore di von Willebrand sintetizzato dai megacariociti e dalle cellule endoteliali in
forma di multimero ad alto peso molecolare, ma nel plasma si trova in forma di multimeri
con peso molecolare compreso tra 500 e 10.000 kD.
Un importante meccanismo di depolimerizazione dei multimeri pi grandi la proteolisi
da parte di proteasi presenti nel plasma, appartenenti alla famiglia di metalloproteinasi
ADAMTS (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type I motif) (Blood,
15 September 2001, Vol. 98, No. 6, pp. 1662-1666).
cellula endoteliale
multimeri di Fattore von Willebrand ad elevato peso molecolare ( > 10 6 kD)
(depolimerasi ADAMTS13)
fattore von Willebrand di peso molecolare normale (centinaia di migliaia)

Fisiopatologia
Recentemente sono state evidenziate in famiglie con PTT congenita mutazioni a carico
del gene ADAMTS13 mappato sul cromosoma 9q34. Questo suggerisce che la proteolisi
fisiologica del vWF e/o di altri substrati di ADAMTS13 necessaria per la normale
omeostasi vascolare e dimostra che un deficit di ADAMTS13 il meccanismo molecolare
responsabile della PTT (Nature 2001 Oct 4;413(6855):488-94).
Linattivazione di ADAMTS 13 pu avvenire per mutazioni del gene nelle rare forme
familiari o per inibitori nelle forme sporadiche pi comuni.

attivazione della cellula endoteliale e/o ridotta azione della depolimerasi


eccesso di multimeri di Fattore von Willebrand ad elevato peso molecolare
attivazione dell'adesione (e secondariamente dell'aggregazione piastrinica) con
formazione di trombi arteriosi prevalentemente ialini (soprattutto nei distretti
circolatori renale e cerebrale)

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Quadro clinico
Il paziente "tipico" un giovane adulto che va dal medico per comparsa di:
febbre (98% dei casi)
anemia emolitica intravascolare (96% dei casi)
manifestazioni emorragiche con piastrinopenia (96% dei casi)
manifestazioni neurologiche (obnubilamento del sensorio o delirio, cefalea, paralisi di
nervi cranici, emiparesi, afasia, disturbi visivi, convulsioni, coma) (92% dei casi)
segni di insufficienza renale (88 % dei casi)
ittero (42%)

Diagnosi
Gli esami di laboratorio in un paziente con porpora trombotica trombocitopenica
dimostrano:
anemia (7-8 g/dl) con reticolocitosi
schistociti (eritrociti frammentati) allo striscio di sangue periferico
segni di emolisi intravascolare (iperbilirubinemia indiretta, aumento dellLDH, riduzione
dellaptoglobina, emosiderinuria)
piastrinopenia (10-30 x 109/L)
insufficienza renale
test della coagulazione nella norma o borderline
Terapia
Il trattamento della porpora trombotica trombocitopenica la plasmaferesi che consente
di rimuove i multimeri di FvW ad alto peso molecolare.

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35. Malattia di von Willebrand
Patogenesi
La malattia stata descritta per la prima volta da Erik von Willebrand, un medico
finlandese, nel 1926. (von Willebrand EA. Hereditar pseudohemofili. Fin Laekaresaellsk
Hand 1926; 68:87-112).
Oggi sono noti diversi sottotipi di malattia di von Willebrand, causati da varie mutazioni
del gene del fattore von Willebrand (FvW). Tali mutazioni sono state registrate in un
database consultabile online (http://mmg2.im.med.umich.edu/vWF/).
La classificazione genetico-clinica della malattia di von Willebrand distingue tre forme: il
tipo 1, caratterizzato da un deficit quantitativo parziale del FvW, con trasmissione
autosomica dominante; il tipo 2, nel quale si osserva un deficit qualitativo del FvW,
trasmesso come carattere autosomico dominante, ed il tipo 3, caratterizzato dallassenza
pressoch completa del FvW, a trasmissione autosomica semidominante.
Malattia di von Willebrand tipo I
Epidemiologia
Il tipo 1 rappresenta circa il 70% dei casi di malattia di von Willebrand. La malattia
presenta un ampio spettro di severit clinica; conseguentemente una corretta stima della
prevalenza nella popolazione non agevole, e varia in funzione dei parametri diagnostici
utilizzati. Una stima plausibile della prevalenza nella popolazione pu essere considerata
da 1:800 a 1:1.000.
Patogenesi
La malattia caratterizzata da deficit quantitativo parziale del fattore di von Willebrand,
che si trasmette come carattere autosomico dominante.
Quadro clinico
Il paziente si presenta con manifestazioni emorragiche a livello dei tessuti superficiali
(cute e mucose). Il quadro clinico pu essere caratterizzato da epistassi, anche tale da
sostenere anemia emorragica, porpora cutaneo-mucosa, meno-metrorragie, che
rappresentano il sintomo principale nelle donne, prolungato sanguinamento dopo ferite
lievi cutanee o mucose, facile sanguinamento del cavo orale in seguito a piccoli traumi,
gravi emorragie dopo avulsioni dentarie, o interventi chirurgici quali tonsillectomia o
adenoidectomia, emorragie gastrointestinali (pi raramente).
Diagnosi
Le indagini di laboratorio dimostrano un allungamento del tempo di stillicidio, un
allungamento dellaPTT causato da una diminuita attivit del fattore VIII, per il quale il
fattore von Willebrand funge da carrier, una diminuita concentrazione plasmatica di
FvWAg (intervallo di normalit da 5 a 15 mg/L), una diminuita attivit di cofattore della
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ristocetina, che si evidenzia con una riduzione dellagglutinazione e dellaggregazione
piastrinica dopo aggiunta di risotcetina. Queste alterazioni si associano ad una normale
distribuzione dei multimeri del fattore di von Willebrand all'elettroforesi in SDS-agarosio.
Terapia
Il trattamento della malattia di von Willebrand di tipo I basato sullimpiego di
crioprecipitato plasmatico contenente fattore VIII e fattore di von Willebrand, e sulluso di
1-desamino-8-D-arginina vasopressina (DDAVP), che induce rilascio di fattore di von
Willebrand da parte delle cellule endoteliali.
Malattia di von Willebrand tipo II
Patogenesi
La malattia caratterizzata da deficit qualitativo del FvW. Si identificano principalmente 4
sottotipi: IIA, IIB, IIM, IIN.
Tipo IIA.
Varie mutazioni del gene riducono la capacit del fattore di von Willebrand di formare
multimeri o accelerano la degradazione dei multimeri ad alto peso molecolare. Ne
consegue una ridotta adesione delle piastrine al subendotelio con manifestazioni
emorragiche. La trasmissione autosomica dominante.
La concentrazione di FvWAg e di FVIII sono normali o ridotte, mentre lattivit del FvW
come cofattore della ristocetina marcatamente ridotta; l'elettroforesi in SDS-agarosio
dimostra alterata distribuzione dei multimeri del FvW.
Tipo IIB
Mutazioni del gene aumentano l'affinit dei multimeri ad elevato peso molecolare del
FvW per il recettore piastrinico GpIb: i complessi piastrine-FvW vengono rapidamente
rimossi dai macrofagi. La trasmissione autosomica dominante. Dal punto di vista clinico
si osserva una ridotta concentrazione di FvWAg, una alterata distribuzione dei multimeri
all'elettroforesi in SDS-agarosio e piastrinopenia.
Tipo IIM
Comprende varianti caratterizzate da una riduzione dellaffinit per il recettore piastrinico
GpIb. LA trasmissione autosomica dominante. Si osserva normale distribuzione dei
multimeri all'elettroforesi in SDS-agarosio.
Tipo IIN
Questa variante caratterizzata da mutazioni del gene che riducono laffinit del FvW per
il fattore VIII. La trasmissione autosomica recessiva. I soggetti omozigoti presentano
lieve riduzione del fattore VIII plasmatico. Questa forma da porsi in diagnosi
differenziale con lemofilia.

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Malattia di von Willebrand di tipo piastrinico
La malattia di von Willebrand di tipo piastrinico o pseudo-von Willebrand un disordine
delle piastrine caratterizzato da mutazione del gene che codifica per il recettore del FvW,
GpIb, che comporta unaumentata affinit per il FvW. Dal punto di vista fenotipico il
quadro simile alla malattia di von Willebrand tipo IIB: si osserva ridotta concentrazione
di FvWAg, alterata distribuzione dei multimeri all'elettroforesi in SDS-agarosio,
piastrinopenia. Il tipo piastrinico pu essere distinto dal tipo IIB mediante aggiunta di
crioprecipitato umano normale alle piastrine del paziente: nella malattia di tipo piastrinico
il crioprecipitato induce aggregazione; viceversa nella malattia di tipo IIB questo non
avviene.
Malattia di von Willebrand tipo III
La prevalenza della malattia di von Willebrand tipo III di circa 1:1.000.000. E
caratterizzata da assenza pressoch completa del FvW: i pazienti sono omozigoti o
doppi eterozigoti per mutazioni responsabili della malattia di von Willebrand di tipo I.
Le manifestazioni cliniche sono costituite da gravi emorragie cutaneo-mucose, e da
occasionali emartri ed ematomi muscolari per carenza di F VIII. Gli esami di laboratorio
mostrano livelli di FvWAg quasi indosabili e riduzione del F VIII.
Malattia di von Willebrand acquisita
Sono note forme di malattia di von Willebrand acquisite. Sono riconosciuti due differenti
meccanismi patogenetici: la presenza di autoanticorpi anti-FvW che pu essere
riscontrata nel corso di patologie autoimmuni (LES) e il consumo di multimeri di FvW da
parte di cellule neoplastiche (macroglobulinemia di Waldenstrom ed altri linfomi, tumore
di Wilms).

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