Granulacin por fundido: Efecto de diferentes aglomerantes en grnulo y tabletas

propiedades
La industria farmacutica tiene tradicionalmente uso de procesos por lotes para la
produccin de medicamentos, a pesar del hecho de que los procesos continuos, los
cuales ya han sido implementadas son otras industrias, tienen ciertas ventajas,
relacionados principalmente con el tiempo y costo-eficiencia. El inters de la industria
farmacutica en los procesos continuos aument en los ltimos aos despus
tambin. Sin embargo, hay algunas cuestiones importantes que deben ser abordados
antes de un proceso continuo puede ser implementado, incluyendo el proceso de
granulacin. Una granulacin continua prometedora es la granulacin de doble
husillo, en tanto granulacin en hmedo y se funden aplicable. Derretir la granulacin
es un proceso de un solo paso rpido y fcil, que ciertos inconvenientes de un
proceso de granulacin hmeda, como la hidrlisis, o la presencia de disolventes
residuales, no aparece. A pesar de estas ventajas, an no ha sido un gran trabajo de
investigacin llevado a cabo en el campo de la continua de doble husillo granulado
por fundido.
El propsito de este estudio fue determinar si los diferentes tipos de aglutinante
tendran un efecto diferente sobre las propiedades de los grnulos y tabletas. Para
lograr esto, un frmaco modelo combinado con cuatro aglutinantes diferentes, que
son ya sea amorfo o (semi) cristalino y haba tenido tanto propiedades hidrfilas o
hidrfobas. Esto result en cuatro formulaciones diferentes. Diseo experimental se
utiliz para preparar una completa factorial diseos de cribado para cada una de
estas formulaciones, para analizar e interpretar con el fin de determinar si los efectos
de los diversos parmetros del proceso sobre las propiedades de granulado y
tabletas.
Se encontr que la cantidad de aglutinante que se utiliz durante la granulacin a
tener un efecto en casi todos los respuesta de cada diseo, aunque los efectos
fueron ms pronunciados cuando se utiliz un aglutinante hidrfobo. Aglutinantes
hidrfilos fueron a su vez influenciados por la velocidad de alimentacin, mientras
que la temperatura era principalmente una influencia en el diseo de cido esterico.
Se encontr que el grado en que se llen el husillo para tener un impacto significativo
cuando se us Soluplus como aglutinante. Cuando el husillo no estaba
suficientemente lleno, haba una distribucin de tamao de partcula monomodal, lo
que tuvo un efecto adverso sobre las propiedades del granulado y tabletas. Se
demostr que, a pesar de las similitudes mutuos se encontraron sin embargo,
cualquier aglutinante una influencia ejercida sobre una manera diferente de las
propiedades de granulado y tabletas.

1. INTRODUCCION.....................................................................................1
1.1. ALCANCE............................................................................................................ 1
1.2. GRANULACIN................................................................................................... 2
1.2.1. Granulacin hmeda......................................................................................... 2
1.2.2. Granulacin en seco......................................................................................... 4
1.2.3. Granulacin en fundido..................................................................................... 4
1.3. Extrusor de doble husillo...................................................................................... 6
2. OBJETIVO............................................................................................................... 8
3. Materiales y Mtodos............................................................................................... 9
3.1. MATERIALES....................................................................................................... 9
3.1.1. Aglutinantes....................................................................................................... 9
3.1.1.1. El polietilenglicol 4000............. .................................. ................................... 9
3.1.1.2.Soluplus........................................................................................................ 9
3.1.1.3. El cido esterico.......................................................................................... 10
3.1 .1.4. Lunacera................................................. .................................................... 10
3.1.2. API................................................................................................................... 11
3.1.2.1. Tartrato de metoprolol.............................................. .................................... 11
3.1.3. Excipientes adicionales................................................ ................................... 11
3.1.3.1. Aerosil 200............................................... .................................................. 11
3.1.3.2. Estearato de magnesio.............................................. .................................. 11
3.1.3.3. Explotab................................................ .....................................................12
3.2. MTODOS...........................................................................................................12
3.2.1. Diseo de experimentos............................................... ...................................12
3.2.2. Granulacin doble husillo.............................................. ...................................14
3.2.2.1. General................................................. ........................................................14
3.2.2.2. Montaje experimental.............................................. ......................................15
3.2.3. Caracterizacin de grnulos............................................... .............................16
3.2.3.1. La friabilidad.............................................. ................................................. . 16
3.2.3.2. Distribucin de tamao de partcula.............................. ................................16
3.2.3.3. Propiedades de flujo.......................................... ...........................................17
3.2.3.4. Densidad real................................................ ............................................... 18
3.2.4. Produccin Tablet................................................ ........................................... 18
3.2.5. Caracterizacin de los comprimidos..................................... .......................... 18
3.2.5.1. La friabilidad................................................. ............................................ 18
3.2.5.2. Resistencia a la traccin...................................... ........................................ 19
3.2.5.3. Disolucin................................................. .................................................... 20
4 RESULTADOS Y DISCUSIN........................................................... 20

4.1. ANLISIS DE DATOS......................................................................................... 20

4.2. GRANULOS....................................................................................................... 22
4.2.1. Influencia en grnulo friabilidad.............................................. ........................ 22
4.2.1.1. Los efectos comunes...................................... ............................................. 23
4.2.1.2. PEG4000...................................................................................................... 23
4.2.1.3.Soluplus......................................................................................................... 23
4.2.1.4. Acido esterico.............................................................................................. 24
4.2.1.5. Lunacera....................................................................................................... 24
4.2.1.6. PEG4000-Soluplus........................................................................................ 25
4.2.1.7. PEG4000 - Acido esterico........................................................................... 26
4.2.1.8. Hidroflico - Hidrofbico................................................................................. 27
4.2.1.9. Cristalino - Amorfo........................................................................................ 27
4.2.2. Influencia sobre la distribucin del tamao de partcula.................................. 28
4.2.2.1. PEG4000...................................................................................................... 29
4.2.2.2.Soluplus......................................................................................................... 31
4.2.2.3. Acido esterico.............................................................................................. 32
4.2.2.4. Lunacera.................................................................. ................................... 33
4.2.2.5. PEG4000 - Soluplus...................................................................................... 33
4.2.2.6. Acido esterico - Lunacera.................................. ........................................ 34
4.2.2.7. Hidroflico - Hidrofbico................................................................................. 34
4.2.3. Influencia de la capacidad de flujo................................................................... 35
4.2.3.1. Efectos comunes........................................................................................... 35
4.2.3.2. PEG4000....................................................................................................... 36
4.2.3.3.Soluplus......................................................................................................... 36
4.2.3.4. Acido esterico.............................................................................................. 37
4.2.3.5. Hidroflico - Hidrofbico................................................................................. 37
4.2.4. Influencia sobre la densidad real...................................... .............................. 38
4.2.4.1. PEG4000-Soluplus........................................................................................ 38
4.2.4.2. Acido esterico.............................................................................................. 39
4.2.4.3. Acido esterico - Lunacera........................................................................... 39
4.2.4.4. Un anlisis adicional..................................................................................... 39
4.3. TABLETAS.......................................................................................................... 40
4.3.1. Influencia en la friabilidad del comprimido....................................................... 40
4.3.1.1. PEG4000....................................................................................................... 41
4.3.1.2. Acido esterico.............................................................................................. 42
4.3.1.3. Lunacera....................................................................................................... 42
4.3.2. Influencia en la resistencia a la traccin.......................................................... 44
4.3.2.1. PEG4000...................................................................................................... 44
4.3.2.2.Soluplus......................................................................................................... 45

4.3.2.3. Acido esterico................................................ ............................................ 46

4.3.2.4. Lunacera........................................................................................................47
4.3.2.5. PEG 4.000 - Acido esterico.................................. ...................................... 48
4.3.2.6.Soluplus-Lunacera......................................................................................... 49
4.3.2.7. Cristalino - Amorfo............................................... . 49
4.3.3. Influencia sobre la disolucin............................................................................50
4.3.3.1. Los efectos comunes...................................... ............................................. 51
4.3. 3.2. PEG4000...................................................................................................... 51
4.3.3.3. Soluplus........................................................................................................ 52
4.3.3.4. cido esterico.............................................................................................. 52
4.3.3.5. Cristalino - Amorfo........................................................................................ 52
5. Conclusin............................................................................................................. 54
6. BIBLIOGRAFIA...................................................................................................... 56

ABREVIATURAS
: Dimetro
API: Ingrediente Farmacutico Activo
Cc: centmetro cbico
COST: Cambiar Un factor independiente a la vez
CP: Punto central
DoE: Diseo de Experimentos
FV: volumen libre de la extrusora en cc / dimetro
MLR: Regresin lineal mltiple
MPa: megapascales
MPT: metoprolol tartrato
n = x: La prueba se realiz x veces
PLS: Parcial de regresin de mnimos cuadrados
PSD: Distribucin de Tamao de Partcula
RNP: Residuos de probabilidad normal
Rpm: revoluciones por minuto
SG: gravedad especfica
VIP: Importancia de la variable para Proyeccin
w / w: Peso / Peso

1. INTRODUCCIN

1.1. ALCANCE
Tradicionalmente, la industria farmacutica ha llevado a cabo su produccin de
formas farmacuticas en lotes procesos sabios, mientras que otros, como la industria
de alimentos y plsticos, la produccin por lotes ya dejado atrs en favor de la
produccin continua por razones tales como tiempo y costo-eficiencia . Si se tiene en
cuenta que la industria farmacutica es un sector altamente regulado y que las
autoridades reguladoras son reacios a cambiar un proceso despus de un producto
cuenta con licencia, se puede comenzar a entender los esfuerzos limitados por qu
la industria farmacutica slo ha hecho para hacer el cambio . Adems de este
escepticismo, la implementacin de procesos continuos tambin se ha visto
obstaculizada por las ideas errneas persistentes que la produccin continua slo es
prctico para la produccin de grandes volmenes, que no es adecuado para
instalaciones de produccin en el que el tipo de producto fabricado cambios a
menudo (o incluso a diario, como es el caso en una planta de produccin
farmacutica) y que los procesos continuos son incapaces de cumplir
sistemticamente con los estndares de calidad alta de productos establecidos
dentro de la industria farmacutica. (Plumb, 2005) (Vervaet et al, 2005)
Aunque, procesos continuos tienen ciertas ventajas sobre la produccin por lotes.
Los procesos por lotes, son poco conocidos y por lo tanto todava la produccin de
datos fluctuantes e impredecibles, dando lugar a un pobre rendimiento y las
impurezas. Los procesos continuos son ms simplificado, relativamente bien
entendida, ms fcil de automatizar y se controlan ms fcilmente, lo que resulta en
un mayor rendimiento y menos impurezas. Adems, la ampliacin de un proceso por
lotes requiere estudios de optimizacin caros y lentos, mientras que la produccin
continua se puede aumentar mediante la numeracin o aumentando el tiempo de
ejecucin. Adems, los procesos continuos son usuarios de energa eficientes, en
contraste con los procesos por lotes. Esta eficiencia energtica, junto con la
reduccin de los residuos, elimina y de primera clase de estudios y el ahorro en el
almacenamiento, el espacio y los costes laborales al cambiar a una produccin
continua puede reducir significativamente los costos de produccin, una ventaja que
las compaas farmacuticas no pueden ignorar en un tiempo de expirando las
patentes y la competencia de las empresas de genricos. (Plumb, 2005) (Vervaet et
al, 2005)
A pesar de una produccin continua siendo el mtodo de produccin ms favorable,
que apenas se ha introducido. En el caso de las tabletas, por ejemplo, la forma de
dosificacin ms popular, ciertos desafos se deben cumplir antes de que uno puede
aplicar una lnea de produccin continua. Un cuello de botella importante retrasar
esta implementacin es la etapa de granulacin. (Vervaet et al, 2005).

1.2. GRANULACIN

La granulacin es una operacin importante unidad, en la que las partculas de polvo

individuales se aglomeran en grnulos ms grandes, multi-partculas (en la industria
farmacutica generalmente descrito como un aglomerado entre 0,1 mm y 2,0 mm),
que se forman debido a la creacin de enlaces entre las partculas individuales,
formadas por la fuerza mecnica o mediante el uso de un agente de unin. Estos
grnulos exhiben mejores caractersticas de flujo y compresibilidad en comparacin
con el polvo no granulado, la mejora de la procesabilidad total del polvo. Los
grnulos tambin poseen una mayor uniformidad del contenido y la segregacin es
menos probable que ocurra debido a un mejor control del tamao de partcula. Otras
ventajas son la reduccin de la formacin de polvo, que es particularmente til en el
tratamiento de agentes txicos, y la reduccin del volumen a granel, que hace que el
transporte y almacenamiento de polvo algo ms fcil. (Agrawal et al., 2011) (Remn
et al., 2011) (Vervaet et al., 2009)
1.2.1. Granulacin hmeda
La tcnica de granulacin ms comnmente utilizado es la granulacin en hmedo,
una tcnica en la que los polvos se mezclan con una fase lquida, que puede ser o
bien una solucin de aglutinante, si el aglutinante ya se aade a la fase lquida, o un
disolvente (normalmente agua) si el aglutinante se aade a la fase en polvo de
antemano. Formacin y el crecimiento de los grnulos se produce en tres pasos.
(Remn et al., 2011)
El primer paso es la humectacin de las partculas. La nucleacin posterior
depender del tamao relativo de la gotita de lquido. Si la gotita es grande en
comparacin con las partculas de polvo, el mecanismo de nucleacin ser
inmersin. Cuando las gotitas son pequeas, sin embargo, la nucleacin se producir
por la distribucin del lquido en la superficie de las partculas de polvo, que entonces
comenzar a coalescer. (Agrawal et al., 2011) (Iveson et al., 2001) (Scott et al.,
2000).

Figura 1.1. Mecanismos de nucleacin en la granulacin hmeda. A)

mecanismo de distribucin y B) mecanismo de inmersin (Iveson et al., 2001)
Esto es seguido por la etapa de crecimiento, ya sea a travs del mecanismo de
coalescencia, que se produce cuando los ncleos primarios y aglomerados
colisionan, o por medio de capas, cuando las partculas finas (que se pueden formar
en el paso final) chocan y se adhieren a la superficie de un pre - grnulo existente. El

paso final consiste en la rotura y el desgaste, que se producen en los grnulos

hmedos y secos, respectivamente, de modo que la granulacin hmeda puede ser
pensado como un equilibrio entre la acumulacin y la descomposicin de los
grnulos. (Agrawal et al., 2011) (Iveson et al., 2001) (Scott et al., 2000).

Figura 1.2. Mecanismos de aglomeracin en la granulacin hmeda. A) capas y

B) coalescencia (Iveson et al., 2001).
Debido a la utilizacin de un disolvente, una etapa de secado despus es necesario.
Esto excluye a productos farmacuticos condensar humedad y sensibles a la
temperatura de ser aglomerados mediante esta tcnica debido a la posibilidad de
degradacin. La etapa de secado adicional tambin aumenta el costo y la
complejidad del proceso. (Agrawal et al., 2011) (Remn et al., 2011)
1.2.2. Granulacin seca
Granulacin en seco, por otra parte no utiliza una fase lquida y por lo tanto carece
de una etapa de secado, lo que hace que esta tcnica muy adecuada para aglomerar
productos farmacuticos condensar humedad y sensibles a la temperatura. En su
lugar, se basa en una alta presin con el fin de aumentar el rea de superficie entre
las partculas. Cuando esta alta presin por s sola no es suficiente para causar la
aglomeracin, un aglutinante puede ser aadido a la mezcla, que formarn puentes
de alta viscosidad entre las partculas. Las principales desventajas de la tcnica son
la generacin de polvo, tamao de granulado incontrolable y propiedades de
granulado irregulares y por lo tanto no se considera que es el mtodo de granulacin
primaria. (Kleinebudde, 2004) (Miller, 2005) (Remn et al., 2011).
Hay dos tcnicas que se utilizan en la industria farmacutica, es decir, slugging y
compactacin con rodillo. La primera tcnica comprime el polvo en un comprimido
que a su vez se muele en grnulos, y la segunda tcnica utiliza dos rodillos contra
rotacin para formar un compacto que tambin se descompone en grnulos. La
compactacin con rodillo es el mtodo preferido ya que se controla mejor y tiene una
mayor capacidad de produccin. (Kleinebudde, 2004) (Miller, 2005) (Remn et al.,
2011)

1.2.3. granulacin por fusin

Una tercera tcnica es la granulacin en estado fundido o granulacin termoplstica.

Granulacin por fusin se basa en un aglutinante hidrfobo o hidrfilo fundido para

formar puentes de lquido entre las partculas. Similar a la tcnica la granulacin
hmeda, el aglutinante o bien se pueden aadir a el lecho de polvo despus de que
ha sido calentado por encima de su punto de fusin a travs de la el mtodo de
vertido en aerosol o, o el aglutinante slido puede ser aadido a la mezcla de polvo a
temperatura ambiente, el llamado mtodo de fusin. El ltimo mtodo elimina la
necesidad de una fase de adicin de lquido, debido a que el calentamiento de la
mezcla de polvo por encima del punto de fusin del aglutinante iniciar la licuefaccin
del aglutinante y la granulacin subsiguiente. (Remn et al., 2011) (Van Melkebeke et
al., 2006) (Vervaet et al., 2009)
La aglomeracin de partculas de polvo se produce ya sea a travs de la distribucin
o la inmersin. Cuando se produce el mecanismo de distribucin, el aglutinante
fundido se distribuye sobre la superficie de las partculas primarias. Esas partculas
se funden y forman ncleos, que a su vez se someten a la coalescencia para formar
aglomerados. En caso de inmersin, los ncleos se forman cuando las partculas
slidas iniciales sumergirse en la superficie de una gota de aglutinante fundido.
Ambos mecanismos pueden ocurrir al mismo tiempo, sin embargo, uno ser
dominante. El mecanismo de distribucin ser el mecanismo favorecida cuando el
tamao de las gotitas de aglutinante es menor que el tamao de partcula slida o
cuando se utiliza un aglutinante de baja viscosidad, mientras que la inmersin se
promueve cuando tamao de las gotitas supera el tamao de partcula slida o
cuando un aglutinante de alta viscosidad se utiliza. Despus, los aglomerados se
enfran a temperatura ambiente, provocando que los puentes lquidos se solidifiquen,
obtenindose grnulos. (Abberger et al., 2002) (Mu et al., 2012) (Schaefer, 2001)
(Vilhelmsen et al., 2005) (Walker et al., 2006)
Granulacin por fusin es un proceso de un solo paso rpido y simple que no
requiere etapa de secado adicional, ya que no hay uso de un disolvente. Como
resultado, no hay riesgo de hidrlisis de productos y materiales sensibles a la
humedad se puede aglomerar usando esta tcnica. Adems, la toxicidad del
producto y la inflamabilidad se reducen considerablemente debido a la ausencia de
disolventes residuales. Debido a que no hay etapa de secado, no se necesita ningn
paso de transporte desde y hacia el secador, la eliminacin de la prdida de producto
durante este paso. El corte de estos dos pasos tambin acorta el tiempo de
procesamiento y reduce la entrada de energa necesaria. Por supuesto, hay un
riesgo de degradacin trmica del ingrediente farmacutico activo a ciertas
temperaturas. Este riesgo, sin embargo, se reduce al mnimo ya que la mayora de
los aglutinantes utilizados en la granulacin de masa fundida tienen intervalos de
fusin tpicos entre 50 - 100 C, que es muy por debajo de las temperaturas de
degradacin de la mayora de la API. (Agrawal et al., 2011) (Schaefer, 2001) (Walker
et al., 2006).
Actualmente, granulacin por fusin se utiliza en la industria farmacutica como una
forma de controlar o modificar la liberacin de un API. El uso de un aglutinante

hidrfilo durante el proceso de granulacin producir grnulos con una liberacin

inmediata frmaco, mientras que un aglutinante hidrfobo produce grnulos que se
pueden usar para producir formas de dosificacin de liberacin sostenida.
Granulacin por fusin tambin se aplica como una tcnica para mejorar la disolucin
y la biodisponibilidad de frmacos poco solubles en agua a travs de la formacin de
soluciones slidas o dispersiones slidas, que generalmente consiste en una matriz
hidrfila (que puede ser amorfo o cristalino) y un frmaco hidrfobo. Recientemente,
granulacin por fusin tambin se ha utilizado para mejorar la estabilidad de
frmacos de liberacin inmediata sensibles a la humedad y para mejorar las
propiedades de formacin de comprimidos de medicamentos de alta dosis
compactables mal tanto de liberacin inmediata y formulaciones de comprimidos de
liberacin retardada. (Agrawal et al., 2011) (Dhirendra et al., 2009) (Kowalski et al.,
2009) (Lakshman et al., 2010) (Vasanthavada et al., 2010) Varios mtodos
actualmente se estn empleando en la industria farmacutica para llevar a cabo
granulacin por fusin de una manera discontinua, con mezcladores de alta
cizalladura y granuladores de lecho fluidizado siendo los ms frecuentemente
utilizados. Una tcnica prometedora para la granulacin de fusin continua, sin
embargo, es el uso de un extrusor de doble husillo (Abberger et al., 2002) (Vervaet et
al., 2009).
1.3. Extrusora de doble husillo
Originalmente, extrusoras fueron desarrollados y utilizados como una aplicacin
industrial en la dcada de 1930, principalmente en la comida y la industria del
plstico. Se desarrollaron dos tipos de extrusoras: extrusoras monohusillo, que slo
tienen un husillo, y de doble husillo extra, con dos tornillos de lado a lado. Aunque
extrusoras monohusillo exhiben costes de inversin bajos y simplicidad mecnica,
extrusoras de doble husillo tienen ciertas ventajas sobre ellos, tales como fcil de
alimentacin de material, el potencial de amasado superior, mejores capacidades de
dispersin, menos tendencia a sobrecalentarse y los tiempos de trnsito ms cortos.
Dos tipos de extrusoras de doble husillo se pueden distinguir, a saber, co-rotacin y
contra-rotacin de extrusoras, en el que los tornillos pueden o bien girar en la misma
direccin o en la direccin opuesta, respectivamente. Extrusoras co-rotacin se
utilizan con mayor frecuencia, ya que pueden ser operadas a velocidades de tornillo
ms altas y un mayor rendimiento se pueden generar de extrusoras de contrarotacin. Adems, permiten una mayor flexibilidad en el diseo del husillo. (Kolter et
al., 2011) (Mollan, 2003) (Patel et al., 2013)
No fue hasta 1986 que Gamlen y Eardley introdujeron el extrusor de doble tornillo en
la industria farmacutica como una tcnica de granulacin en hmedo para producir
materiales extruidos de paracetamol. Lindberg et al. posteriormente utilizado una
configuracin similar de extrusin de doble husillo para la granulacin hmeda
continua de los preparados de paracetamol efervescentes. Kleinebudde y Lindner
estudiaron la influencia de los parmetros de procesamiento en el proceso de
extrusin de doble husillo como una herramienta de granulacin. Keleb et al.

comparacin de extrusin de doble husillo con un mezclador de alto cizallamiento

durante la granulacin en hmedo de lactosa y lleg a la conclusin que la extrusin
(con una matriz) es una tcnica ms eficiente, resultando en una mejora de las
propiedades de los grnulos mayor rendimiento y. Una etapa de tamizado hmedo
posterior del material descargado, sin embargo, todava se requiere con el fin de
eliminar la fraccin de gran tamao y obtener grnulos adecuados. Esta etapa se
elimina a travs de la modificacin del diseo de tornillo, as como la configuracin
de la extrusora.
Los elementos de descarga fueron reemplazados con elementos de transporte y se
elimin la matriz. Esto result en un rendimiento similar en comparacin con la
extrusin seguido de la etapa de tamizado en hmedo. (Gamlen et al., 1986) (Keleb
et al., 2002, 2004a, b) (Kleinebudde et al., 1993) (Lindberg et al., 1987) (Van
Melkebeke et al., 2006).
Adems de granulacin hmeda, se estudi tambin la extrusin de doble husillo
para granulacin de fusin utilizando una configuracin de extrusora similar y diseo
del husillo modificado y usadas por Keleb et al. Una formulacin de agua potable
veterinaria con liberacin inmediata frmaco fue desarrollado por Van Melkebeke et
al. el uso de polietilenglicoles (400 y 4000) como aglutinantes. La temperatura de
granulacin se encontr que era un factor clave que influye en el rendimiento del
proceso y alto rendimiento slo se obtuvo a una temperatura cerca del punto de
fusin del aglutinante. Un reciente estudio realizado por Van Melkebeke et al.
validado el proceso de granulacin de doble husillo. Se inform de que un solo
bloque de amasado era suficiente para obtener grnulos y un elemento de transporte
despus de que el bloque de amasado era esencial para mejorar el rendimiento,
basado en la reduccin de los grnulos de gran tamao. Granulacin de doble husillo
fue identificado como un proceso robusto, ya que se obtuvo una buena eficiencia de
mezcla independiente de configuracin del tornillo, el tiempo de granulacin y el
tamao del grnulo. (Djuric et al., 2009) (Van Melkebeke et al., 2006, 2008).
Schaefer et al. Hizo una extensa investigacin sobre los efectos de los parmetros
de formulacin y de proceso en la formacin de grnulos y las propiedades de los
grnulos durante la granulacin en estado fundido en mezcladores de alto
cizallamiento y granuladores de lecho fluidizado. Ellos encontraron que la reologa
aglutinante, y en consecuencia el tipo de aglutinante, tena una gran influencia en el
proceso de aglomeracin y las propiedades de los grnulos. Sin embargo, no se han
realizado tales estudios para la granulacin en estado fundido usando una extrusora
de doble tornillo. (Schaefer et al., 2001) (Abberger et al., 2002).
OBJETIVO
La industria farmacutica est demostrando un creciente inters en los procesos de
produccin continua, impulsada por diversas razones econmicas y tecnolgicas. Un
cuello de botella importante retraso de la puesta en prctica de procesos continuos
es la etapa de granulacin. Una tcnica de granulacin continua prometedora es la

granulacin de doble husillo, aplicable a la granulacin tanto en hmedo y se funden.

Sin embargo, granulacin por fusin tiene algunas ventajas sobre la granulacin en
hmedo, ya que es un proceso de un paso rpido y simple en el que no se utilizan
disolventes, y por lo tanto no se requiere el secado y la etapa de transporte a la
secadora, disminuyendo el tiempo de proceso. A pesar de estas ventajas, no mucha
investigacin se ha hecho en el campo de la granulacin de fusin continua de doble
husillo.
El objetivo de esta tesis es investigar, comprender y analizar si los diferentes tipos de
aglutinantes, siendo hidroflica, hidrofbica, cristalina y amorfa, tendran una
influencia diferente en grnulo y tabletas propiedades. Adquirir conocimientos
fundamentales sobre el proceso es importante para identificar los parmetros crticos
del proceso y sus correspondientes ajustes, lo que lleva a los grnulos con
caractersticas ptimas para su posterior elaboracin.
Un modelo de ingrediente farmacutico activo (API) se combinar con cuatro
aglutinantes diferentes, o bien ser o (semi) -cristalinas y amorfa hidrfilas o
hidrfobas, para investigar el efecto de estos tipos de aglutinantes en grnulos y
tabletas propiedades en diversos niveles de los parmetros del proceso . El diseo
de experimentos (DOE) se utilizar para elaborar, analizar e interpretar los
experimentos de diseos completos de deteccin factoriales con 4 factores.
Caractersticas generales entre las aglutinantes sern buscados, con el fin de lograr
una mejor comprensin de cmo actan las aglutinantes e influir en las diversas
propiedades examinadas.

3. Materiales y mtodos
3.1. MATERIALES
3.1.1. Aglutinantes
3.1.1.1. El polietilenglicol 4000

Glicoles de polietileno (PEG) o de macrogoles son polmeros con la frmula general

H (OCH2CH2) nOH, donde el n representa el nmero medio de grupos oxietileno. El
tipo de PEG se determina por un nmero que indica el peso molecular medio. PEG
4000 (BUFA, Uitgeest, Holanda) es un blanco o casi slido de color blanco, con una
temperatura de fusin alrededor de 53 C a 56 C y es muy soluble en agua.
(Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2009).

Figure 3.1. Polyethylene glycol (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2009)

3.1.1.2. Soluplus
Soluplus es un solubilizante polimrico con una estructura qumica
anfiflico, que fue desarrollado particularmente para soluciones slidas,
pero Soluplus tambin puede aumentar la biodisponibilidad de frmacos
poco solubles.

Figure 3.2. Soluplus (BASF, 2010)

Soluplus (BASF, Ludwigshafen, Alemania) es un polivinil caprolactama - acetato de
polivinilo - polietileno glicol copolmero de injerto (13% PEG 6000/57% caprolactama
de vinilo / acetato de vinilo 30%). Es un blanco que fluye libremente a ligeramente
amarillento grnulo (tamao medio de partculas de aproximadamente 340 micras)
con un tenue olor caracterstico, con una temperatura de transicin vtrea de
aproximadamente 70 C y es completamente soluble en agua. (Djuric, 2011)

3.1.1.3. Acido esterico

El cido esterico es un cido graso C-18, utilizado principalmente como lubricante
en la fabricacin de tabletas y cpsulas, pero tambin se utiliza como un
emulsionante o agente solubilizante. Sin embargo, el cido esterico tambin puede
ser utilizado como un aglutinante y para la formulacin de preparaciones de
liberacin sostenida.

Figure 3.3. Stearic acid (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2009)

Acido esterico (Mosselman, Ghlin, Blgica) es una mezcla de cido esterico y
cido palmtico, con el contenido de cido esterico siendo no menos de 40%, y la
suma de los dos no menos de 90%. Es un duro, slido cristalino blanco con una
temperatura de fusin alrededor de 69 C a 70 C. Acido esterico no es soluble en
agua. (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2009) (Martindale, 2009)
3.1.1.4. Lunacera
Lunacera o cera microcristalina se utiliza como un agente de refuerzo en cremas y
pomadas, como un agente de recubrimiento para formas de dosificacin slidas y
para la liberacin controlada formulaciones de pellets de matriz orales. Lunacera (HB
Fuller GmbH, Lneburg, Alemania) es una mezcla de cadena lineal, de cadena
ramificada y los hidrocarburos cclicos. Es un blanco slido ceroso con un intervalo
de reblandecimiento entre 54 C y 102 C y es insoluble en agua. (Handbook of
Pharmaceutical Excipients, 2009) (Martindale, 2009)
3.1.2. API
3.1.2.1. tartrato de metoprolol
Tartrato de metoprolol (MPT) es un bloqueador beta cardioselectivos, utilizada para la
gestin de la hipertensin, angina de pecho, arritmias cardacas, infarto de miocardio
e insuficiencia cardaca. Tambin se usa para el tratamiento del hipertiroidismo y en
el tratamiento profilctico de la migraa. Tartrato de metoprolol (UTAG, Almere,
Pases Bajos) es un polvo blanco, cristalino, con una temperatura de fusin alrededor
de 120 C a 122 C y es muy soluble en agua. (Martindale, 2009).

Figure 3.4. Metoprolol tartrate (USP, 2008)

3.1.3. Excipientes adicionales
3.1.3.1. Aerosil 200
Aerosil 200 o dixido de silicio coloidal se utiliza en la industria farmacutica para
mejorar las propiedades de flujo de los polvos secos en procesos tales como la
formacin de comprimidos, relleno de la cpsula o, como en este estudio, para

mejorar las caractersticas de alimentacin de la mezcla de API-aglutinante o la

premezcla. Aerosil 200 (Evonik Degussa Corp., Essen, Alemania) es un slice
ahumado submicroscpico con un tamao de partcula de aproximadamente 15 nm y
tiene una superficie especfica de 200 m2 / g. Es un polvo ligero, suelto, de color
blanco azulado amorfo. (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2009).
3.1.3.2. El estearato de magnesio
El estearato de magnesio se utiliza como lubricante en la fabricacin de cpsulas y
tabletas, generalmente en concentraciones entre 0,25% y 5% w / w. En este estudio,
hemos aadido 0.5% w / w estearato de magnesio a una cierta cantidad de grnulos,
con un tamao medio de partcula de 150 micras a 1400 micras, formando nuestra
mezcla para tabletas. El estearato de magnesio es una mezcla de las sales de
magnesio de cido esterico y cido palmtico, con el contenido de cido esterico
siendo no menos de 40%, y la suma de los dos no menos de 90%. Es un polvo fino,
blanco que es prcticamente insoluble en agua. (Handbook of Pharmaceutical
Excipients, 2009) (Martindale, 2009).
3.1.3.3. Explotab
Explotab o glicolato sdico de almidn tipo A se utiliza en preparaciones
farmacuticas orales como disgregante en formulaciones de cpsulas y tabletas en
una concentracin entre 2% y 8% w / w. En este estudio, hemos aadido 5% w / w de
Explotab a la mezcla de formacin de comprimidos. La desintegracin se produce
por la rpida absorcin de agua, seguido de hinchazn rpida y enorme.

Figure 3.6. Sodium starch glycolate (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2009).

3.2.1. El diseo de experimentos

Los experimentos se realizan a menudo mediante la celebracin de ciertos factores
constantes, mientras que la alteracin del nivel de otra variable. Este enfoque COST
(Cambio Un factor independiente a la vez) conduce a la poca informacin, no
cuantifica las interacciones y conduce a muchos experimentos, lo que requiere

mucho tiempo y es ineficiente. El diseo de experimentos, por el contrario, es una

tcnica estadstica y matemtica utilizada para la planificacin, realizacin, anlisis e
interpretacin de conjuntos cuidadosamente preparadas de experimentos
representativos, en los que todos los factores relevantes son variadas
simultneamente. Estos experimentos bien planificadas proporcionan una gran
cantidad de informacin sobre el efecto de uno o ms factores en una respuesta en
una cantidad limitada de carreras, haciendo que los experimentos ms tiempo y
costo eficiente. (Eriksson et al., 2008) (Lazic, 2004) (NIST / SEMATECH, 2013)
DoE puede ser implementado por tres objetivos experimentales primarios y
consecutivas, a saber, la deteccin, la optimizacin y la comprobacin de la solidez.
Diseos de deteccin se usa para determinar los factores clave en un proceso y sus
rangos adecuados. En un estudio de optimizacin, se definen los ajustes ptimos
para cada factor. Por ltimo, las pruebas de robustez se lleva a cabo para evaluar el
grado de sensibilidad de las respuestas son a pequeos cambios o fluctuaciones en
los valores de los factores. (Eriksson et al., 2008) (Lazic, 2004) (NIST / SEMATECH,
2013)
Cuatro diseos de cribado-factorial completo fueron creados usando el software
Modde 10,0 (Umetrics, Umea, Suecia) con el fin de evaluar la influencia de las
variables de proceso sobre las propiedades de grnulos y comprimidos para las
diferentes formulaciones. Un diseo factorial completo es un diseo ortogonal con
experimentos de todas las combinaciones de los niveles de los factores, permitiendo
que los efectos principales y todas las interacciones sean clara de s o no
confundido. Cuatro factores de dos niveles se utilizaron en el diseo, junto con tres
puntos centrales (CP) con el fin de evaluar la reproducibilidad.

Tabla 3.1. Niveles de los factores y sus valores de los parmetros cuantitativos
Esto result en 19 experimentos (24+3) por diseo. Con el fin de determinar los
valores de cada nivel de factor, se realizaron estudios preliminares. Los diferentes
factores y sus niveles se pueden ver en la Tabla 3.1 para los cinco diseos.
3.2.2. Doble husillo de granulacin

3.2.2.1. general
Un extrusor de doble tornillo consta de dos tornillos de Arqumedes de tipo dentro del
barril. El barril est dividido en diferentes zonas de temperatura, en los que la
temperatura puede ser controlado individualmente. El barril tambin se puede dividir
en dos segmentos: el segmento de alimentacin, donde el polvo entra en el barril y
un segmento de trabajo, donde el polvo se mezcla y granulacin se produce. En el
extremo del can, cuando se utiliza para la extrusin de fusin en caliente, se
coloca un troquel. Para la granulacin de fusin en caliente, sin embargo, la placa de
matriz se retir para evitar la densificacin excesiva del material dentro de la
extrusora y grnulos as rendimiento de tamao aceptable para su posterior
procesamiento. Los tornillos se pueden construir de cualquier manera deseada,
utilizando tres elementos bsicos, siendo elementos de transporte, elementos de
amasado y peinado elementos mezcladores, que se colocan en el eje de tornillo. Los
elementos de transporte tienen una doble hlice y se colocan generalmente en el
principio y en el final del tornillo para transmitir, respectivamente, el material de la
zona de alimentacin a la zona de trabajo y para descargar los grnulos en el
extremo del can. Los bloques de amasado se colocan en el segmento de trabajo
donde se mezclan el polvo y proporcionan la friccin mecnica para inducir o facilitar
la fusin del aglutinante. Al final de los tornillos se pueden encontrar los elementos de
peinado de mezcla, que romper los grumos y dividen partculas pegajosas. (Mu et al.,
2012) (Serajuddin, 2011) (Van Melkebeke et al., 2006) (Vercruysse et al., 2012)
(Vervaet et al., 2009)
El material dentro de una extrusora de doble husillo se transfiere constantemente de
un tornillo a la otra a travs de la entremallado, describiendo as una figura '8'
camino. La accin de mezcla es una combinacin de compresin y expansin con
manchas efectos entre el tornillo y el tornillo para atornillar a la pared de barril. La
energa para fundir el polmero viene del cilindro calentado, la energa mecnica de
los ejes y la friccin entre partculas. Un extrusora de doble husillo funciona a una
temperatura por encima de la temperatura de transicin vtrea del aglutinante, pero
por debajo de la temperatura de fusin de la sustancia farmacolgica. Esto, en
combinacin con el tiempo de residencia relativamente corto en el cilindro calentado,
disminuye la probabilidad de degradacin trmica del ingrediente activo. Adems, la
mecnica de flujo y transferencia de calor dentro de un extrusor son mucho ms
localizada y controlada en comparacin con un mezclador de alta cizalla o un lecho
fluidizado. (Mu et al., 2012) (Serajuddin, 2011)

3.2.2.2. Montaje experimental

Los experimentos de granulacin se realizaron utilizando un engranado co-rotacin
de hermanamiento tornillo de granulacin (Prisma Eurolab 16, Thermo Fisher
Scientific, Staffordshire, Inglaterra) y sin placa de matriz. Antes de la granulacin, las
mezclas pre-mezcla (que consta de API, el aglutinante y 0,2% Aerosil) se realizaron

utilizando un mezclador de tambor (Inversina Bioingeniera, Wald, Suiza), mezclando

a 25 rpm durante 10 minutos para obtener mezclas homogneas. Un Brabender
Flexwall 18 (Brabender Technologie GmbH & Co. KG, Duisburg, Alemania) se utiliz
para alimentar a las mezclas gravimetra. Un periodo de equilibrio de 10 minutos se
llev a cabo al comienzo de cada ejecucin, antes de recoger las muestras. Esto se
hizo para permitir un llenado adecuado de tornillo, suficiente par acumulacin y la
temperatura de acumulacin resultante de la friccin en los elementos de amasado,
lo que resulta en una salida estable y constante.

Figura 3.7. Diseo de tornillo

Se utiliz un diseo de tornillo con un total de 30 elementos. En primer lugar, hay una
zona de transporte de largo, que se compone de 17,5 elementos de transporte,
seguida de una zona de amasado que consta de 6 bloques de amasado inverso en
un ngulo de 60 y finalmente otra, corta, la zona de transporte de 5 elementos de
transporte. En el extremo del tornillo de un elemento de peinado fue colocado.
3.2.3. Caracterizacin de grnulos
3.2.3.1. Friabilidad
La friabilidad de grnulo es una medida de la reduccin de la masa de los grnulos,
debido a la formacin de fragmentos cuando los grnulos se someten a esfuerzos
mecnicos. Esto es importante en el transporte y el tratamiento posterior de los
grnulos. La friabilidad de grnulos se determin por triplicado (n = 3) sometiendo 10
g de grnulos (= m1), junto con 200 perlas de vidrio, con un dimetro medio de 4
mm, a la cada de los choques en el interior del tambor de una friabilidad (Test
Pharma PTFE , Hainburg, Alemania), que gira a 25 rpm durante 10 minutos. La
fraccin de grnulo menor que 250 micras se retir antes de la determinacin con el
fin de garantizar unas condiciones de partida similares. Despus, se retiraron las
perlas y los grnulos se tamizaron a travs de un tamiz de 250 micras. La cantidad
de grnulos retenido en el tamiz (= m2) se determin. Se calcul la friabilidad grnulo
(F), que es preferiblemente tan bajo como sea posible, como sigue: (Farmacopea
Europea, 2011).
F=

m1m 2
x 100
m1

3.2.3.2. Distribucin de tamao de partcula

La distribucin de tamao de partcula (PSD) es una estimacin de las proporciones

relativas de las diferentes fracciones de tamao. Una fraccin de alto rendimiento,
esta es la fraccin entre 150 micras y 1.400 micras, es importante en trminos de
coste-eficacia, mientras que tambin influir en las propiedades fsicas del polvo, que
a su vez tiene un efecto sobre otras propiedades tales como la uniformidad del
producto y las propiedades a granel . La distribucin del tamao de partcula se
determina (n = 3) usando un agitador de tamices Retsch VE1000 (Haan, Alemania).
Se coloc aproximadamente 50 g de grnulos en una torre de tamizado, que consiste
en 7 tamices (2000, 1400, 1000, 710, 500, 250 y 150 micras) y un colector, y se
tamiz durante 10 minutos a una amplitud de 2 mm. La cantidad recogida en cada
tamiz se determin y se utiliza para definir la distribucin del tamao de partcula. Las
multas de fraccin y de gran tamao se determinaron por la fraccin por debajo de
150 micras y la fraccin por encima de 1,400 m, respectivamente. (Farmacopea
Europea, 2011).
3.2.3.3. Propiedades de flujo
Las propiedades de flujo de un polvo son una indicacin de lo bien que un polvo
puede fluir como un lquido, y son influenciados por caractersticas de las partculas
tales como el tamao de partcula, forma y tamao de la variabilidad. Propiedades de
flujo son un factor importante en una variedad de operaciones, tales como
granulacin, donde juega un papel en la alimentacin, y la formacin de
comprimidos, en donde es necesario un relleno constante y uniforme de la matriz
para asegurar la correcta peso de la tableta y la dureza. El ndice de compresibilidad
o el ndice de Carr y la relacin de Hausner estrechamente relacionados son
mtodos sencillos y rpidos de la prediccin de las caractersticas de flujo de polvo y
se determinaron midiendo tanto el volumen de la masa y el volumen aprovechado de
un polvo. Se registr el volumen de la masa (V0) de 30 g granulado (n = 3) en una
probeta de 100 ml, as como el volumen despus de 10 (V10), 500 (V500) y 1250
(V1250) grifos en una mquina de impactos (J. Englesman, Ludwigshafen,
Alemania). Si la diferencia entre V500 y V1250 era mayor que 2%, el polvo se
somete a otros 1.250 grifos (V2500). El ndice de Carr y la relacin de Hausner se
calculan utilizando las siguientes ecuaciones y la escala de aceptacin general de
fluidez se dan en la tabla 3.2. En este estudio, se utiliz la relacin de Hausner de
evaluar las propiedades de flujo de los grnulos. (Farmacopea Europea, 2011).
Carr index=100 x

Hausner ratio=

VoV 1250
Vo

Vo
V 1250

Tabla 3.2. Escala de fluidez (Farmacopea Europea, 2011)

3.2.3.4. Densidad real
La densidad real de un polvo es la relacin de la masa al volumen, exclusiva de
todos los espacios vacos entre partculas y poros entre partculas abiertos. La
verdadera densidad de los grnulos se determin (n = 2) usando un picnmetro
AccuPyc 1330 de helio (Micromeritics Instruments Inc., Norcross, Estados Unidos),
con helio siendo la opcin preferida de gas debido a su inercia, pequeo tamao
molecular y alta difusividad . Una cantidad medida con precisin de la muestra (= m)
se coloc en la celda de ensayo, llenando al menos 65% de la clula. El picnmetro
determina entonces el volumen ocupado por la muestra (= V) a travs de los cambios
de presin y calcula la densidad real por medio de la siguiente frmula (Farmacopea
Europea, 2011):
Densidad Real=

m
V

3.2.4. Produccin de la tableta

La fraccin de granulometra comprendida entre 150 micras y 1.400 micras se
mezcl con 0,5% (w / w) estearato de magnesio y 5% Explotab y se mezcla en una
mezcladora de tambor giratorio (WABachshofen, Basilea, Suiza) durante 10 minutos.
Las tabletas se producen automticamente usando una tableta de prensa excntrica
(Korsch EKO, Berln, Alemania). El volumen en la matriz se estableci mediante el
ajuste de la altura del punzn inferior con el fin de hacer tabletas con un peso medio
de 115 5 mg. Se control el desplazamiento del punzn superior en la matriz, lo
que resulta en tabletas ser presionado en 1.500 kg.
3.2.5. Caracterizacin de los comprimidos

3.2.5.1. friabilidad
Similar a los grnulos, tabletas tambin se someten a esfuerzos mecnicos durante
el transporte, el envasado y el recubrimiento. La friabilidad de la tableta se determin
(n = 1) usando una friabilidad (PTF E Pharma prueba, Hainburg, Alemania) equipado
con un tambor como se muestra en la figura 3.8.

Figura 3.8. Tambor de la friabilidad del comprimido (Farmacopea Europea, 2011)

La farmacopea europea establece que para las tabletas con un peso promedio por
debajo de 650 mg, una cantidad de tabletas se debe utilizar con un peso aadido de
6,5 g. Sin embargo, en este caso que dara lugar a una gran cantidad de tabletas
requerida, a saber 57. La friabilidad de la tableta se determin (n = 1) de acuerdo con
la Farmacopea Europea 5.0, sometiendo tabletas libres de polvo 20 (= m1) a la cada
de choques en un tambor que gira a 25 rpm durante 4 minutos. Los comprimidos se
Despolvamiento de nuevo y se pesaron (= m2). La prdida de peso porcentual
calculada con la siguiente frmula se expres como la friabilidad del comprimido e
idealmente no exceda 1,0%: (Farmacopea Europea, 2005).
F=

m1m 2
x 100
m1

3.2.5.2. Resistencia a la traccin

La resistencia a la traccin de un comprimido se puede definir como la fuerza de
compresin requerida para romper la tableta diametralmente. La dureza o fuerza de
aplastamiento diametral (= F), el espesor de la tableta (= t) y el dimetro de la tableta
(= D) fueron determinados (n = 15) usando un sistema de ensayo automatizado
tableta HT 10 (Sotax, Basilea, Suiza). La resistencia a la traccin (= x) se puede
calcular mediante la siguiente ecuacin (Pitt et al, 2013).

 x=

2F
Dt

3.2.5.3. Disolucin
La curva de disolucin se puede definir como la fraccin del frmaco (presente en el
comprimido) que se disuelve dentro de marcos de tiempo dado. La disolucin se
determin (n = 3), utilizando el mtodo de paletas descrito en la Farmacopea
Europea. Se utiliz un aparato de disolucin VK 7010 con un muestreador VK 8000
(Vankel Industries, Nueva Jersey, Estados Unidos). Cada una de las seis vasijas de
disolucin se llen con 900 ml de agua desmineralizada, se mantuvo a 37 0,5 C
usando un calentador (Vankel Industries, Nueva Jersey, Estados Unidos). Cada
recipiente contena una paleta rotatoria a 100 rpm y una sonda de muestreo. Las
muestras (5 ml) se tomaron a intervalos preestablecidos de tiempo (despus de 5,
10, 20, 30, 45, 60, 90 y 120 minutos para formas de liberacin inmediata, 0,5, 1, 2, 4,
6, 8, 12, 16, 20 y 24 horas para las formas de dosificacin de liberacin sostenida)
utilizando una bomba peristltica VK 810 (Vankel Industrias, Nueva Jersey, Estados
Unidos). Un UV-1650PC espectrofotmetro de doble haz (Shimadzu, Amberes,
Blgica) se utiliz para determinar el contenido de frmaco de cada muestra a 222
nm.
4. RESULTADOS Y DISCUSIN
4.1. ANLISIS DE DATOS
En las siguientes secciones 4.2 y 4.3, los resultados de los anlisis se muestran a
travs de parcelas de efectos. Antes de la construccin de estas parcelas efecto, se
analizaron los datos con el fin de estimar si el modelo calculado por Modde ajusta a
los datos, para encontrar y corregir las anomalas y para transformar los datos
cuando sea necesario. Se calcularon los modelos para todas las respuestas (a
excepcin de PSD) mediante regresin lineal mltiple (MLR), que considera las
respuestas sean independientes entre s. El modelo para PSD fue calculada usando
una regresin parcial mnimos cuadrados (PLS), ya que las diversas fracciones no
son independiente y de este modo fueron tomadas en cuenta sus covarianzas. A
continuacin, un breve resumen de las parcelas que se analizaron se dan con su
significado incluido.
El nmero de condicin es una medida de la esfericidad o ortogonalidad de un
diseo, calculado como la relacin de la ms grande y el ms pequeo valores
singulares de la matriz X. Todos los diseos factoriales de dos niveles, sin CPs,
tienen condicin de nmero 1, la indicacin de un diseo ortogonal. Un diseo de
cribado con un nmero de condicin inferior a 3 indica un buen diseo.
La trama rplica muestra la variacin en los resultados de todos los experimentos.
Idealmente, la variabilidad de los experimentos repetidos (CP) es mucho menor que
la variabilidad general y los CPs se encuentran en medio de los valores.

El histograma nos muestra la distribucin de la respuesta, que es preferentemente

una "forma de campana" distribucin normal. Esta parcela tambin nos muestra si
hay asimetra positiva o negativa y si los datos han de ser transformado, logartmica
o negativo logartmica, respectivamente. Es importante que el valor Q2 (poder
predictivo del modelo) aumenta mediante la transformacin, que denota un aumento
de la previsibilidad del modelo.
El resumen de la trama Fit es un resumen de cuatro parmetros bsicos: R2, Q2,
modelo de validez y reproducibilidad. R2 es una medida de lo bien que los datos se
ajusta al modelo. Un valor de 1 indica un modelo perfecto, con todos los puntos de la
lnea. Sin embargo, es fcil de conseguir arbitrariamente cerca de 1, lo que es ms
importante considerar Q2 que mide la capacidad de prediccin del modelo para
predecir las respuestas de las nuevas condiciones experimentales. Un valor superior
a 0,5 es considerado como bueno, por encima de 0,9 es grande. R2 siempre ser
mayor que Q2, pero no debe superar en ms de 0,2-0,3. La validez del modelo, que
es una prueba de diversos problemas modelo, superior a 0,25 indica un buen
modelo. Cuando la validez del modelo es menor, significativa falta de ajuste est
presente en el modelo, lo que indica un modelo de la imperfeccin. La
reproducibilidad, finalmente, es la variacin de las repeticiones en comparacin con
la variabilidad global. Un valor mayor que 0,5 se justifica para un buen control del
procedimiento experimental.
Los residuos probabilidad normal (RNP) trama es una buena herramienta para
encontrar valores atpicos. Adems, si todos los puntos estn en una lnea recta en
diagonal, los residuos se distribuyen normalmente ruido. Si se detecta un patrn de
curva, esto indica la transformacin de la respuesta incorrecta.
4.2. GRANULOS
4.2.1. Influencia en el grnulo friabilidad
Al examinar los valores absolutos de los datos en bruto, es evidente que la friabilidad
de los grnulos cubre una amplia gama, como se puede ver en la tabla 4.1, que se
extiende desde 0% hasta casi el 50%. Los valores mximos de friabilidad de PEG
4000 y Lunacera, ambas aglutinantes semicristalinos, se encontr que cuando se
opera a una baja capacidad y baja velocidad de tornillo con 5% de aglutinante.
Cuando se utiliza PEG 4000 y Lunacera en una concentracin de 5%, los grnulos
con una comparativamente alta friabilidad de aproximadamente el 35% se produjo,
como se ve en la figura 4.1. Sin embargo, en una alta cantidad de aglutinante, la
friabilidad todos, pero desaparece cuando se utiliza Lunacera, mientras que la
friabilidad de los PEG 4.000 gotas a alrededor de 22%. As que en general, el diseo
PEG 4000 produce los grnulos ms friable. El diseo con cido esterico ha dado
los grnulos con la friabilidad total ms bajo. Anexo 1 ofrece una visin general del
anlisis de los datos en bruto. Estos datos se utilizaron principalmente para
determinar si el modelo y las transformaciones seleccionado eran adecuadas.

4.2.1.1. Efectos comunes

Para todos los diseos, que se muestran en la figura 4.4, la cantidad de aglutinante
aadido durante la granulacin tiene un efecto negativo sobre la fragilidad granular,
lo que significa que a medida que la concentracin de aglutinante aumenta, se
forman grnulos menos frgiles. Esto tambin se observ por Gokhale et al. de alto
cizallamiento durante la granulacin en hmedo. Una posible explicacin es que,
desde que se utiliza ms aglutinante, se formaron ms puentes entre las partculas,
dando como resultado grnulos ms fuertes. Aunque el efecto es comn, el tamao
del efecto es diferente para cada diseo. Mientras que el efecto para Lunacera visto
en la figura 4.4 parece grande (-35%), esto es debido a un aumento de la
concentracin de aglutinante con 55% (5% 60%), resultando en una proporcin de
0,64. Para PEG 4000 en el otro lado, un aumento de 20% de resultados aglutinante
en 15% menos de la friabilidad, para una relacin de 1,00. Adems, los efectos de la
el rendimiento y la velocidad del tornillo son iguales, as (excepto para el cido
esterico y Soluplus respectivamente), a saber, la ausencia de la misma. (Gokhale et
al., 2005)

4.2.1.2. PEG 4000

El diseo de PEG 4000 mostr tres interacciones significativas. La primera
interaccin significativa (que se muestra en el anexo 2) se sita entre el caudal y la
temperatura. A bajas temperaturas, un aumento en el rendimiento tiene un efecto
insignificante sobre la friabilidad (aproximadamente 1,5%), mientras que a altas
temperaturas (por encima del punto de fusin), un aumento en los resultados de
rendimiento en una disminucin razonable de la friabilidad en un 8% debido a la
mayor nivel de densificacin. Las otras dos interacciones, entre la temperatura y
concentracin de aglutinante y entre la velocidad del tornillo y concentracin de
aglutinante, se discutir en la seccin 4.2.1.6. (Evrard et al., 1999).
4.2.1.3. Soluplus
Un incremento en la temperatura dar como resultado una menor viscosidad y un
aumento de la friabilidad de los grnulos hechos con Soluplus como aglutinante.
Debido a esta menor viscosidad, Soluplus puede ser mejor distribuida entre las
partculas, provocando una capa ms delgada de aglutinante. Esto puede causar
enlaces ms delgados y ms friable. Por otra parte, el rendimiento tiene un efecto
negativo sobre la friabilidad tambin. Esto puede atribuirse a un mayor nivel de
densificacin debido a un relleno de tornillo superior, que tambin fue observado por
Dhenge et al.
degree of screw fill=

Throughput x 0.2777
100
Screw speed
FV x
x SG x 0.35
60

El diseo de Soluplus revel cinco interacciones significativas adicionales, dos de los

cuales sern discutidos en la seccin 4.2.1.6. La primera interaccin, entre el
rendimiento y la velocidad del tornillo (anexo 3), revela que el rendimiento tiene un
efecto insignificante sobre la friabilidad cuando se opera a baja velocidad del tornillo,
porque en este ajuste, el grado de llenado del tornillo ser suficiente baja parmetro,
independientemente del rendimiento. A una velocidad de tornillo superior, sin
embargo, se requerir un mayor rendimiento para asegurar que los tornillos se llenan
adecuadamente, ya que esto producir grnulos mucho menos frgiles que cuando
se utiliza la misma velocidad de tornillo combinado con un rendimiento bajo. Esto
est en lnea con el efecto principal de rendimiento y la idea de que, al menos para
Soluplus, un tornillo bien lleno conduce a grnulos menos frgiles (18% ms baja
friabilidad). La segunda y tercera interaccin, entre el rendimiento y la concentracin
de Soluplus y entre la velocidad del tornillo y la temperatura, fueron significativas as,
sin embargo, caus efectos menos importantes (respectivamente 6% y 10% de
diferencia en grnulo friabilidad). (Dhenge et al., 2011) (Martin, 2013).

4.2.1.4. Acido esterico

Al lado el efecto de la cantidad de aglutinante, otros dos efectos principales tienen un

efecto negativo significativo en la fuerza de los grnulos cuando se utiliza cido
esterico como un aglutinante, es decir, la temperatura y la velocidad del tornillo. La
rendimiento de grnulos ms fuertes utilizando una velocidad de tornillo aumentar ya
ha sido observado por Djuric et al. durante la granulacin hmeda de doble husillo
usando polivinilpirrolidona (PVP) como aglutinante. Ellos atribuyeron este aumento
en la resistencia granular a un aumento de esfuerzos mecnicos cuando se aplicaron
las velocidades de los tornillos superiores.
4.2.1.5. Lunacera
Adems del efecto comn de la concentracin de aglutinante, no se encontraron
efectos o interacciones significativas a tener una influencia en la fragilidad de los
grnulos del diseo Lunacera.
4.2.1.6. PEG 4000-Soluplus
Para ambos aglutinantes hidroflicos, la interaccin entre la temperatura y la
concentracin de aglutinante se encontr que era significativo. La interaccin se
representa en la figura 2 para el PEG 4000 y Soluplus y uno puede ver que a
temperaturas de funcionamiento bajas, un aumento en la concentracin de PEG
4000 tiene un gran efecto negativo sobre la friabilidad, pasando de 39% a 19%. En
ambos diseos, un aumento de temperatura a bajas concentraciones de aglutinante
da grnulos ms fuertes, debido a una disminucin en la viscosidad y posterior
aumento en la distribucin de aglutinante y coalescencia. Cuando se utiliza una
mayor cantidad de aglutinante, un aumento de la temperatura producir grnulos
ms dbiles (similar al efecto principal de Soluplus). Este ltimo efecto se expresa
an ms para Soluplus. Esto es consistente con los efectos principales: el efecto
negativo de la concentracin de aglutinante es mayor que el efecto positivo de la
temperatura sobre la friabilidad grnulo, hasta que la temperatura se eleva a un valor
suficientemente alto como para anular el efecto negativo de la concentracin de
aglutinante en ese punto.

Figura 4.2. Grficos de interacciones de temperatura y concentracin de aglutinante

de PEG 4000 (izquierda) y Soluplus (derecha)

La interaccin entre la velocidad del tornillo y la concentracin de aglutinante, que se

muestra en la figura 4.3, tambin es significativo para ambos diseos, a pesar de que
tienen una tendencia opuesta (nota en la figura 4.4 que la velocidad del tornillo tiene
un efecto insignificante, sin embargo, opuesto en la friabilidad de PEG 4000 en
comparacin con Soluplus). Cuando se usa PEG 4000, un aumento en la velocidad
del tornillo dar lugar a grnulos menos friables a bajas concentraciones de
aglutinante y en grnulos ms friables a altas concentraciones de PEG 4000.
Mientras tanto, para Soluplus, la concentracin no tiene influencia sobre la friabilidad
en la velocidad del tornillo ms bajo, mientras que a una velocidad alta de tornillo, la
friabilidad disminuye cuando se utilizan y se aumenta a bajas concentraciones altas
cantidades de Soluplus.

Figura 4.3. Interaccin parcela de velocidad del tornillo y la concentracin de

aglutinante para PEG 4000 (izquierda) y Soluplus (derecha)
Para Soluplus, el aumento de la temperatura aumentar la friabilidad, mientras que
aumenta el rendimiento bajar friabilidad granular. Esto tambin se observa cuando
se usa PEG 4000, aunque a travs de una interaccin (anexo 2). Esto significa que
un aumento de la temperatura cuando se utiliza PEG 4000 dar lugar a grnulos ms
friable cuando el rendimiento es bajo, lo que provoca un tiempo de residencia ms
largo en el interior del barril, prolongando el tiempo disponible para el aglutinante
para fundir y convertirse finamente distribuida y por el contrario que un aumento del
rendimiento se traducir en una reduccin de la friabilidad granular cuando se opera
a una temperatura alta.
4.2.1.7. PEG 4000-cido esterico
PEG 4000 y el cido esterico, ambas aglutinantes cristalinas, no comparten los
efectos comunes, adems de la concentracin de aglutinante mencionado antes. Sin
embargo, algunas tendencias a nivel de concentracin de aglutinante 5% se
encuentran al comparar los dos efectos principales significativos para el cido
esterico con interacciones con el diseo PEG 4000. La temperatura tiene una
influencia negativa como un efecto principal para el cido esterico, mientras que la
influencia que tiene la temperatura en la resistencia granular de PEG 4000 es ms
equvoca, ya que slo juega un papel en las interacciones entre la temperatura y la

concentracin de aglutinante o rendimiento, que, respectivamente, se puede ver en

la figura 4.2 y la fijacin 2. Desde all se puede ver que un aumento en la temperatura
slo resultar en grnulos relativamente menos frgiles cuando se usa una baja
cantidad de aglutinante o en un alto rendimiento.
En cuanto a la velocidad del tornillo, el segundo efecto principal para el cido
esterico, este factor tambin ejerce una interaccin con la cantidad de PEG 4000
utilizada. En este ltimo caso, un aumento en la velocidad del tornillo dar lugar a
una disminucin de la resistencia granular cuando se usan bajas cantidades de
aglutinante (figura 4.3), similar a la temperatura. Por lo tanto, en bajas cantidades de
PEG 4000, que parece seguir los dos principales efectos observados para el cido
esterico. En concentraciones ms altas, sin embargo, la diferencia entre ambos
aglutinantes puede ser debido a la mayor procesabilidad de cido esterico.
4.2.1.8. Hidrfilo-hidrfobo
Si el uso de un hidroflicos o un aglutinante hidrfobo, la friabilidad de los grnulos
est influenciado principalmente por la cantidad de aglutinante utilizado durante la
granulacin. El uso de un mayor porcentaje de ligante se traducir en grnulos ms
fuertes. Sin embargo, cuando se usa un aglutinante hidrfilo en una alta
concentracin, un aumento de temperatura dar como resultado grnulos ms
friable. A temperaturas ms altas, sin embargo, un aumento en el rendimiento
resultar en grnulos ms fuertes, lo que aumenta el rendimiento podra compensar
la prdida de resistencia granular debido a un aumento de la temperatura cuando se
utiliza aglutinantes hidrfilos.
4.2.1.9. -Cristalino amorfo
No hay similitudes adicionales o efectos opuestos se encontraron entre cristalina y
aglutinantes amorfos. No se encontraron diferencias en la friabilidad entre los dos
grupos, ya que cada grupo muestra un diseo con alta friabilidad, siendo PEG 4000 y
Lunacera a una concentracin baja, ya que los datos en bruto revelan.

Figura 4.4. Parcelas principales efectos para la friabilidad de los grnulos

4.2.2. Influencia sobre la distribucin del tamao de partcula
Las partculas se pueden clasificar en tres fracciones, de acuerdo con su tamao: el
rendimiento fraccin (0,150-1,4 mm) que es la fraccin que se utiliza para hacer las
tabletas, la fraccin de gran tamao (> 1,4 mm) y la multas (<0.150 mm). Tabla 4.2
da un pequeo resumen de los rendimientos por diseo. Evaluacin de los datos en
bruto revela que el rendimiento mximo posible es significativamente menor cuando
se utiliza un aglutinante cristalino. Para los aglutinantes hidroflicos, el rendimiento
ms bajo fue adquirida en una baja cantidad de aglutinante, mientras que para los
aglutinantes hidrofbica se registr el mayor rendimiento cuando se utiliza 5% de
aglutinante, como se ve en la figura 4.5. En promedio, el rendimiento en la
concentracin de aglutinante 5% fue algo comparable para PEG 4000, Soluplus y
cido esterico (respectivamente 62%, 68% y 73%), mientras que para Lunacera los
montos promedio de rendimiento de 93%, lo que indica que Lunacera tiene el mayor
capacidad de unin.

Dado que los tres fracciones son dependientes uno del otro, se utiliz PLS para
determinar qu factores y las interacciones tienen un efecto sobre estas tres
fracciones. Una estadstica que describe la contribucin de un factor con el modelo
es la Importancia de la variable de proyeccin o VIP. Otra estadstica que se puede
utilizar para determinar an ms el impacto de un factor en la respuesta es el
coeficiente de regresin. Cuando una variable tiene un pequeo coeficiente (en valor
absoluto), lo que hace una contribucin limitada a la respuesta, y una pequea VIP
(<0,8 como se describe por Wold), la variable puede considerarse que no impactante
del modelo. (Wold, 1994)
En primer lugar, se determinaron estos factores no impactantes. La segundo paso
consisti en la deteccin de los factores que impactantes restantes tuvo un efecto
bastante grande en el resultado que se considere pertinente. En tercer lugar, esto se
interpret visualmente utilizando PLS saturaciones en las parcelas. En estas
parcelas, que se pueden encontrar en los archivos adjuntos 5 a 8, una lnea recta se

dibuja a travs del origen y de la respuesta que se est examinando. En esta lnea, la
distancia de un factor o interaccin con el origen es indicativo del impacto que el
factor tiene en la respuesta. El lado el factor tiene con respecto a la respuesta es
indicativo de si el efecto del factor es directa o inversamente proporcional a la
respuesta. Estas distancias dan una representacin visual de los efectos del factor
en la respuesta. Cuanto ms cerca de la carga es el origen, menor es el impacto que
el factor tiene. Slo los mayores efectos e interacciones se discuten en las siguientes
secciones.
4.2.2.1. PEG 4000
El factor ms que influye en el rendimiento se encontr que la concentracin de
aglutinante. Se obtiene un rendimiento ms alto cuando una mayor concentracin de
PEG 4000 se utiliza debido a una disminucin en la cantidad de finos. Debido a que
se utiliza ms aglutinante, en polvo no granulado permanece menos. Esto tambin
fue visto por Walker et al. Aumentar el rendimiento tambin se traduce en un mayor
rendimiento y una menor cantidad de finos, pero tiene el efecto ms grande sobre la
fraccin de gran tamao. Lo contrario fue descrito por Dhenge et al. durante la
granulacin hmeda de doble tornillo, es decir, que un aumento en los resultados de
la velocidad de alimentacin en partculas ms pequeas debido mayor desgaste
debido a la acumulacin de torque. Sin embargo, este par de acumulacin conduce a
un aumento de la temperatura (figura 4.6) por encima del punto de fusin de PEG
4000, lo que conduce a un aumento de tamao de partcula, como se observa por
Van Melkebeke et al. (Dhenge et al., 2011) (Van Melkebeke et al., 2006) (Walker et
al., 2006).

Dos interesantes interacciones fueron revelados tambin. La primera es la

interaccin entre la velocidad del tornillo y el rendimiento. En un rendimiento bajo, un
aumento en la velocidad del tornillo se traducir en un menor grado de llenado del
tornillo, la reduccin de la compactacin y resulta en polvo ms granulada. Por otro
lado, el aumento de la velocidad del tornillo combinado con un alto rendimiento
aumentar el rendimiento, debido a un pequeo aumento de la temperatura causado
por la friccin debido a los tornillos que giran rpidamente. Lo contrario sucede
entonces para la fraccin de las multas, ya que estas fracciones son
interdependientes. Figura 4.7 muestra dos grficos de interacciones laterales por
lado.

El otro es la interaccin entre el rendimiento y la cantidad de aglutinante (apndice

9). Esta interaccin nos muestra que el efecto del caudal sobre las partculas de gran
tamao y las multas es dependiente de la cantidad de aglutinante utilizado. Un
inrease en aglutinante siempre resultar en un aumento en el rendimiento, sin
embargo, este efecto es ms pronunciado con un rendimiento bajo, posiblemente
atribuible a un tiempo de residencia ms largo. Por otra parte, el rendimiento juega
un papel importante, pero slo a bajas concentraciones de aglutinante. Esto podra
ser debido a una cantidad insuficiente de aglutinante para formar grnulos fuertes,
necesitando as ms de compactacin a travs de rendimiento, lo que resulta en un
tamao de partcula medio superior, lo que explica el incremento en el rendimiento y
la fraccin de gran tamao.
4.2.2.2. Soluplus
Anlisis de los datos en bruto revel que, cuando se utiliz Soluplus como un
aglutinante, se formaron grandes cantidades de partculas de gran tamao,
independientemente de la concentracin de aglutinante. Esto podra ser atribuible a

la alta capacidad de unin de Soluplus, como se desprende del estudio realizado por
Djuric et al. en 2011. La velocidad del tornillo, tal como se documenta antes por
Dhenge et al., tiene un efecto ligeramente positivo sobre el rendimiento, la reduccin
de la cantidad de finos y partculas de gran tamao debido al tiempo de residencia
ms corto, inferior tornillo de llenado y posterior reduccin en el crecimiento de los
grnulos . Un incremento en la concentracin de aglutinante tambin aumentar el
rendimiento, debido a la menor formacin de finos. El rendimiento, sin embargo,
ejerce la mayor influencia en el rendimiento. A medida que aumenta el caudal de
material, se produce un grado de llenado tornillo superior que se traduce en un
tamao de partcula superior, se ajusta a las observaciones formuladas por Djuric et
al. en 2010.
La interaccin entre el rendimiento y la velocidad del tornillo (que se muestra en la
figura 4.8) tambin tiene un efecto que no debe pasarse por alto. Cuando granulacin
con Soluplus con un rendimiento bajo y alta velocidad de tornillo, los tornillos estn
insuficientemente alimentados. Esta hambre hace que el rendimiento aumente
notablemente, mientras que la cantidad de gran tamao y multas caer a casi 0%.
Esto hace que la distribucin del tamao de partcula para cambiar de una
distribucin bimodal a una distribucin modal mono-, en el que la fraccin entre 150
micras y 500 micras comprende ms de 75% de los grnulos. Esto tiene un tremendo
impacto sobre las propiedades de los grnulos y tabletas tales como friabilidad
granular, fluidez, resistencia a la traccin y la disolucin, como se demostrar en
secciones posteriores. (Dhenge et al., 2010) (Djuric et al., 2010, 2011).

4.2.2.3. Acido esterico

La cantidad de aglutinante utilizado tiene un efecto negativo sobre el rendimiento y la
cantidad de finos, debido a la formacin de grandes, grnulos de gran tamao. Lo
mismo se observa para la temperatura, donde un aumento de la temperatura (por
encima del punto de fusin del cido esterico) dar lugar a una viscosidad ms
baja, provocando que los grnulos de pasar de la etapa capilar a la fase de gotitas.
Esto tambin se muestra (figura 4.9) en la interaccin entre ambos factores.

En una baja concentracin de cido esterico, un aumento de temperatura no

resultar en un cambio relevante de rendimiento o partculas de gran tamao. Sin
embargo, cuando se utilizan altas cantidades de aglutinante, un aumento de la
temperatura dar lugar a aglutinante en fase lquida demasiado, causando la
formacin de gotas. Adems, la velocidad del tornillo ejerce un efecto similar pero
ms pequeo en el rendimiento, la fraccin de gran tamao y cantidad de partculas
finas como la concentracin de aglutinante y la temperatura, posiblemente a travs
de un pequeo aumento de la temperatura debido a la friccin.
4.2.2.4. Lunacera
La cantidad de Lunacera utilizado durante la granulacin afecta negativamente el
rendimiento y la cantidad de finos, debido a la formacin de grnulos de gran
tamao. El rendimiento se puede aumentar mediante la granulacin a una
temperatura superior. La interaccin, se muestra a continuacin en la figura 4.10,
entre ambos factores revela que, cuando se utiliza 5% Lunacera, la temperatura no
tiene ningn efecto. Pero cuando la granulacin con una alta cantidad de Lunacera,
altas temperaturas deben ser utilizados con el fin de aumentar el rendimiento.

4.2.2.5. PEG 4000-Soluplus

Para ambos aglutinantes, aumentando la cantidad de aglutinante utilizado durante la
granulacin se traducir en un mayor rendimiento, principalmente debido a la
disminucin en la cantidad de finos. Adems, la velocidad del tornillo tambin ejerce
un efecto en ambos diseos, ya sea a travs de un efecto principal cuando se utiliza
Soluplus o por medio de una interaccin cuando se usa PEG 4000. Operando a una
velocidad de tornillo superior dar lugar a una fraccin mayor rendimiento para
Soluplus. Para PEG 4000, esto slo es el caso cuando el aumento de la velocidad
del tornillo sucede cuando la granulacin en un alto rendimiento. El efecto principal
de la throughput es significativo, as, aunque opuesto. Mientras que para el PEG
4000 un aumento en los resultados de rendimiento en un rendimiento ms alto,
debido a una compresin ms alta para compensar la capacidad de unin inferior,
este aumento se traducir en un menor rendimiento cuando se utiliza Soluplus,
debido a la formacin de partculas de gran tamao atribuibles a la alta capacidad de
unin de Soluplus.
4.2.2.6. cido esterico-Lunacera
Tanto el cido esterico y Lunacera se utilizan en formulaciones de matriz.
Basndose en su procesabilidad, se utilizaron cantidades muy grandes de
aglutinante en ambos diseos. Estas altas cantidades de aglutinante hidrofbico, sin
embargo, afectan adversamente el rendimiento y la cantidad de finos a travs de la
formacin de grandes cantidades de grnulos de gran tamao. La temperatura tiene
un efecto negativo en el rendimiento para el cido esterico, mientras que para
Lunacera el factor tiene un efecto menos pronunciado, positivo.

4.2.2.7. Hidrfilo-hidrfobo
Aglutinantes hidrfilos comparten el efecto positivo que un aumento en la cantidad de
resultados aglutinante en un rendimiento ms alto, acompaada con una reduccin
de la cantidad de finos. Sin embargo, este aumento en el rendimiento no es debido a
la naturaleza hidrfila del aglutinante, sino ms bien porque no forman sistemas de
matriz. Adems, el rendimiento grnulo que contiene un aglutinante hidrfilo tambin
se ve influida por el rendimiento durante la granulacin, aunque el efecto es opuesto
para PEG 4000 y Soluplus. La cantidad de grnulos de gran tamao, sin embargo,
aumentar a medida que el caudal aumenta, independientemente del tipo de
aglutinante hidrfilo. Ambos aglutinantes hidroflicos estn influenciados por el grado
de llenado del tornillo, aunque para PEG 4000 esto resulta en ms multas, mientras
que para Soluplus esto conduce a la distribucin de tamao de partcula monomodal.
La cantidad de aglutinante hidrofbico tambin influye en el rendimiento, sin
embargo, en una manera negativa. Una vez ms, esto no es debido a las
caractersticas hidrfobas de la ligante sino ms bien una consecuencia de las altas
concentraciones de cido esterico y Lunacera la hora de formular un sistema de
matriz. Un aumento en la concentracin dar lugar a una gran acumulacin de
aglomerados de gran tamao, por lo que se aconseja el uso de una baja
concentracin de aglutinante hidrofbico con el fin de maximizar la fraccin de
rendimiento. La temperatura tambin puede influir en el rendimiento de grnulos
hechos con aglutinantes hidrfobos. Este efecto, sin embargo, es mucho ms grande
y negativo para el cido esterico, mientras que para Lunacera se observ un
pequeo efecto positivo. La razn detrs de esto es doble.
La primera razn es que el cido esterico tiene un punto de fusin de 69-70 C, por
lo que a 70 C o por encima de, el aglutinante ser completamente fundido y puede
causar la transicin de la saturacin de los grnulos de la etapa capilar para el
estado de las gotas, promover el crecimiento de grnulo incontrolable. Lunacera en
el otro lado tiene una temperatura de transicin vtrea de 54 a 102 C, lo que
significa que a 60 C el aglutinante slo habr suavizado parcialmente. La segunda
razn es que la cantidad de cido esterico utilizado es mayor que la cantidad de
Lunacera, lo que significa que ms de polmero est disponible para la formacin de
grnulos.
4.2.3. Influencia en la fluidez
Los datos en bruto de los valores de la relacin de Hausner muestran que la
capacidad de flujo vara de pasable a excelente cuando se utilizan los lmites que se
encuentran en la tabla 3.2. El cido esterico es el nico diseo produciendo
grnulos de al menos justo buena fluidez, los otros 3 diseos de, al menos, tienen
una carrera experimental que produjo grnulos con slo fluidez aceptable. Tabla 4.3
ofrece una visin general de la mxima y por el diseo del coeficiente mnimo
Hausner, as como la relacin media. En unin 10, se da una visin general del
anlisis de los datos en bruto.

4.2.3.1. Efectos comunes

Para todos los diseos, pero Soluplus, la concentracin de aglutinante tuvo un efecto
negativo estadsticamente significativo sobre la relacin de Hausner, lo que indica
que los grnulos cedidos exhiben mejores propiedades de flujo cuando se utilizaron
mayores cantidades de aglutinante. Esta mejora en la fluidez se podra atribuir a la
disminucin de la cantidad de finos al aumentar la concentracin de aglutinante, ya
que las partculas pequeas tienden a ser ms cohesiva. Esto tambin fue visto por
Yadav et al, que usa PEG 4000 como un aglutinante para la granulacin en estado
fundido de la indometacina. La razn por la que este efecto no es significativo con
Soluplus puede ser que la cantidad de aglutinante utilizado era demasiado bajo para
exponer este efecto. Tambin se observ que las carreras que producen grnulos
con una buena fluidez (relacin Hausner de 1,00 - 1,18) tenan una amplia
distribucin de tamao de partcula, aunque tambin se observ que una amplia
distribucin no garantiza una buena fluidez. (Yadav et al., 2009)
4.2.3.2. PEG 4000
El rendimiento tiene un efecto negativo sobre la relacin de Hausner cuando se usa
PEG 4000, mejorando as la capacidad de flujo granular.
4.2.3.3. Soluplus
El rendimiento tiene una influencia directa e indirecta sobre la fluidez de los grnulos
de cedido desde el diseo Soluplus. El aumento del rendimiento se traducir en
grnulos que fluyen mejor, pero Soluplus tiene una interaccin significativa,
representado en la figura 4.11, entre el rendimiento y la velocidad del tornillo. La
fluidez no es influenciada a una velocidad baja de tornillo, sin embargo en el tornillo
de alta velocidad de un aumento en los resultados de rendimiento en una
disminucin considerable de la relacin de Hausner. Esto podra ser debido a una
disminucin de la rugosidad de la superficie o de una forma ms esfrica causada
por un mayor grado de densificacin tras el mayor grado de llenado del tornillo, como
se observa por Dhenge et al. Estos experimentos se encuentran todava en progreso
y no pudieron ser incluidos en esta tesis.

Se observ que cuatro muestras mostraron relaciones de Hausner de 1,30 o

superior. Estas cuatro muestras se granul a una alta velocidad de tornillo y con un
rendimiento bajo, por tanto, a un bajo grado de llenado del tornillo, haciendo que la
distribucin de partculas para ser mono-modal cuando se utiliza Soluplus (vase
4.2.2.2).
4.2.3.4. Acido esterico
Al mirar las parcelas de efecto en la figura 4.12, se puede observar que a pesar de
que los cuatro principales efectos son significativos para el diseo usando cido
esterico, los efectos son ms bien pequeos y por lo tanto no va a influir mucho en
la fluidez general. Esto ayuda a explicar por qu el cido esterico produce grnulos
con buena en general a excelente fluidez y se debe tener en cuenta que en futuros
estudios de optimizacin, la influencia de los parmetros del proceso en la capacidad
de flujo granular es de menor importancia cuando se utiliza cido esterico.
4.2.3.5. Hidrfilo-hidrfobo
Las propiedades de flujo de los grnulos producidos con un aglutinante hidrfilo
estn influenciados positivamente por un aumento de rendimiento, debido a la
densificacin a fondo antes mencionado dentro del cilindro debido a un mayor grado
de llenado del tornillo. Adems, un aumento en los resultados de rendimiento en una
ampliacin de la distribucin de tamao de partcula. Para PEG 4000, ampla la
distribucin debido a un aumento en el rendimiento y las partculas de gran tamao y
una disminucin en multas. Para Soluplus, sin embargo, la ampliacin de la
distribucin es debido a un aumento de la fraccin de gran tamao y un menor

rendimiento. Era evidente que los grnulos con buenas propiedades generales de
flujo el diseo cido esterico y el diseo Lunacera producen. Debido a que ambos
aglutinantes hidrofbico tienen una baja viscosidad, que producir ms grnulos
esfricos, el aumento de la fluidez. Esto tambin se observ por Schaefer et al. y se
atribuy a una plasticidad superficie superior, haciendo que el redondeo de los
aglomerados ms fcil. No ms generalidades se descubrieron, sin embargo, se
observaron algunas tendencias notables. Para los grnulos granulados con cido
esterico 5%, se observa una mejor fluidez cuando granulacin en un alto
rendimiento debido a un aumento en el rendimiento y la fraccin de menor tamao.
Sin embargo, a una concentracin de aglutinante de 70%, menos rendimiento y
partculas de ms de gran tamao se obtienen cuando se opera a un mayor
rendimiento, lo que resulta en una capacidad de flujo ligeramente inferior. Para
Lunacera, el rendimiento no tuvo efecto sobre la capacidad de flujo. (Schaefer et al.,
1996).

4.2.4. Influencia en la densidad real

Un anlisis de los datos en bruto para la densidad real es menos sencillo, ya que no
hay valores buenos o malos para esta respuesta. Sin embargo, la tabla 4.4
proporciona un resumen de los datos en bruto, lo que revela que los efectos de los
parmetros de proceso slo tienen un pequeo efecto sobre la densidad real para el
diseo PEG 4000 y Soluplus, como puede verse a partir de la diferencia entre los
valores tabulados debajo . Figura 4.14 lo confirma, ya que muestra que la mayora de

los efectos significativos no inducen un cambio de ms del 2% de estos diseos.

Anexo 12 presenta los resultados del anlisis de datos en bruto. El punto de datos 14
desde el diseo PEG 4000 fue suprimido, ya que era una de las dems.

4.2.4.1. PEG 4000-Soluplus

La densidad real de los grnulos obtenidos cuando la granulacin con PEG 4000 o
Soluplus como aglutinante se ve influida por el rendimiento. Por otra parte, PEG 4000
tiene una interaccin significativa entre la velocidad del tornillo y la temperatura.
Estos efectos, sin embargo, son tan pequeas (menos de 1% de PEG 4000 y 2%
para Soluplus) que son insignificantes.
4.2.4.2. Acido esterico
La temperatura influye negativamente en la verdadera densidad de los grnulos
obtenidos mediante el uso de cido esterico. Sin embargo, esto slo es el caso
cuando se utilizan altas cantidades de aglutinante, como se evidencia por la
interaccin entre la temperatura y la concentracin de aglutinante, que se muestra en
la figura 4.13. Esto podra ser causado por una disminucin en la viscosidad del
aglutinante debido al aumento de temperatura, lo que puede facilitar la inclusin de
aire dentro de los grnulos.
4.2.4.3. cido esterico-Lunacera
La cantidad de aglutinante utilizado tiene una influencia negativa en la densidad real
tanto para el cido esterico y Lunacera. Sus respectivas densidades son 0,980 g /
cm3 y 0,928 0,941 g / cm3, mientras que la densidad de metoprolol es 1,030 g / cm3.
Dada la alta cantidad de aglutinante utilizado en estos diseos, esto explica por qu
la cantidad de aglutinante influye negativamente en la verdadera densidad de los
grnulos resultantes. (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2009) (Guidechem,
2012).

4.2.4.4. anlisis adicional

Para descartar un posible efecto de enmascaramiento de la densidad real de las
altas cantidades de ligante utilizado en el cido esterico y diseos Lunacera, los
efectos tambin fueron investigados en el nivel de aglutinante 5%. Los resultados se
pueden ver en la unin 13. Sin embargo, este anlisis no revel ningn nuevos
efectos, adems de confirmar que a una concentracin baja de aglutinante, la
temperatura no tiene influencia sobre la verdadera densidad.

4.3. TABLETAS
4.3.1. Influencia en la friabilidad del comprimido
El anlisis de los datos en bruto, de las cuales una visin general se puede encontrar
en la Tabla 4.5, revela que los diseos utilizando Soluplus y cido esterico como
prueba ligante no comprimidos con una friabilidad por encima de 1,0%, el lmite de la
prdida de peso que idealmente no debe ser cruzado. Tanto los diseos con PEG y
Lunacera como aglutinantes tienen cada uno corre, todo al nivel de concentracin de
aglutinante 5%, con la friabilidad del comprimido por encima de 1,0%, esto debido a
la limitacin de las tabletas. En general, puede concluirse que suficientemente baja
friabilidad de la tableta se logr con todas las tapas.

Anexo 15 presenta un resumen de los resultados del anlisis de datos en bruto. Los
datos para la friabilidad del comprimido en la transformacin logartmica diseo

Lunacera requerido con el fin de lograr ms datos distribuidos normalmente. Tenga

en cuenta que los efectos de Lunacera en la figura 4.15 y la figura 4.17 son los
efectos calculados utilizando los logaritmos de los resultados. Anexo 16 ofrece una
visin general de los efectos transformadas y no transformadas para el diseo
Lunacera. Debido a la transformacin logartmica, es imposible evaluar y comparar la
pertinencia de la magnitud de los efectos con los otros diseos. Por lo tanto, se
utilizaron las barras de error de los datos transformados para evaluar la importancia,
pero a fin de comparar las magnitudes, los efectos se transformaron de nuevo
utilizando el registro inversa.
4.3.1.1. PEG 4000
La cantidad de PEG 4000 aadido tiene un efecto negativo en la friabilidad de los
comprimidos. Se aade el ms aglutinante durante la granulacin, el aglutinante ms
libre estar disponible en la superficie de los grnulos para la deformacin, lo que
resulta en bonos interparticular ms fuertes. La interaccin entre el rendimiento y la
temperatura, que se puede ver en la figura 4.15, tambin es significativo. Esta
interaccin muestra que cuando se opera a una temperatura baja, un aumento en el
rendimiento conduce a tabletas ms friable. Siguiendo escenario podra ofrecer una
explicacin. A una temperatura baja, la distribucin del aglutinante sobre las
partculas se ve impedida y en un alto rendimiento, el tiempo de residencia en el
interior del barril se reduce, tal como se documenta por Dhenge et al. Estos dos
efectos combinados podran dar lugar a grnulos menos vinculantes y por lo tanto
ms friable. Los datos en bruto de los ciclos efectuados a baja temperatura y alto
rendimiento mostraron que los grnulos con 5% de PEG 4000 ejercieron un alto nivel
de friabilidad (por encima de 40%), mientras que la friabilidad de los grnulos con
20% de PEG 4000 se eleva a aproximadamente 15% . Estas dos primeras carreras,
con una friabilidad grnulo de ms de 40%, coinciden con las pistas que muestran
tapado. As se puede suponer que durante la compresin, la fragmentacin de los
grnulos se produce resulta en una abundancia de partculas con un tamao medio
inferior a 150 micras (multas), lo que resulta en una evacuacin impedido de aire y
tapado. (Dhenge et al., 2011) (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2009).

4.3.1.2. Acido esterico

Los comprimidos obtenidos a partir del diseo cido esterico todos tienen una
friabilidad aceptable, que es inferior a 1%. Uno debe, sin embargo, determinar que se
obtiene una friabilidad inferior al usar grnulos que se producen a una velocidad alta
tornillo y cuando se utiliza baja cantidad de cido esterico, as alterar estos
parmetros puede dar lugar a un aumento de la friabilidad del comprimido. Esto se
muestra en la figura 4.16.

4.3.1.3. Lunacera
Para la Lunacera, la concentracin utilizada durante la granulacin tuvo un efecto
negativo en la friabilidad de los comprimidos. Cuanto mayor sea la cantidad de
Lunacera utilizado, menos friables los comprimidos a medida que se convierta en
deformable plsticamente a altas concentraciones de Lunacera (ver seccin 4.3.2).
El diseo Lunacera exhibe una interaccin significativa entre el rendimiento y la
temperatura, que se muestra en la figura 4.15, donde a una temperatura de
funcionamiento baja, el aumento en el rendimiento resultar en una disminucin de la
friabilidad del comprimido, mientras que a altas temperaturas un pequeo aumento
en la friabilidad del comprimido es detectado cuando se aumenta el rendimiento.

Otra interaccin, representado en la figura 4.17, se encontr que tena un efecto

significativo en la friabilidad de los comprimidos desde el diseo Lunacera, a saber,
entre la temperatura y la concentracin de aglutinante. Cuando se utilizaron
cantidades bajas de Lunacera, un aumento en la temperatura da como resultado una
disminucin de la friabilidad del comprimido. Esto es debido a bajas concentraciones,
un aumento en la temperatura disminuir la viscosidad de Lunacera y por lo tanto se
promover una mejor distribucin sobre las partculas individuales de drogas. Esta
distribucin ligante mejorado aumenta la cantidad libre de ligante en la superficie de
las partculas, que es libre para deformacin plstica durante la compresin. Puesto
que la deformacin plstica tiene un efecto positivo sobre la resistencia interparticular
puentes (Dhenge et al., 2011), esto se traducir en comprimidos ms fuertes.
Cuando se utiliz una alta concentracin de aglutinante, el mismo aumento de
temperatura da como resultado un ligero aumento en la friabilidad del comprimido.
Este ligero incremento, sin embargo, no debe considerarse relevante como las
tabletas con altas concentraciones de Lunacera exposicin suficientemente baja
friabilidad (promedio por debajo de 0,20%, segn los datos brutos). En general, se
puede ver que un aumento en la concentracin de aglutinante se traducir en una
tableta menos friable, que es consistente con el efecto principal.