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Caderno de Farmcia, v. 18, n. 1, p. 9 - 21, 2002.

c aderno
f armcia

de

ISSN 0102-6593

PRIMIDONA: IMPORTNCIA DAS

PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS NA ANLISE
QUALITATIVA E QUANTITATIVA. REVISO
COMENTADA.
ALMEIDA, E. D. e BERGOLD, A. M.

Programa de Ps Graduao em Cincias Farmacutica UFRGS Porto Alegre RS

RESUMO: Alguns mtodos qualitativos e quantitativos de anlise de primidona foram revisados e comentados com
base nas propriedades fsico-qumicas do frmaco. Mtodos cromatogrficos e imunoenzimticos so bastante
empregados na anlise do frmaco em fluidos biolgicos e na monitorizao clnica do mesmo. A determinao por
volumetria de neutralizao no possvel, devido a molcula apresentar propriedades neutras, sendo o mtodo por
espectrofotometria no ultravioleta o mais vivel na anlise de matria prima para a primidona, devido sua
simplicidade e preciso.
UNITERMOS: Primidona anlise, reviso, controle de qualidade
ABSTRACT: PRIMIDONE: IMPORTANCE OF PHYSICO-CHEMICAL PROPERTIES IN QUALITATIVE AND QUANTITATIVE
ANALYSIS. Some of the qualitative and quantitative analysis methods of primidone were revised and commented,
based on the physico-chemical properties of the drug. Chromatographic and immunoenzymatic methods are very
employed in the analysis of the drug in biological fluids and in its clinical monitorization. The drug assay by acidbased titrations isnt possible, because primidone is a neutral substance. The ultraviolet spectrophotometry is the best
assay method for the bulk drug.
KEYWORDS: Primidone, analysis, review, quality control.
1. INTRODUO
Como se sabe, o uso de tcnicas analticas
bastante sensveis imprescindvel para o
controle de qualidade de medicamentos em
qualquer segmento do mercado farmacutico.
Basicamente existem dois tipos de procedimentos
analticos: os que so adequados ao controle de
produo, obedecendo s normas de Boas
Prticas
de Fabricao ou Manipulao,
geralmente confidenciais entre o laboratrios e a
organizao oficial competente; e os que se
encontram nos cdigos oficiais, farmacopias ou
formulrios. Estes so reconhecidos oficialmente e
fazem uso das normas que devem satisfeitas por
qualquer tipo de substncia, natural ou sinttica,
para ser utilizada na farmcia como matria-prima
ou produto acabado (AVENDAO, 1993).
No pas existe um grande nmero de
farmcias que manipulam e comercializam
medicamentos, tanto na forma de especialidades
farmacuticas, quanto na forma de produtos
oficinais e magistrais, com amparo da legislao
sanitria vigente e sob o controle de seus rgos
fiscalizadores regionais. Esses medicamentos
compreendem as mais variadas classes de

substncias, desde suplementos vitamnicos a

medicamentos sujeitos a controle especial, como
o caso dos antiepilpticos.
A anlise da matria-prima obrigatria
tanto na indstria de grande ou pequeno porte,
como em farmcias onde se manipulam
medicamentos, e deve satisfazer os requisitos
propostos por cdigos oficiais, quanto sua
integridade qumica, fsica e biolgica, antes da
sua manipulao e comercializao propriamente
dita.
Primidona (PRM) um frmaco da classe
dos anticonvulsivantes, usado na terapia para o
controle
de
convulses
psicomotoras
generalizadas ou parciais simples ou complexas.
Em uso h bastante tempo, seus efeitos esto
relacionados com dois metablitos ativos:
feniletilmalonamida (PEMA) e principalmente o
fenobarbital (FB), cujo mecanismo de ao ocorre
pela potencializao de um neurotransmissor
inibitrio, o cido -aminobutrico (GABA), atuante
no SNC dos mamferos.
Disponvel comercialmente nas formas de
suspenso oral, comprimidos, cpsulas e mais

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recentemente como nanocpsulas, a PRM,

entretanto, tem seu uso restrito devido relativa
toxicidade conferida por estes metablitos
(MATTSON et al., 1985). Apresenta posologia
variada, sendo ajustada pela monitorizao clnica
ou pela prescrio na forma de cpsulas,
manipuladas em farmcias.

PRM est fixado em uma conformao de barco,

enquanto que o anel trioxipirimidnico do FB
mostra-se planar, podendo a conformao de
barco da PRM ser a base para as propriedades de
cido fraco da molcula, cujo pKa de
aproximadamente 13 (SCHFER, 1989).

A reviso dos diferentes mtodos descrita,

levando em considerao sua simplicidade,
repetibilidade, seletividade e utilidade, com base
em informaes coletadas em banco de dados
bibliogrficos, tais como: Chemical Abstract,
Analytical Abstract, Web of Science, Chemical
Finder, IPA, Medline, Portal de peridicos CAPES
e outros sites disponveis na internet.
2. RESULTADOS E DISCUSSO
2.1. Propriedades fsico-qumicas
Primidona a 5-etil-diidro-5-fenil-4,6(1H,5H)-pirimidindiona, C12H14N2O2, (CAS 125-337), com massa molecular de 218,25 (BOON et al.,
1951). Apresenta-se como slido cristalino incolor,
transparente e no higroscpico com um teor de
umidade em torno de 0,5 % e faixa de fuso entre
279 e 284C.

Figura 2. Modelo da formao de pontes de hidrognio da

primidona A (PAYNE et al., 1999).

O
CH3CH2
O

NH

N
H

Figura 1. Frmula estrutural da primidona

Cristalografia. A natureza qumica da molcula

de PRM (fig. 1), demonstrada atravs de estrutura
cristalogrfica sugere que a configurao dos
substituintes na posio 5 do ncleo pirimidnico
pode afetar a sua atividade anticonvulsivante
(YATES e PALMER, 1975), bem como suas
propriedades
fsico-qumicas
influenciam
a
farmacocintica.
A PRM pode ocorrer em duas formas
polimrficas: A e B. A estrutura cristalina de A
(DALEY, 1973; SUMMERS e ENEVER, 1976)
monoclnica e pode ser obtida como padro de
referncia do Cambridge Structural Database
(CSD) e Cambridge Crystallographic Data Center
(1998). A estrutura de B ortormbica, tendo sido
recentemente descoberta (PAYNE et al., 1996).
Ambas as formas (fig. 2 e 3), proporcionam PRM
forte tendncia em formar pontes de hidrognio,
em funo do arranjo compacto de suas estruturas
cristalinas (PAYNE et al., 1999).
A anlise cristalogrfica tambm mostra
uma certa similaridade estrica entre a PRM e o
FB (YEATES e PALMER, 1975). Entretanto
algumas diferenas so mostradas no ncleo
pirimidnico da molcula: anel de dioxipirimidina da

Figura 3. Modelo da formao de pontes de hidrognio da

primidona B (PAYNE et al., 1999).

Solubilidade. A PRM possui Log P de 0,91

resultando em uma solubilidade aproximada:
6mg/ml em metanol e etanol, 2mg/ml em acetona,
< 0,1mg/ml em clorofrmio, ter e benzeno
(DALEY, 1973). Como uma amida cclica muito
fracamente cida, mais solvel em soluo de
NaOH 1 M.
Espectroscopia. O espectro de absoro no
ultravioleta da PRM (fig. 7), apresenta trs picos
caractersticos, exibindo mximos em 264, 258 e
252 nm quando em soluo metanlica, a uma
concentrao de 50 mg/100 ml.
A PRM, dispersa em brometo de potssio,
apresenta bandas caractersticas na regio do
infravermelho, como atribudas na fig. 4 e na
tabela 1.

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Figura 4. Espectro na regio do infravermelho da primidona em brometo de potssio

RMN: A ressonncia magntica nuclear constitui,

juntamente com outros mtodos instrumentais,
uma ferramenta importante para determinao
qualitativa de um frmaco (elucidao), pois
informa, entre outros parmetros, a natureza
qumica da estrutura molculas, tais como:
aromaticidade, grau de substituio, presena de
grupos funcionais, o que permite a identificao do
composto em anlise. As figuras 5 e 6 apresentam
a estimativa dos espectros de hidrognio e de
carbono para a primidona, respectivamente.
pKa: A constante de dissociao (pKa) um
parmetro fsico-qumico usado para descrever a
extenso de ionizao de grupos funcionais em
uma molcula em funo do pH. Estes parmetros
so importantes na rea de pesquisa, tal como a
descoberta
e
o
desenvolvimento
de
medicamentos, onde conhecido o estado de
ionizao de grupos funcionais particulares,
possvel
prever
sua
farmacocintica
e
farmacodinmica. O pKa mostra quando o
frmaco est na forma inica ou no-inica, se ele
vai ser suficientemente solvel no fluido
gastrintestinal ou se este fluido pode afetar a taxa
de dissociao do frmaco (BENET e GOYAN,
1967). Alm disso, a determinao do grau de
ionizao de um composto de fundamental
importncia para sua caracterizao como cido
ou base, tornando-se til na anlise quantitativa
para determinao volumtrica de substncias
pelo processo de neutralizao em meio aquoso
ou no- aquoso.
Geralmente, as titulaes potenciomtricas
so empregadas para determinar os valores de
pKa de grupos ionizveis em soluo aquosa
(FALLAVENA e SCHAPOVAL, 1997). Entretanto,

o sucesso destas, algumas vezes comprometido

pela baixa solubilidade de alguns compostos
-4
(<10 M). Se o composto suficientemente
solvel em um solvente orgnico miscvel com
gua, pode ser possvel a determinao
potenciomtrica do pKa aparente (psKa) na mistura
co-solvente. A determinao do pKa por
espectrofotometria na regio do ultravioleta uma
boa alternativa nesses casos (ALBERT e
SERJEANT, 1984). Entretanto, apesar de ser um
mtodo bastante sensvel, ele bastante
trabalhoso. Baseia-se na anlise da absoro de
cromforos prximo ao centro de ionizao, de tal
maneira que as formas protonadas e no
protonadas
exibam
dissimilaridades
nos
comprimentos de onda em funo do pH. Diversas
solues tampo de variados valores de pH
tambm podem ser utilizadas para assegurar uma
determinao exata.
Diversos outros mtodos tm sido descritos
para determinao da constante de ionizao,
como a cromatografia lquida de alta eficincia
(ANDO e HEIMBACH, 1997; BARBOSA et al.,
1994), fluorimetria (GNINGUE e AARON, 1984),
eletroforese capilar (CALIARO e HERBOTS, 2001)
ou atravs de clculos usando o produto de
solubilidade e baseados no Log P (ALBERT e
SERJEANT, 1984).
Na determinao volumtrica, cidos com
valores de pKa em gua menores que 7 podem
ser titulados com deteco visual do ponto final
usando substncias indicadoras. cidos em que o
pKa em gua encontra-se na faixa de 7-11
requerem deteco potenciomtrica do ponto final
ou tambm com uso de indicadores, porm, com
menor preciso. Frmacos com pKa superior a 11,
tal como a cafena pKa 14 (DELGADO e

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REMERS, 1998), que no apresenta propriedades
cidas, so difceis de serem determinados por
meios volumtricos.
O
pKa
da
primidona
determinado
espectrofotometricamente, segundo dados de
SCHFER (1989) de aproximadamente 13.
Estruturalmente ela um derivado da pirimidinona,
contendo duas amidas cclicas em sua molcula, o
que torna difcil a determinao do pKa por outros
meios,
levando-se
em
considerao
as
propriedades qumicas dos grupos funcionais da
molcula.
A tcnica usual de determinao do pKa por
espectrofotometria no ultravioleta foi ento
desenvolvida em meio metanlico, cido e
alcalino, porm
no apresentou nenhum
deslocamento batocrmico significativo (fig. 7),
apresentando as absores mximas iguais e
correspondentes praticamente aos do fenobarbital:
251, 257 e 263 nm (tab. 2). Isto leva a crer que a
molcula comporta-se como um frmaco neutro,
com muito pouca ionizao. Devido ausncia de
+
aceptores para H , no ocorre assim a protonao
efetiva do oxignio da carbonila, proposta para as
amidas cclicas e nem a ionizao dos nitrognios
pirimidnicos.
O deslocamento hipercrmico existente em
meio alcalino sugere uma leve ionizao do
frmaco, que pode ter originando o valor de pKa,
segundo os relatos de SCHFER (1989).
Entretanto, este valor no pde ser confirmado
pela tcnica usual no ultravioleta e nem atravs
das tentativas de doseamento volumtrico
realizadas, que levam em considerao as
propriedades de ionizao da molcula.

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Tabela 2. Absores mximas () da primidona no UV,

referentes figura 7.
Solvente

Metanol
______

HCl 1 N
___

NaOH 1 N
---------

264,2 nm
258,0 nm
251,7 nm

263,9 nm
257,8 nm
251,5 nm

264,1 nm
258,2 nm
251,3 nm

2.2. ANLISE QUANTITATIVA

Para
a
grande
maioria
dos
anticonvulsivantes, incluindo a PRM, existem
mtodos de quantificao descritos na literatura ou
em cdigos oficiais, tanto para matria-prima,
quanto para suas formas farmacuticas, alm da
metodologia especfica usada na determinao do
frmaco em fluidos biolgicos. Dentre eles esto
includos: mtodo de Kjeldahl, descrito por
HELBOE e HOLCH (1979), polarografia (BOZSAI
e VASTGH, 1964), densitometria (EL-BAYOUMI et
al., 1999), argentimetria (KALINOWSKA et al.,
1964), espectrofotometria (TIRASPOLSKAYA et
al.,
1977),
alm
de
diversos
mtodos
cromatogrficos e imunoenzimticos.
2.2.1. Mtodos oficiais
A anlise da PRM como matria-prima pode
ser realizada segundo o mtodo oficial descrito
pela USP-25, atravs da espectrofotometria no
ultravioleta. O frmaco consta em outros cdigos
oficiais como as farmacopias Britnica, Europia,
Alem, Francesa, Portuguesa, Brasileira, dentre
outras, as quais tambm indicam o mtodo por
espectrofotometria na regio do ultravioleta para o
doseamento, com exceo da Farmacopia
Japonesa (JP, 1982).
O mtodo de Kjeldahl, introduzido em 1883
para determinao de nitrognio, mtodo
oficial da Farmacopia Japonesa. Sua
aplicao foi baseada na quantificao
volumtrica
do
amonaco
destilado,
equivalente aos nitrognios do ncleo
pirimidnico, quando submetido digesto
com cido sulfrico e posterior neutralizao
do excesso com hidrxido de sdio. O
mtodo foi sugerido HELBOE e HOLC
(1979), bem como a deteco dos
nitrognios atravs de eletrodos seletivos de
amnio, proposta por vrios autores
(BENTE,1978; TAGAMI e MIYAJIMA, 1987;
WANDEMARK e ADAMS, 1976). , no
entanto, considerado um mtodo obsoleto.

Figura 7. Espectros de absoro da primidona na regio do

ultravioleta e efeito de deslocamento em NaOH e HCl M.

O mtodo oficial para formulaes como as

suspenses e comprimidos de PRM, realizado
por cromatografia gasosa (CG), usando sistema
equipado com detector de ionizao de chama e
coluna de vidro 4,0 mm x 120 cm, recheada com
10 % de fase estacionria lquida G3 (50 % fenil
50 % metilpolissiloxano) em suporte S1AB (USP-

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24) ou coluna de vidro 4,0 mm x 150 cm, recheada

com fase estacionria OV-17 (50 % fenil-MS) em
suporte neutro de terra diatomcea siliconada,
mantida a 260 C (BP, 1999), de maneira que,
nestas condies, a anlise torna-se bem mais
trabalhosa e com um custo superior.
A determinao densitomtrica da PRM em
comprimidos de 250 mg, sugerida por ELBAYOUMY e colaboradores (1999) descrita
utilizando um procedimento quantitativo por CCD,
em que foram usados comprimentos de onda de
222 e 218 nm para determinao de primidona (Rf
= 0,46) e de seu produto de degradao, o
fenobarbital (Rf = 0,75), respectivamente. A fase
mvel utilizada foi constituda de acetato de etila:
benzeno: cido actico (1:1:0,05), sendo o mtodo
validado pela tcnica de adio de padro e a
PRM determinada com uma exatido de 99,26 %
0,46 em comparao com o mtodo farmacopico,
no apresentando diferenas significativas quando
analisadas pelos teste t e F, o que torna o
mtodo
aplicvel
na
determinao
de
comprimidos.
BOZSAI e VASTGH (1964) propuseram a
determinao polarogrfica da PRM atravs da
nitrao do grupo fenila e posterior ensaio dos
nitro derivados, podendo o mtodo ser usado na
determinao dos compostos em comprimidos.
2.2.2. Mtodos volumtricos
Mtodos volumtricos no so to rpidos
nem to sensveis quanto os mtodos
instrumentais de anlise, tal como absoro
atmica ou espectrofotometria, mas possuem uma
distinta vantagem da alta preciso. Isto torna a
titulao um importante mtodo nas aplicaes
analticas.
Ao
contrrio
dos
mtodos
instrumentais, as titulaes gravimtricas e
coulomtricas no so comparativas, nem
requerem calibrao, de maneira que a reao
qumica existente que ir refletir o que ocorre em
todo o processo analtico (MALEKI et al., 1996). J
nas titulaes volumtricas, a nica calibrao
exigida a padronizao da soluo titulante.
De maneira geral, muitos frmacos
possuem tomos de nitrognio na molcula. No
caso destes compostos nitrogenados, que podem
apresentar propriedades cidas ou bsicas, estes
podem ser analisados por mtodos volumtricos
de neutralizao, dependendo dos ligantes
qumicos que os cercam.
A basicidade a propriedade mais comum
neste tipo de compostos; entretanto, ela pode ser
diminuda ou aparentemente ausente em
estruturas onde o par de eltrons livre est
envolvido em mltiplas ligaes em uma estrutura
que apresenta ressonncia deslocalizada. Em
virtude disso, est menos disponvel para ligar-se
a um prton, de maneira tal, que compostos nos

quais o nitrognio est ligado a mais de um grupo

retirador de eltrons, como nas imidas, estes
comportam-se como cidos. Grupos desta
natureza resultam, ento, em um nitrognio muito
fracamente bsico como nas amidas cclicas e
alifticas, nas quais, alm disso, a protonao
inicial ocorre no oxignio e no no nitrognio
(MILLAR e SPRINGALL, 1969). Dessa maneira,
as aminas so bases moderadamente fortes,
amidas so bases muito fracas, mas as imidas so
cidos moderadamente fortes (CONNORS, 1982).
As equaes abaixo (Fig. 8) mostram a relao
estrutural desses compostos e seus valores
aproximados de pKa. O corte sobre o sentido de
deslocamento da reao indica que o equilbrio
no pode ser realizado em determinados sistemas
volumtricos.
pKa 8 11
Amina

RNH3 +
+
NH3

Amida

O
Imida

O
NH2
+

O
R

NH -

NH2

pKa -1 1

RNH -

RNH2

R
O

N
H

pKa 6 9
R

O
N

Figura 8. Relao estrutural de compostos aminados e seus

valores de pKa aproximados

Um fato muito interessante, que a

estrutura das imidas est presente em algumas
importantes molculas como as hidantonas e
derivados barbitricos 5,5-dissubstitudos (fig. 9).
Os barbitricos so diimidas cclicas com valores
de pK1 e pK2 em torno de 8 e 12, respectivamente.

H
N

O
N
H

(1)

R1

R1

R2

R2

NH
N
H
(2)

Figura 9. Estrutura dos derivados da hidantona (1) e

derivados barbitricos 5,5-disubstitudos (2)

A primidona um composto desxibarbitrico, derivado de fenobarbitona, preparado

com o objetivo de se obter uma ao
anticonvulsivante livre de sedao (SNEADER,
1996). Estruturalmente assemelha-se a muitos
derivados barbitricos com substituintes na
posio 5 do ncleo pirimidnico. Entretanto possui
uma carbonila ausente na posio 2, que torna o
composto com propriedades diferenciadas de
outros barbitricos, caracterizando a molcula
como uma diamida cclica e no como uma imida.

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Do ponto de vista qumico, a estrutura

verdadeira das amidas, em geral, mesomrica
(fig. 10), devido a seu fraco carter bsico, e
apresenta caractersticas anfotricas; entretanto,
no apresentam a reatividade tpica do grupo
carbonila. As propriedades polares do grupo
amino (eltron-doador) e da carbonila (eltronreceptor) so mutuamente satisfeitas e a molcula
adquire
alta
caracterstica
dipolar
como
demonstrado na estrutura da primidona (fig. 11).

barbitricos como o fenobarbital (fig. 14-b), que

pode ser facilmente titulado com NaOH etanlico
(BRITISH, 1999).

Figura 12. Estrutura do ction amida.

Figura 13. Estrutura do nion amida

Figura 10. Mesomerismo das amidas

O
NH

CH3CH2
O

Figura 11. Estrutura molecular polarizada da primidona

(PAYNE et al., 1999).

Devido variao da densidade eletrnica

do nitrognio para o oxignio, as amidas em geral,
sofrem protonao em soluo cida, ocorrendo
esta predominantemente no oxignio.
A formao do ction amida (fig 12), pela
protonao do oxignio ou do nitrognio, reduz o
nmero de eltrons desemparelhados disponveis
de 6 para 4, pela formao de uma nova ligao
covalente no processo de deslocalizao
intramolecular, de maneira que a estabilizao da
energia
de
ressonncia
no
ction

provavelmente, em algum momento, menor que

nas amidas livres. Ao contrrio, a formao do
nion amida (fig. 13) pela retirada de um prton da
amida aumenta o nmero de eltrons
desemparelhados de 6 para 8, de forma que a
estabilizao no nion torna-se maior que nas
amidas livres. Com isso, possvel observar a
reduo da basicidade e o aumento da acidez em
sistemas do tipo NH2COR, quando comparados
com os das aminas simples NH2CH2R (MILLAR
e SPRINGALL, 1969).
Estas caractersticas contribuem para alta
estabilidade do anel da primidona, inviabilizando
dessa maneira sua determinao por volumetria
de neutralizao, mesmo com bases fortes como
hidrxido de sdio (mtodo A) ou metxido de
sdio (mtodo B), ao contrrio dos outros

N
H
(a)

NH

CH3CH2
O

N
H

(b)

Figura 14. Frmula estrutural comparativa da primidona (a) e

fenobarbital (b).

A determinao de frmacos em meio noaquoso tambm uma boa alternativa, sendo

bastante utilizada em casos onde a sua
solubilidade em gua restrita, bem como para
ressaltar as propriedades cidas ou bsicas da
molcula. Uma grande variedade de outros
frmacos com grupamentos imdicos, derivados
xantnicos e lactmicos, derivados sulfonamdicos
ou mesmo com grupamentos carbamdicos podem
ser titulados como cidos fracos. Algumas destas
substncias e uma das tcnicas alternativas
metodologia oficial nas edies citadas das
farmacopias, proposta por SCHNEKENBURGER
(1984), so mostradas na tabela 3. O titulante
utilizado foi uma soluo propanlica de hidrxido
de potssio 0,1 M.
O pKa de inmeros compostos com
propriedades neutras, contendo grupamentos NHcidos de Brnsted, como as amidas, imidas,
heterocclicos e peptdios so influenciados na
presena de DMSO ressaltando ou atenuando sua
acidez (KOPPEL et al., 1998).

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Fluoruracil

pirimidnico

Clortalidona

sulfonamida

Hidroclorotiazida sulfonamida
Carbromal
carbamdico
Nifenazona

carbamdico

(BP 99) Bu4NOH/DMF

(BP 99) NaOH /H2O
potenciomtrico
(BP 99) Bu4NOH/DMF
(USP-21) Bu4NOH/DMF
(BP 99) Bu4NOH/DMF
(USP-XX) Bu4NOH/acetona
(BP 99) Bu4NOH/DMSO
(BP 80) argentim. (Hidrol.)
(DAB 9) argentim. (Hidrol.)
-

1 ml KOH prop. 0,1 M

eq (mg)

Indicador

Teor
encontrado
%

N equivl

Solvente

imida
imida

Etosuximida
Alantona

Mtodo
oficial

Grupo

Frmaco

Tabela 3. Titulao de cidos fracos com KOH propanlico 0,1 M.

1
1

100,1 (99,45 100,80)

99,04 (98,86 99,28)

4
5

DMSO amarelo de metanila

DMSO amarelo de metanila

14,12
15,81

100,4 (100,2 100,8)

DMSO Timolftalena

13,01

1
1
2
1

101,37 (101,27101,5)
99,02 (98,60 99,3)
99,46 (98,80 99,85)
99,39 (99,13 99,69)

4
4
4
4

DMSO
DMSO
DMSO
Piridina

33,88

99,84 (99,40 100,28)

DMSO amarelo de metanila

azovioleta
timolvioleta*
timolvioleta
azovioleta

29,77
23,71
30,82

Bu4NOH (hidrxido de tetrabutilamnio), DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfxido), NaOH (hidrxido de sdio).
*Timolvioleta (timolftalena + tropaeolina 0 4:1) 0,1g/100 ml 2-propanol.

O
mtodo
proposto
por
SCHNEKENBURGER (1984), utilizando DMSO,
no forneceu resultados satisfatrios com a
primidona. Substituindo-se o DMSO por DMF
(mtodo C), como solvente protoflico, e utilizando
amarelo de metanila como indicador, os resultados
apresentaram CV de 1,43 %, entretanto, baixa
exatido, com teores em torno de 90 %.
Outros mtodos volumtricos descritos na
literatura, usados na determinao de barbitricos
foram aplicados PRM, como a argentimetria,
proposta por KALINOWSKA e colaboradores
(1964). Segundo os autores, em meio cetnico
alcalinizado, houve a formao de sais insolveis
de prata, verificada pelo desenvolvimento de uma
turbidez persistente. O composto precipitado foi
identificado como um sal da PRM, contendo dois
tomos de prata; o sal correspondente, com um
tomo de prata, foi solvel em NaOH.
O mtodo proposto por KALINOWSKA e
colaboradores foi testado; entretanto nas
condies referidas, no se mostrou reprodutvel.
O procedimento foi ento modificado, aplicando-se
o mtodo indireto de Volhard (mtodo D), no qual
+
+
usou-se um excesso de Ag (AgNO3) ou de Hg
(acetato mercrico). A amostra foi dissolvida em
50 ml de uma mistura de metanol/acetona 1:1,
adicionada de 5 ml de NaOH, sob agitao, qual
se acrescentou um excesso de AgNO3 0,1 M.
Titulou-se com tiocianato de amnio SV, usandose sulfato frrico amoniacal como indicador. O
mesmo procedimento foi realizado, trocando-se
apenas a soluo em excesso de AgNO3 por
(CH3COO)2Hg 0,1 M (mtodo E). Mesmo com a
troca da soluo no houve, indcio de
complexao ou precipitao do sal do frmaco. O
volume gasto nas titulaes de retorno foi

semelhante ao volume de ambas solues usadas

em excesso, indicando que no houve reao.
Um mtodo utilizado para determinao de
derivados do cido carbmico como o tiouracil,
baseado na substituio de um hidrognio cido
da molcula por um do on metlico (CONNORS,
1982) foi realizado na tentativa de determinao
da PRM por meio volumtrico usando acetato de
mercrio II como titulante (mtodo F). Os
resultados, entretanto, no forneceram dados
significantes, provavelmente devido fraca ou
nenhuma acidez da primidona.
3-

Hexacianoferrato,
nion
[Fe(CN)6] ,
tradicionalmente conhecido como ferricianeto tem
sido largamente utilizado como oxidante em
substratos tais como hidrocarbonetos aromticos,
sais heterocclicos quaternrios e alquiltioamidas.
empregado para determinao quantitativa de
um grande nmero de compostos, particularmente
de substncias de interesse farmacutico.
Frmacos como paracetamol (ALAPONT et al.,
1999), derivados fenotiaznicos (BASAVAIAH e
KRISHNAMURTHY, 1998) e outros mais so
titulados com base no processo de xido-reduo
e fenmenos quimioluminescentes tal qual o
luminol (BARNETT et al., 1999). Tal oxidao
pode ocorrer em meio cido ou alcalino, pela
titulao direta, ou indireta (retorno), sendo o
ponto final determinado potenciometricamente.
3-

O nion [Fe(CN)6]
um moderado
oxidante, onde o potencial de reduo resultante
essencialmente constante, em torno de 0,41 V, em
uma faixa de pH que varia de 4 a 13 com relao
ao EPH em soluo a 0,1 M. Os potenciais dos
eletrodos so normalmente pH dependentes
somente para nions onde os prtons esto
envolvidos na reao de oxidao / reduo; no
3entanto, a reduo do potencial do par [Fe(CN)6]

16

Caderno de Farmcia, v. 18, n. 1, p. 9 - 21, 2002.

4-

/ [Fe(CN)6] pode ser independente do pH, desde

que o prton no seja includo na forma oxidada
nem na reduzida do frmaco. Conseqentemente
o par redox de hexacianoferrato (II / III) constitui
um sistema estvel de um eltron (fig. 15),
categorizado em um grupo de sistema redox como
sulfato crico, nitrato de amnio-prata, soluo de
Fehling dentre outros, de maneira que as espcies
so complexos inicos que aceitam um nico
eltron (LEAL et al., 1998).

[Fe(CN)6]3

e-

[Fe(CN)6]4

Figura 15. Sistema redox do par ferricianeto / ferrocianeto.

O mtodo oxidimtrico aplicado PRM

(mtodo G), teve, como base, dados de literatura
para determinao de metiprilona (fig. 16), a qual
sofre oxidao pelo ferricianeto de potssio no
anel da piridindiona (USP-21, 1984).
A tcnica foi aplicada primidona, levando
em considerao a semelhana estrutural entre os
compostos. Estabeleceu-se a relao de dois
moles do oxidante para cada mol de PRM,
segundo proposto pela reao mostrada na figura
16.
Foi observado, por dados experimentais,
que a oxidao da primidona com ferricianeto
possvel somente em meio alcalino, segundo
anlise voltamtrica. No entanto, a reao lenta,
dificultando a determinao do ponto de
eqivalncia pela medida da corrente de oxidao
atravs do eletrodo de platina. A estabilidade
resultante do sistema diamdico na primidona
torna mais difcil o processo oxidativo.
A baixa solubilidade em gua tambm
fator limitante no processo. Solues metanlicas
de primidona dificultam a determinao do
potencial de xido-reduo pela prpria oxidao
do solvente, de maneira que no foi possvel a
determinao voltamtrica por este processo.
Dados de literatura mostram a possvel
oxidao no quantitativa da primidona a
fenobarbital utilizando K2Cr2O7 0,04 M em H2SO4
diludo e a posterior determinao do cido
barbitrico formado com nitrato de prata
(HARTKE, 2000). Contudo, o mtodo requer
diversos cuidados no procedimento, alm de
H
O

CH2CH3
CH2CH3

anlise

quantitativa,

resultados

3.2.3. Mtodos Cromatogrficos

Cromatografia lquida de alta eficincia
(CLAE) em fase reversa a tcnica
cromatogrfica mais utilizada para rotina na
determinao de anticonvulsivantes como a
primidona, em fluidos biolgicos, ainda que
encontre vrios problemas de identificao e
quantificao na exata separao da PRM, PEMA
e PB em misturas do frmaco com seus
metablitos.
Para
que
se
obtenha
condies
cromatogrficas otimizadas, haver sempre a
necessidade de se avaliar os parmetros
relevantes quanto composio dos constituintes
da amostra, pH da fase mvel na rea do pico,
poder de eluio do sistema na fase mvel
reversa, alm dos conhecimentos bsicos da
teoria da cromatografia lquida (SCHFER, 1989).
Algumas destas caractersticas so indicadas na
Tabela 5.
Com o resultado dos recentes avanos nas
tcnicas de CLAE, ela tm aos poucos substitudo
a CG na rotina para determinao da PRM e seus
metablitos; entretanto, a CG continua sendo um
mtodo suficientemente eficaz, e tecnicamente
econmico para permanecer aceitvel.

H
N

1
3

NH
H3C

Mtodo
A
B
C

H3C

Substituinte*
Na
Me
K

NH

Eq
1
1
1

* Em N1 ou N3
Figura 17. Reao esperada na anlise volumtrica de
neutralizao

+ 2. K3Fe(CN)6 + 2. KOH

H
N

CH3
O

fornecer na
imprecisos.

+ 2. K4Fe(CN)6 + 2 H2O
CH3

CH2CH3
CH2CH3

Figura 16. Oxidao da metiprilona com ions ferricianeto

17

Caderno de Farmcia, v. 18, n. 1, p. 9 - 21, 2002.

Tabela 4. Resumo dos principais mtodos volumtricos propostos para doseamento de primidona
mtodo

tipo

A
B
C
D

Neutralizao
Neutralizao
Neutralizao
Precipitao/ret

amostra
(mg)
150
150
150
50

eq.
21,82
21,82
21,82
10,91

indicador de
ponto final
potenciomtrico
timolftalena
amarelo de metanila
FeSO4 .NH4

Precipitao/ret

50, 100, 150

10,91

FeSO4 .NH4

F
G

Precipitao/ret
Oxi-reduo

50, 100, 150

50

10,91
10,91

difenilcarbazona
potenciomtrico

solvente

titulante

EtOH
DMF
DMSO
MeOH/acetona
AgNO3 (exc.)
MeOH/acetona
HgAc2 (exc.)
NaOH/NaAc
MeOH/KOH

NaOH
MeOH
KOH Prop
NH4SCN
NH4SCN
HgAc2
K4Fe(CN)6

X1

H
N

O
NH

H3C

H3C

Mtodo
D
E
F

X1

X1
Ag
Hg
Hg

Eq
2
2
2

Figura 18. Reao esperada na anlise volumtrica de precipitao.

H
N

2. K4Fe(CN)6
NH

H3C

H
NH

MeOH / KOH

H3C

Figura 19. Reao esperada na anlise volumtrica de oxi-reduo.

Tabela 5. Determinao da primidona em fluidos biolgicos por CLAE em diferentes sistemas cromatogrficos.
meio
soro

coluna
-

soro
soro

plasma
plasma
plasma
plasma
plasma
urina

fase reversa BondElut 3 -5m

Ultrasphere ODS C18
Lichrosorb RP-18, 5
m
Spherisorb ODS2
3m 4,6 x 150 mm
Bond-Elut C-18
Jasco RP C-18 (250
x 4,6 mm) de 10 m
Supelcosil LC-18
Nucleosil C-18
(100-5 m 250 x 4.6
mm)

fase mvel
acetonitrila/metanol/
tampo fosfato (17:28:55)

deteco
Ultravioleta
em 195 nm

acetonitrila/metanol/ tampo
fosfato pH 3,7 (13,5:35:51)
cianeto de metila 10 mM/
tampo fosfato pH 3,0
(25:75)
acetonitrila/ tampo fosfato
pH 6,9 (40:60)
acetonitrila/metanol/ tampo
fosfato (160:140:700)
metanol

Ultravioleta
em 210 nm
Ultravioleta
em 214 nm

dixido de carbono e
metanol
acetonitrila/metanol/ tampo
fosfato pH 7,5 (17:18:65)
acetonitrila/metanol/
tampo fosfato pH 4,0
(30:30:270)

Ultravioleta
em 208 nm
Ultravioleta
em 210 nm
Ultravioleta
em 215 nm
Ultravioleta
em 215 nm
Ultravioleta
em 220 nm
Ultravioleta
em 227 nm

padro interno
cido 5-etil-5-(pmetil-fenil)
barbitrico
ciclopentabarbital
(Cyclopal)
-

KABRA et al.,
1983
AVICO et al., 1986

alisobutilbarbital

NEELS et al., 1983

ROMANYSHYN
et al., 1994
MORIYAMA et
al., 1994.
BHOIR et al., 1999

acetanilida
ibuprofeno
9-hidrximetil-10carbamil
-

autor
SZABO e
BROWNE, 1982

MATAR et al.,
1999
FERRANTI et al,
1998

18

Caderno de Farmcia, v. 18, n. 1, p. 9 - 21, 2002.

Um mtodo por CG torna-se bastante

eficiente, quando acoplado a um espectrmetro de
massas, para separao de misturas complexas
de frmacos e seus metablitos, pelo uso de
eletrodos seletivos de nitrognio e detectores
eletrnicos. ZHONG e colaboradores (1988),
determinaram PRM em comprimidos, tratando-os
com cido sulfrico, sulfato de potssio e sulfato
de cobre. Aps a alcalinizao foi aplicado
nitrognio e ento quantificada a PRM, usando um
eletrodo seletivo de amnio.
O emprego da ionizao qumica, como um
mtodo bastante eficiente de separao da PRM e
seus metablitos, foi aplicado para determinao
da PRM no plasma (TRESTON e HOOPER, 1990)
e na urina (MAURER, 1990).
3.2.4.
Mtodos
imunoenzimticos

eletroqumicos

BOSZAI e VASTGH (1964) propuseram a

determinao polarogrfica da PRM atravs da
nitrao do grupo fenila e posterior ensaio dos
nitro-derivados, podendo o mtodo ser usado na
determinao dos compostos em comprimidos.
Diversos imunoensaios tambm tm sido
desenvolvidos como forma prtica
de
monitorizao de antiepilticos no plasma,
incluindo a PRM, tais como os enzimticos
(LACHER et al., 1980; KNIGHT, 1981) ou por
fluorescncia (CARL et al., 1982; SHEEHAN e
CARON, 1985; STAMP et al., 1991).
3. CONCLUSES
As propriedades qumicas e fsico-qumicas
de um frmaco so, em muitos casos,
determinantes no processo de controle de
qualidade analtico, de maneira que a natureza
qumica da molcula pode interferir favorvel ou
desfavoravelmente nos mecanismos de interao
com outros substratos, tornando-a mais seletiva,
ao passo que, mtodos diferenciados, simples ou
complexos vm surgindo a cada dia, na tentativa
de tornar vivel e mais operacional a rotina de
anlise quali e quantitativa de uma substncia.
Mtodos
cromatogrficos
e
imunoenzimticos tm demonstrado ser os mais
comuns na rotina de anlise da primidona,
principalmente nos fluidos biolgicos, devido sua
farmacocintica diferenciada pela ao de seus
metablitos ativos (PEMA e fenobarbital). A
separao cromatogrfica permite obter resultados
quali e quantitativos importantes para a
manuteno dos nveis sangneos eficazes na
monitorizao clnica.
Dentre os mtodos quantitativos oficiais
para
anlise
de
primidona,
o
mtodo
espectrofotomtrico o mais usual, sendo
bastante utilizado devido sua simplicidade e

preciso, podendo tambm ser usado na anlise

de comprimidos e cpsulas. prefervel em
relao ao mtodo por cromatografia gasosa
proposto pela USP-25, devido ao custo bem
inferior.
Mtodos
mais
simples,
como
os
volumtricos, apesar de vrias tentativas, no se
mostraram aplicveis primidona, devido s
caractersticas qumicas da molcula, exceo
do mtodo proposto por KALINOWSKA (1964),
que entretanto, nas condies referidas, no
demonstrou repetibilidade, verificada por dados
experimentais neste trabalho.
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Endereo para correspondncia:
Prof.Dr. Ana Maria Bergold
Faculdade de Farmcia/UFRGS
Av. Ipiranga, 2752
90610-000 Porto Alegre RS
e-mail: bergold@farmacia.ufrgs.br
Recebido em: 25.1.2002
Aceito em: 16.4.2002
Reviso final: 30.6.2002