Universidad Finis Terrae

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Bioqumica II
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TEMA 5
ENZIMAS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.

Introduccin
Las enzimas como catalizadores
Nomenclatura y clasificacin de enzimas
Cofactores enzimticos
Modelos de actuacin de las enzimas
Cintica enzimtica
Inhibicin enzimtica
Reacciones multisustrato
Regulacin enzimtica

1. Introduccin
La vida depende de la existencia de unos catalizadores muy potentes y altamente
especficos denominados enzimas. De hecho, todos los pasos de todos los procesos
metablicos estn catalizados por enzimas y la capacidad cataltica se considera, junto
con la capacidad de autorreplicacin, una de las caractersticas fundamentales de la vida.
Con la excepcin de un pequeo grupo de molculas de RNA cataltico (los ribozimas),
todas las enzimas conocidas son protenas.
El nombre de enzima ("en la levadura") no se emple hasta 1877, pero mucho antes ya
se sospechaba que ciertos catalizadores biolgicos intervenan en muchos procesos. As
en 1850, Louis Pasteur concluy que la fermentacin de azcar en alcohol por levaduras
estaba catalizada por lo que llam fermentos, que l consideraba inseparable de las
clulas de levadura vivas. En 1897, Bchner, consigui extraer las enzimas que
catalizaban la fermentacin alcohlica de las clulas de levadura, terminando as con la
teora vitalista. No obstante hubo que esperar hasta 1926, cuando Sumner consigui
purificar y cristalizar por primera vez una enzima, la ureasa, para demostrar su
naturaleza proteica. En la actualidad se conocen ms de 2000 enzimas diferentes,
muchas de las cuales se han aislado en forma pura. Se utilizan potentes tcnicas de
purificacin y secuenciacin, tcnicas de difraccin de rayos X, RMN, etc., para conocer
su estructura, y tcnicas de mutagnesis dirigida para conocer ms sobre su
funcionalidad y sus mecanismos de actuacin.
2. Las enzimas como catalizadores
La funcin principal de las enzimas es actuar como catalizadores de las reacciones de los
seres vivos; como tales catalizadores tienen ciertas caractersticas que vamos a estudiar
a continuacin. Todas las reacciones qumicas tienen lugar porque cierta fraccin de la
poblacin de molculas reactantes poseen la suficiente energa como para alcanzar un
estado activado, llamado estado de transicin, en el que es muy elevada la
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probabilidad de que se rompan o se establezcan enlaces para formar los productos. Este
estado de transicin reside en la cima de la barrera energtica que separa los reactantes
de los productos, como muestra la Figura 1. En ella se observa el diagrama de energa
para una reaccin qumica, no catalizada y catalizada, donde la energa libre de
activacin es la cantidad de energa necesaria para llevar todas las molculas de un mol
de sustancia, a una temperatura determinada, al estado de transicin.

Figura 1.
Evolucin energtica de una reaccin qumica. Se observa
la diferencia energtica entre los estados de transicin de las
reacciones catalizada y no catalizada.

Existen dos mtodos generales mediante los cuales puede acelerarse la velocidad de una
reaccin qumica. Uno de ellos es la elevacin de la temperatura (ya que provoca un
incremento en la velocidad de las molculas); el otro consiste en utilizar un catalizador.
El catalizador se combina con los reactantes de modo transitorio activndolos,
produciendo un estado de transicin de menor energa que en la reaccin no catalizada.
Una vez formados los productos el catalizador queda libre, y puede ser de nuevo
utilizado.
La Tabla 1 muestra una comparacin de las energas de activacin para la
descomposicin del perxido de hidrgeno, en ausencia o presencia de un catalizador. En
ella se puede apreciar cmo el catalizador enzimtico baja an ms la barrera energtica
que ha de superarse desde el nivel de reactivos para alcanzar el estado de transicin.
Esta es una caracterstica comn de las enzimas. Su alto poder cataltico se debe en
parte a su alta especificidad por los sustratos, la cul puede ser absoluta para un nico
sustrato o relativa, cuando permite la reaccin de compuestos diferentes pero con una
estructura similar.

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Tabla 1
Descomposicin enzimtica del agua oxigenada. Comparacin de
las energas de activacin para la descomposicin del perxido de
hidrgeno, en ausencia o presencia de un catalizador

Reaccin

Catalizador

Descomposicin
de H2O2

Ninguno
Fe2+
Catalasa

Temperatura
C
20
22
22

Energa
(Kcal/mol)
18
10
1,7

La especificidad de las enzimas es muy importante para los seres vivos. Cada clula
contiene varios cientos de miles de compuestos diferentes, y existen muchas
combinaciones posibles entre las reacciones qumicas que estos compuestos pueden
experimentar. Las enzimas cuidan de que tengan lugar, de manera especfica, aquellas
reacciones que son esenciales e indispensables para que la clula viva.
Adems de la especificidad y la alta eficiencia, otras dos caractersticas que diferencian a
las enzimas de los catalizadores qumicos, son que las enzimas pueden saturarse por
sustrato y tienen capacidad para regular su actividad.
3. Nomenclatura y clasificacin de las enzimas
Muchas enzimas han sido designadas aadiendo el sufijo -asa al nombre del sustrato, es
decir, la molcula sobre la cul ejerce su actividad cataltica. Por ejemplo la ureasa
cataliza la hidrlisis de la urea, y la arginasa cataliza la hidrlisis de la arginina (a urea y
ornitina). Otras enzimas han recibido su nombre en funcin del tipo de reaccin que
catalizan; as la Gliceraldehdo-3P-deshidrogenasa cataliza la oxidacin del la
Gliceraldehdo-3P. Incluso algunas se conocen de hace mucho tiempo y mantienen su
nombre, sin dar informacin alguna del sustrato o la reaccin que catalizan (tripsina).
No obstante existe una clasificacin sistemtica de las enzimas que las divide en 6
grandes grupos, cada uno de los cuales se divide a su vez en subclases:
1:
2:
3:
4:
5:
6:

Oxido-reductasas (reacciones de oxido-reduccin)

Transferasas (transfieren grupos funcionales)
Hidrolasas (reacciones de hidrlisis),
Liasas (reacciones de adicin a los dobles enlaces)
Isomerasas (reacciones de isomerizacin)
Ligasas (formacin de enlaces con consumo de ATP).

A cada enzima se le asigna un nmero con cuatro componentes. Los tres primeros
indican la clase, subclase y sub-subclase, respectivamente, y el ltimo es un nmero de
orden. As, por ejemplo, la enzima alcohol deshidrogenasa, que cataliza la oxidacin de
etanol a acetaldehdo, y por lo tanto pertenece al grupo 1, se designa como EC 1.1.1.1.
La Tabla 2 muestra la clasificacin internacional de las enzimas en los seis grupos antes
citados.
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Tabla 2
Clasificacin internacional de enzimas.

4. Cofactores enzimticos
La actividad de algunas enzimas depende solamente de su estructura como protena,
mientras que otras necesitan, adems, uno o ms componentes no proteicos, llamados
cofactores. El cofactor puede ser un ion metlico o bien una molcula orgnica, llamada
coenzima, aunque algunos enzimas necesitan de ambos. El cofactor puede estar
fuertemente unido a la protena (suele ser el in metlico, aunque puede igualmente ser
un coenzima) y recibe entonces el nombre de grupo prosttico, o dbilmente unido, por
lo que en realidad acta como un sustrato especfico de la enzima (co-sustrato; suele ser
una molcula orgnica, coenzima). La Tabla 3 muestra una relacin de iones metlicos
que actan como cofactores de enzimas.
Tabla 3
Iones metlicos como cofactores.

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La Tabla 4 muestra algunos de los coenzimas ms habituales en la catlisis enzimtica.

Tabla 4
Algunas coenzimas mayoritarias en catlisis enzimtica.

El complejo enzima-cofactor catalticamente activo recibe el nombre de holoenzima.

Cuando se separa el cofactor, la protena restante, que por s misma es inactiva
catalticamente, se designa con el nombre de apoenzima.

HOLOENZIMA

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APOENZIMA

COFACTOR

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En las enzimas el cofactor puede actuar como centro cataltico primario, grupo puente
para reunir el sustrato y la enzima agente estabilizante de la actividad enzimtica
(conformacin).
Por su parte cada uno de los coenzimas catalogados suele contener en su estructura,
alguna vitamina (sustancias orgnicas que, en cantidades mnimas, son vitales para el
funcionamiento de todas las clulas, y deben figurar en la dieta de algunas especies) o
molcula derivada de ella. Los coenzimas actan por lo general como transportadores
intermedios de tomos especficos o de electrones.
5. Modelos de actuacin de las enzimas
Para explicar la actividad cataltica de las enzimas, se ha propuesto un mecanismo
general, en dos etapas:

En la primera etapa, la enzima (E) se une a la molcula de sustrato (S), para formar el
complejo enzima-sustrato (ES). En una segunda etapa, el complejo se fragmenta dando
lugar al producto (P) y a la enzima (E), que vuelve a estar disponible para reaccionar con
otra molcula de sustrato. Por lo general, la molcula de enzima es mucho mayor que la
del sustrato por lo que slo una pequea parte de la enzima est implicada en la
formacin del complejo; esta regin que interacciona con el sustrato y en la que tiene
lugar la reaccin, se denomina sitio activo de la enzima. El sitio activo es una regin
tridimensional de la enzima con una distribucin de los grupos nica para posibilitar la
unin a su sustrato especfico. Dichos grupos del enzima no tienen por qu ser
necesariamente consecutivos en la secuencia de la protena y reciben el nombre de
centros catalticos.
El modelo ms conocido sobre el mecanismo de reaccin de las enzimas es el de
Fischer, quien propuso que la molcula de sustrato se adapta al centro activo de la
enzima del mismo modo que lo hara una llave al encajar en una cerradura, es decir, que
tienen una relacin estructural complementaria (Figura 2). No obstante, esta hiptesis
tiene ciertas limitaciones: si el centro activo posee una estructura prediseada para el
sustrato, en caso de que sea reversible el proceso dicho debera estar perfectamente
diseado para que tambin encaje el producto de la reaccin. De la misma forma, la
teora de la llave-cerradura tampoco explica bien el fenmeno de la inhibicin enzimtica.

Figura 2. Modelos de accin enzimtica. Modelo llave-cerradura de Fischer.

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Otra hiptesis ms aceptada actualmente es la del enzima flexible o de ajuste inducido

(modelo de Koshland), que sugiere que el sitio activo no necesita ser una cavidad
geomtricamente rgida y preexistente, sino que dicho sitio activo debe tener una
disposicin espacial, precisa y especfica, de ciertos grupos de la enzima que en
presencia del sustrato se adaptan a su estructura cuando interaccionan con l (Figura 3).

Figura 3.
Modelos de accin enzimtica. Modelo de ajuste inducido de
Koshland.

Independientemente del modelo, una vez formado el complejo enzima sustrato,

mediante un mecanismo de distorsin, se activan los enlaces que hay que romper y se
aproximan los grupos que hay que enlazar, favoreciendo la formacin del producto
resultante de la reaccin catalizada y quedando la enzima libre para comenzar de nuevo
el proceso cataltico. La Figura 4 muestra el caso de una enzima (carboxipeptidasa) que
nos sirve para ilustrar el modelo de Koshland, en ella se puede ver como en el sitio
activo, en el que se encuentran los centros catalticos (Arg-145, Glu-270, tyr-248) y el
cofactor (Zn), posee una conformacin inicial que se modifica al interaccionar con el
sustrato y formal el complejo [ES].

Figura 4.
Modelo de ajuste inducido de Koshland. Carboxipeptidasa.

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6. Cintica enzimtica.
Los principios generales de la cintica de las reacciones qumicas son aplicables a las
reacciones catalizadas por las enzimas, en los seres vivos. No obstante, estas muestran
(adems del fenmeno de la especificidad, antes comentado) un rasgo caracterstico que
no se observa en los catalizadores no enzimticos, se trata de la saturacin por el
sustrato, entendida en trminos de ocupacin de los centros activos de todas las
molculas de enzima.

Figura 5.
Cintica enzimtica. Modelo de Michaelis-Menten.

Estudiar
el
efecto
de
la
concentracin de sustrato sobre la
actividad de una enzima no es
sencillo
si
pensamos
que
lgicamente la concentracin del
sustrato disminuye segn avanza
la reaccin. Una simplificacin en
los experimentos cinticos consiste
en medir la velocidad inicial (Vo).
Si el tiempo es suficientemente
corto la disminucin de sustrato
ser
mnima
y
sta
podr
considerarse,
por
tanto,
casi
constante. La Figura 5 muestra el
efecto de distintas concentraciones
de sustrato sobre la velocidad
inicial de la reaccin catalizada por
un enzima.

En la cintica enzimtica de la Figura 5 se distinguen tres fases:

Para una concentracin baja de sustrato, la velocidad de la reaccin es

directamente proporcional a la concentracin del sustrato (relacin lineal), la
cintica es de primer orden.

Para una concentracin alta de sustrato, la velocidad de la reaccin se hace

prcticamente constante e independiente de la concentracin de sustrato, la
cintica se considera de orden cero.

Para concentraciones de sustrato intermedias la velocidad del proceso deja de ser

lineal, y a esta zona se la denomina de cintica mixta.

Este comportamiento es caracterstico de la mayora de las enzimas y fue estudiado por

Michaelis y Menten en 1913. La velocidad de una reaccin catalizada nos indica la
cantidad de sustrato consumido, o producto formado, por unidad de tiempo. En el
Sistema Internacional se designa por U (unidad de actividad enzimtica) y corresponde
a los moles de sustrato consumidos en 1 min, o bien a los moles de producto formado
en 1 min.
1 U mol S/min mol P/min
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La curva que expresa la relacin entre la concentracin de sustrato y la velocidad inicial

tiene la misma forma para la mayora de las enzimas; se trata de una hiprbola
rectangular, cuya expresin algebraica viene dada por la Ec. Michaelis-Menten.

Los trminos Vmax (velocidad mxima) y

Km (constante de Michaelis) son dos
parmetros cinticos caractersticos de cada enzima, que pueden determinarse
experimentalmente. La velocidad mxima se obtiene cuando la velocidad de reaccin se
hace independiente de la concentracin de sustrato. Este valor depende de la cantidad de
enzima que tengamos. La Km nos indica la concentracin de sustrato a la cul la
velocidad de reaccin es la mitad de la velocidad mxima, este parmetro es
independiente de la concentracin de enzima, y es caracterstico de cada enzima segn el
sustrato utilizado (si tiene varios). La Km tambin indica la afinidad que posee la enzima
por el sustrato, siendo sta mayor, cuanto menor es la Km. Cuanto menor sea la Km
menor ser la cantidad de sustrato necesaria para alcanzar la mitad de la velocidad
mxima, por lo que mayor ser la afinidad del enzima hacia ese sustrato.
La ecuacin de Michaelis-Menten puede deducirse matemticamente haciendo la
aproximacin del estado estacionario, segn esta aproximacin la concentracin del
complejo ES es constante en el estado estacionario y por lo tanto las velocidades de
formacin y destruccin del complejo ES son iguales. Adems, asumimos que el paso
limitante de la reaccin es el segundo y por lo tanto la velocidad de la reaccin es:
Vo=K2 [ES].
Velocidad formacin del complejo ES = Velocidad destruccin del complejo ES
K1[E][S]= K-1 [ES] + K2[ES]
K1[E][S]= (K-1 + K2 ) [ES]
La concentracin de enzima libre ser igual a la concentracin total de enzima menos lo
que est unido al sustrato. [E]=[ Et ]-[ES], as que:
K1[ Et ][S]- K1[ ES ][S] = (K-1 + K2 ) [ES]
K1[ Et ][S]= (K-1 + K2 + K1[S]) [ES]
Despejando [ES] se obtiene un trmino constante formado por las tres constantes e igual
a la constante de Michaelis (Km). El trmino K1[ Et ] ser precisamente la V (velocidad
mxima) cuando todo el enzima est unido al sustrato formado un complejo ES, o sea,
cuando la enzima est saturada por el sustrato, es decir:
K1[ Et ]=Vmax.
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De modo que la forma final de la ecuacin de Michaelis-Menten es:

A partir de esta ecuacin podemos explicar matemticamente las tres fases de la curva
de Michaelis.

A baja [S] (es decir, si Km >>> [S]) el trmino Km+[S] podemos aproximarlo a la
Km, quedando un expresin del tipo:
V = k [S]

Esta es una cintica de primer orden, que se caracteriza por una variacin lineal de la V
respecto al tiempo.

A altas [S] (es decir, Km<<<<[S]) despreciaramos Km frente a [S], con lo que V
= Vmax (que sera constante); la cintica es de orden cero y se habra alcanzado
la saturacin por sustrato.

El tramo intermedio, en el que la [S] Km correspondiente a una cintica de orden

mixto y se ajusta a la ecuacin de Michaelis.

En muchos casos es de vital importancia conocer estos parmetros cinticos. En

principio, podran obtenerse de forma poco rigurosa a partir de la curva de Michaelis
Menten, pero existen mtodos grficos ms fiables que facilitan el clculo preciso de la
Km y la Vmax. Los clculos se hacen en base a transformaciones matemticas de la
ecuacin de Michaelis; una de las expresiones ms utilizadas es la representacin de
Lineweaver-Burk, tambin conocida como de dobles inversos (Figura 6). En esta forma
de clculo se representa 1/V frente a 1/S, obtenindose una recta cuya interseccin con
el eje X es 1/Km y con el eje Y es 1/Vmax, siendo la pendiente Km/Vmax.

Figura 6.
Cintica enzimtica. Representacin de Lineweaver-Burk.
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7. Inhibicin enzimtica
Existen sustancias que pueden impedir que la enzima desarrolle su actividad cataltica,
ralentizando o paralizando la reaccin enzimtica. A estas sustancias se las denomina
inhibidores enzimticos. Teniendo en cuenta que las reacciones qumicas en la clula
estn catalizadas por enzimas, es fcil intuir el papel de muchos inhibidores enzimticos
que actan como frmacos, antibiticos o conservantes; otros pueden ser txicos,
potentes venenos. Por ejemplo, la aspirina (acetilsalicilato) inhibe la enzima que cataliza
el primer paso en la sntesis de prostaglandinas, implicadas en la produccin del dolor.
Se conocen dos tipos principales de inhibicin: la reversible y a la irreversible. La
primera implica una unin no covalente del inhibidor y, por lo tanto, siempre puede
revertirse. En la inhibicin irreversible, el inhibidor se une al enzima de forma covalente
y permanente.
Inhibicin reversible: los distintos modelos de inhibicin reversible implican todos la
unin no covalente del inhibidor con la enzima, pero difieren en los mecanismos por
medio de los cuales reducen la actividad enzimtica y en la forma en que afectan a la
cintica de la reaccin. Entre ellos estn la inhibicin competitiva, la acompetitiva y la no
competitiva.

El inhibidor competitivo, es una sustancia similar

en estructura al sustrato, con quien compite por
el sitio activo de la enzima.

Como consecuencia, aunque la velocidad mxima no se altera, para alcanzarla sera

necesario poner ms cantidad de
sustrato en el medio de reaccin, lo
que se refleja en la correspondiente
curva de Michaelis como un aparente
aumento de la Km (la enzima en
presencia
del
inhibidor
perdera
afinidad
por
el
sustrato).
La
representacin de dobles inversos
(Figura 7) permite observar la
variacin de la Km.

Figura 7.
Inhibicin competitiva. Clculo de parmetros
cinticos mediante la representacin de dobles
inversos.

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La eficacia de un inhibidor competitivo depende de su concentracin respecto a la del

sustrato. Si hay un exceso de inhibidor ste bloquear los centros activos de las
molculas de enzima, resultando una inhibicin total. No obstante, el proceso es
reversible si se procura exceso de sustrato, que desplazara totalmente al inhibidor.

El inhibidor acompetitivo reacciona con la enzima en un punto distinto al centro

activo, pero slo en el caso de que sta est unida al sustrato formando el
complejo ES; de esta forma impide que la enzima desarrolle su actividad cataltica.

Tanto la Vmax como la Km se alteran en la misma proporcin, lo que se manifiesta

en la representacin de dobles inversos como rectas paralelas y por lo tanto con la
misma pendiente (Figura 8).

Figura 8.
Inhibicin acompetitiva. Clculo de parmetros
cinticos mediante la representacin de dobles inversos.

Se observa cmo se produce, aparentemente, una disminucin de la Vmax y un

incremento de la Km.
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El inhibidor no competitivo puede combinarse tanto con la enzima libre como con
el complejo enzima-sustrato, sin afectar al sitio activo de la enzima.

Al no unirse el inhibidor al sitio activo, no se afecta la afinidad de la enzima por el

sustrato y en este caso la Km no se altera y la Vmax disminuye, como puede observarse
en la representacin de dobles inversos (Figura 9).

Figura 9.
Inhibicin no competitiva. Clculo de
parmetros
cinticos
mediante
la
representacin de dobles inversos.

En la inhibicin irreversible, el inhibidor se une covalentemente a la enzima y la

inactiva de manera irreversible. Casi todos los inhibidores irreversibles son sustancias
txicas naturales o sintticas. Se trata de sustancias que reaccionan con algn grupo
funcional importante para la catlisis, bloquendolo e impidiendo que la enzima
desarrolle su actividad. En muchos casos la interaccin se produce a travs del sitio
activo, impidiendo de manera irreversible que el sustrato ocupe su lugar; tal es el caso
del gas Sarn, que inhibe irreversiblemente enzimas implicadas en la transmisin del
impulso nervioso y su inhalacin causa parlisis rpida de las funciones vitales.

En la inhibicin irreversible, cuando el inhibidor afecta al sitio activo se observara una

situacin similar a la inhibicin competitiva, una disminucin de la Vmax y un aumento
aparente de la Km, si bien el proceso sera completamente irreversible por sustrato,
incapaz ste de desplazar al inhibidor del sitio activo. La inhibicin enzimtica por
modificacin covalente constituye adems una importante forma de regulacin
metablica, como veremos en prximos apartados.
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8. Reacciones multisustrato
En este captulo hemos estudiado reacciones del tipo S-P, un mecanismo relativamente
simple con un solo sustrato que podra ajustarse a reacciones catalizadas por algunas
enzimas (isomerasas, hidrolasas, algunas liasas) pero es importante tener en cuenta que
la gran mayora de las reacciones son multisustrato y suelen dar varios productos.
Cuando una enzima une dos o ms sustratos y libera mltiples productos, el orden de los
pasos para a ser una caracterstica importante del mecanismo de reaccin. Hay distintos
mecanismos que explican este tipo de reacciones, veamos varios casos en los que se
utilicen dos sustratos S1 y S2 y se obtengan dos productos P1 y P2.
a) Unin ordenada de los sustratos: en este caso un sustrato debe unirse antes de
que el segundo sustrato pueda unirse.
b) Unin aleatoria de los sustratos: en este caso cualquiera de los dos sustratos
puede ser el primero en unirse a la enzima.
c) Mecanismo ping-pong: en este caso primero se une un sustrato, se libera el
primer producto, y a continuacin se une el segundo sustrato para as liberar el
segundo producto.
9. Regulacin enzimtica
Una caracterstica que diferencia las enzimas de los catalizadores qumicos
convencionales es su capacidad para regular su propia actividad. Una enzima puede ser
ms o menos activa gracias a la existencia de distintos niveles de regulacin:

Nivel de sntesis: que haya ms o menos molculas de la enzima (ya lo veremos).

Nivel de actividad: que las molculas de enzima existentes estn ms o menos

activas. Puede llevarse a cabo por factores extrnsecos a la enzima, pH, T, [S],
[I], o por factores intrnsecos a la propia enzima; en este caso hablamos de
enzimas reguladoras, enzimas que por su propia naturaleza tienen mecanismos
especiales de regulacin. Estn especializadas en regularse respondiendo de forma
muy sensible a seales externas.

En la clula las enzimas operan en grupo, en rutas constituidas por varios pasos
enzimticos. En cada ruta hay al menos una enzima reguladora que determina la
velocidad de toda la ruta. La modulacin de las enzimas reguladoras ocurre mediante
diferentes mecanismos:

Enzimas alostricas. Funcionan mediante la unin reversible no covalente de compuestos

regulatorios llamados moduladores. El modulador puede ser una activador (modulacin
positiva) o un inhibidor (modulador negativo) y ser el propio sustrato de la reaccin
(alosterismo homotrpico) o ser otra sustancia (alosterismos heterotrpico). Normalmente se
trata de enzimas multimricas y normalmente el sito activo y el regulatorio se encuentran en
distintas subunidades.
Enzimas interconvertibles
Por modificacin covalente reversible, como por ejemplo por
fosforilacin/defosforilacin o modificacin redox.
Mediante protenas reguladoras que se unen a la enzima.
Mediante la eliminacin proteoltica de pequeos segmentos peptdicos (esto es irreversible).

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