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ACTUALIZACIN

Manejo diagnstico
y teraputico
del tumor de origen
desconocido
R. Molina Villaverde y M. lvarez de Mon Soto
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncologa.
Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Unidad Asociada I+D
al Consejo Superior de Investigaciones Cientficas. Departamento de Medicina.
Universidad de Alcal. Alcal de Henares. Madrid.

PUNTOS CLAVE
Epidemiologa. El cncer de origen desconocido
(COD) representa entre un 3 y un 5% de todas las
neoplasias. Es algo ms frecuente en varones con
una mediana de edad de 60 aos. No se han
encontrado factores de riesgo claramente
asociados.
Patologa. Incluye un grupo heterogneo de
tumores. La histologa ms frecuente es la de
adenocarcinoma.
Clnica. Inicialmente los sntomas suelen ser los
derivados de las metstasis a distancia. En el 75%
de los casos, el sntoma ms frecuente es el dolor.
Diagnstico. Los puntos clave en el diagnstico
son la anatoma patolgica y la forma clnica de
presentacin determinada por la historia clnica,
la exploracin fsica y las pruebas de imagen.

Epidemiologa
Entre un 3 y un 5% de todas las neoplasias corresponden a
un cncer de origen desconocido (COD). Representan un
grupo heterogneo de tumores en los que se identifican metstasis a distancia sin una localizacin primaria. La mayora
siguen un curso agresivo1-3.
La mediana de edad de presentacin son los 60 aos y
aparecen con ms frecuencia en hombres, aunque con poca
diferencia con respecto a las mujeres. No hay factores de
riesgo claramente asociados a este tipo de tumor maligno.
Por sus caractersticas, no es posible una deteccin temprana y, por tanto, no hay programas de cribaje disponibles.
Sin embargo, ha habido importantes mejoras en el diagnstico y en el tratamiento de algunos de ellos. La identificacin
de subgrupos especficos de enfermos tratables ha sido posible por el desarrollo de tcnicas inmunohistoqumicas especiales4.

Patologa
El paciente tpico con un COD desarrolla inicialmente los
sntomas derivados de las metstasis a distancia. La historia
clnica y la exploracin fsica, los parmetros analticos generales y la realizacin de una radiografa de trax no sirven
para identificar el tumor primario. El diagnstico inicial microscpico de la biopsia obtenida suele corresponder a una
de las siguientes histologas:

Tratamiento. Hay que valorar las caractersticas

clnicas y patolgicas, as como el estado general
del enfermo. Es importante identificar aquellos
subgrupos potencialmente tratables para obtener
largas supervivencias.

Neoplasia pobremente diferenciada

Implica que el patlogo no puede clasificarlo en una de las
categoras generales de tumores (carcinoma, linfoma, melanoma y sarcoma). En distintas series se ha encontrado que
entre el 34 y el 66% de este grupo eran linfomas despus de
otras valoraciones patolgicas5-7. La evaluacin de una neoplasia pobremente diferenciada requiere estudios especializados anatomopatolgicos. Tcnicas con inmunoperoxidasa,
microscopio electrnico y anlisis cromosmicos pueden
ayudar en el diagnstico diferencial8.

Adenocarcinoma
Representa un 60% de todos los COD. Slo en un 10-15%
de los casos se llega a conocer el primario a lo largo de su
evolucin, y este porcentaje pasa al 70-80% en las autopsias9.
Los orgenes ms frecuentes encontrados en estas ltimas
son el pulmn y el pncreas, que corresponden al 40% de los
casos10.
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ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (III)

Carcinoma epidermoide

TABLA 1

Slo representa el 5% de los COD. Las adenopatas cervicales y supraclaviculares son las localizaciones ms frecuentes
de metstasis y, en estos casos, la primera sospecha ha de ser
un carcinoma de cabeza y cuello si la afectacin ganglionar
es alta y un cncer de pulmn si es baja8. En el caso de las
adenopatas inguinales hay que descartar una neoplasia en el
rea genital o anorrectal.

Tipo de tumor

Carcinoma pobremente diferenciado

Supone el 20% de los COD con un adicional 10% de pacientes con adenocarcinomas pobremente diferenciados. La
mediana de edad en este grupo es menor y en muchos casos
hay un crecimiento tumoral rpido8.

Tincin de inmunoperoxidasa

Carcinoma

Marcador con tincin

Citoqueratina, EMA

Linfoma

CLA, EMA

Sarcoma

Vimentina, desmina, Ag factor VIII

Melanoma

S100, HMB45, vimentina, NSE

Neuroendocrino

Cromogranina, NSE, sinaptofisina, EMA, citoqueratina

Tumor germinal

Citoqueratina, EMA, HCG, AFT

Cncer de prstata

PSA, EMA, citoqueratina

Cncer de mama

ER, EP, citoqueratina, EMA

Cncer de tiroides

Tiroglobulina, citoqueratina, EMA, calcitonina

GIST

c-kit (CD117)

EMA: antgeno epitelial de membrana; CLA: antgeno leucocitario comn; NSE: enolasa
neuroespecfica; HCG: gonadotropina corinica humana; AFT: alfafetoprotena; PSA:
antgeno prosttico especfico; ER: receptores de estrgenos; EP: receptores de
progesterona.

Tcnicas anatomopatolgicas
Carcinoma con diferenciacin neuroendocrina
Dentro de este grupo se incluyen los carcinomas microcticos, los tumores carcinoides y los neuroectodrmicos perifricos. La inmunohistoqumica y la microscopia electrnica
ayudan a distinguir estas variedades.

Clnica
En el 75% de los casos el sntoma ms frecuente es el dolor.
En torno a un 40% el primer motivo de consulta puede ser
un trastorno gastrointestinal y un 20% acuden a su mdico
por adenopatas palpables. Hasta el 50% de los casos se presentan con metstasis mltiples al diagnstico.

Diagnstico
La evaluacin diagnstica del COD debe perseguir los siguientes objetivos: identificar los que sean potencialmente
curables, determinar si la extensin es locorregional o si hay
metstasis a distancia y detectar las complicaciones que requieran medidas urgentes11.
Los dos puntos clave en el diagnstico son la anatoma patolgica y la forma clnica de presentacin determinada por la
historia clnica, la exploracin fsica y las pruebas de imagen.
Esto quiere decir que no es necesario someter al paciente a
una batera de pruebas innecesarias y poco coste-efectivas.

Datos clnicos
Ha de realizarse una historia clnica completa incidiendo en
antecedentes personales como el tabaquismo. La exploracin
fsica ha de ser cuidadosa, incluyendo una exploracin de cabeza y cuello, rectal, plvica y mamaria. Tanto la anamnesis
como la exploracin ha de repetirse peridicamente, a la
bsqueda de nuevas informaciones.
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Varios componentes celulares pueden identificarse por

la tincin de la inmunoperoxidasa utilizando series de anticuerpos monoclonales o policlonales contra enzimas, receptores hormonales, antgenos oncofetales u otras sustancias4
(tabla 1).
La evaluacin con microscopio electrnico puede ayudar
en un porcentaje de casos de COD. Por ejemplo, la presencia de desmosomas y haces de tonofilamentos es caractersticas del carcinoma escamoso, o los grnulos neuroesecretores
de un tumor neuroendocrino12.

Datos de laboratorio
En general, pocos marcadores tumorales ayudan al diagnstico. Su eleccin debe depender de la clnica y la anatoma
patolgica. Los ms tiles en este sentido son:
- gonadotropina corinica humana
Se eleva en ms de la mitad de los tumores germinales no seminomatosos diseminados y en el 20% de los seminomas con
metstasis.
Alfafetoprotena
Es una de las herramientas diagnsticas de un tumor germinal no seminomatoso. Los hepatocarcinomas tambin cursan
con elevacin de este marcador.
Antgeno especfico prosttico
Es un marcador muy til ante la sospecha diagnstica de un
carcinoma de prstata. Es poco sensible en los estadios iniciales de la enfermedad, pero aumenta en el 90% de la enfermedad diseminada.
Ca-125
Se suele solicitar en mujeres con una carcinomatosis peritoneal de origen desconocido para descartar una neoplasia ovrica, aunque sus niveles tambin se elevan en los tumores de
crvix, pulmn y endometrio.

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MANEJO DIAGNSTICO Y TERAPUTICO DEL TUMOR DE ORIGEN DESCONOCIDO

Inmunoglobulinas
La aparicin de un pico monoclonal es uno de los criterios diagnsticos de mieloma mltiple.

TABLA 2

Resumen del enfoque teraputico segn subtipo histolgico

COD

Tipo de tratamiento

Metstasis en ganglios axilares aisladas

Ttratamiento como cncer mama con afectacin ganglionar

Carcinomatosis peritoneal en mujeres

Tratamiento como cncer de ovario III

De todo esto, se deduce que es

Metstasis seas con aumento PSA en varones
HT como cncer de prstata
aceptable que un paciente con un
Metstasis nica
Ciruga radioterapia
adenocarcinoma con metstasis seCncer epidermoide en ganglios cervicales
RT si N1-N2. Si no, QT basada en CDDP
as sea evaluado con antgeno especCarcinoma pobremente diferenciado
Tratamiento como tumor germinal en varones jvenes
Cncer neuroendocrino de bajo grado
Tratamiento como carcinoide
fico prosttico (PSA). La -gonadoCncer neuroendocrino de alto grado
QT basada en CDDP
tropina corinica humana (hCG) y
Carcinoma poco diferenciado, con enfermedad
QT basada en CDDP
la alfafetoprotena (feto) son medisobre todo ganglionar
das en el caso de varones diagnostiMetstasis mltiples de adenocarcinoma
QT de baja toxicidad o tratamiento sintomtico
cados de un carcinoma pobremente
HT: hormonoterapia; RT: radioterapia; QT: quimioterapia; COD: cncer de origen desconocido; CDDP: cisplatino.
diferenciado y la ltima en el caso de
sospecha de un hepatocarcinoma.
Otros marcadores tumorales
cos de tumores primarios conocidos que representen los tino ayudan a establecer la localizacin del tumor primario6,13.
pos de neoplasias presentes en la poblacin a estudio. Sin
embargo, la validacin del resultado puede ser un problema3.

Pruebas de imagen
Tanto la radiografa de trax como la tomografa axial computarizada (TAC) se incluyen entre las pruebas diagnsticas
de un COD. En un estudio retrospectivo realizado por Latief et al se compar el valor de la radiografa de trax con
respecto a la TAC en un grupo de pacientes diagnosticados
de metstasis cerebrales sin un primario conocido. Se observ que en un 38% de los pacientes la radiografa fue inespecfica, pero la TAC revelaba una neoplasia pulmonar14. La
TAC de abdomen tambin se suele realizar de rutina para
descartar un tumor primario plvico.
La mamografa debe ser realizada a toda mujer que presente metstasis de un adenocarcinoma.
La tomografa por emisin de positrones (PET) revela
en general entre el 8 y el 53% de los COD con una tasa de
falsos positivos en torno al 20%3. La combinacin de PET y
TAC reduce esta tasa. Hay un buen nmero de estudios que
apoyan la utilidad de esta tcnica en pacientes con neoplasias
ocultas de cabeza y cuello15-17. Sin embargo, no hay suficientes datos para recomendarlo en otros COD.
El papel de la resonancia magntica nuclear (RMN) en el
COD no est claro, salvo en los casos en los que la TAC est
contraindicada. Es de utilidad en las metstasis ganglionares
axilares aisladas ante la sospecha de un carcinoma de mama18,19.

Pruebas invasivas
Tanto la broncoscopia como las endoscopias digestivas no se
recomiendan de rutina para el diagnstico de un COD. Su
uso debe limitarse a los sntomas relacionados con las reas
que se exploran y al resultado de la anatoma patolgica3.

Otras pruebas
La aplicacin de estudios de expresin gnica al diagnstico
de un COD requiere la disponibilidad de unos perfiles gni-

Tratamiento
Como ya se ha visto a lo largo de este captulo, los pacientes
con COD representan un grupo con un pronstico muy variado. Con un tratamiento ptimo hay un grupo de ellos que
pueden tener una larga supervivencia, mientras que otros
apenas respondern a las modalidades teraputicas empleadas. El primer punto que hay que tener en cuenta, previo a
la instauracin de un tratamiento, es la valoracin de las caractersticas clnicas y patolgicas de las que se dispone y el
estado general del enfermo.

Manejo del cncer de origen desconocido

con un tratamiento especfico (tabla 2)
Mujeres con metstasis axilares de un cncer de origen
desconocido
Un cncer de mama metastsico debe ser el primer diagnstico de sospecha en este caso, sobre todo si no hay evidencia
de otros lugares de diseminacin. La evaluacin patolgica
de estas pacientes debe siempre incluir un estudio de los receptores hormonales cuya elevacin apoyara este diagnstico. El tratamiento debera ser similar al de un carcinoma de
mama estadio II, que es potencialmente curable20. Aunque
no hay comparaciones directas, parece que la linfadenectoma axilar seguida de radioterapia tiene similares resultados
que la mastectoma21.
Mujeres con carcinomatosis peritoneal
El ovario es uno de los tumores que con mayor frecuencia
producen metstasis peritoneales en una mujer, aunque tambin hay que descartar la presencia de una neoplasia digestiva. Puede acompaarse de una elevacin del marcador tumoral Ca 125. En estos casos el tratamiento ha de seguir las
lneas del utilizado especficamente para un carcinoma de
ovario con ciruga citorreductora mxima y quimioterapia
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ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (III)

posterior. En varios estudios se ha confirmado una alta tasa

de respuestas con este plan teraputico22-24.

mioterapias. Las de mayor tasa de respuestas son platinoetopsido y paclitaxel-carboplatino-etopsido33.

Varones con metstasis seas o elevacin de los niveles de

antgeno especfico prosttico
Hay que sospechar la presencia de un carcinoma de prstata
ante la presencia de metstasis seas, especialmente si son
blsticas. Es recomendable solicitar un PSA. Se recomienda
la misma hormonoterapia que se utiliza en los casos de una
neoplasia prosttica25.

Derrame pleural de origen desconocido

Se considera que este subgrupo especfico de COD conlleva
un mal pronstico. Dado que el tipo histolgico ms frecuente corresponde a adenocarcinoma, deben descartarse como
primarios las neoplasias de pulmn, mama, pncreas y ovario,
aunque ha de tenerse en cuenta tambin el mesotelioma como
sospecha diagnstica. En estos pacientes pueden plantearse esquemas de quimioterapia con cisplatino y paclitaxel4.

Metstasis nica
En ocasiones, puede aparecer una metstasis nica sin que el
estudio de extensin revele el origen primario. En estos casos, hay que utilizar un tratamiento de reseccin quirrgica,
radioterapia local o ambas. Aunque la mayora de los pacientes desarrollan otros lugares de metstasis, puede haber un
intervalo libre de enfermedad ms o menos prolongado. Incluso cerca de un 10% de los pacientes experimentan supervivencias largas sin evidencia de recurrencias26.
Carcinoma epidermoide con afectacin ganglionar
El lugar ms frecuente de metstasis de un carcinoma escamoso de origen desconocido son los ganglios cervicales. Si
estn afectados los superiores hay que sospechar en primer
lugar un carcinoma de cabeza y cuello. Distintos estudios
han demostrado la superioridad de las modalidades teraputicas combinadas frente a los tratamientos locales aislados, obtenindose incluso supervivencias libres de enfermedad entre el 30 y el 60% despus de un tratamiento con
radioterapia con o sin quimioterapia, tras la diseccin cervical27-29.
Si la afectacin ganglionar es inguinal hay que realizar
una detallada exploracin perineal y genital. El tratamiento
de eleccin, si no se localiza ms enfermedad, es la diseccin
inguinal seguida de radioterapia30. Aunque hay una experiencia limitada al aadir quimioterapia en este grupo de pacientes, se ha documentado una superioridad de la modalidad combinada20.
Varones jvenes con caractersticas de tumor germinal
extragonadal
Los hombres jvenes con un tumor pobremente diferenciado y rasgos clnicos de un tumor germinal extragonadal (por
ejemplo, masa mediastnica o retroperitoneal o elevacin de
hCG o alfafetoprotena) deben seguir las lneas de tratamiento de los tumores germinales31,32.
Carcinoma neuroendocrino
Los carcinomas neuroendocrinos tienen una amplia variedad
de manifestaciones biolgicas y clnicas. Los COD de tipo
neuroendocrino pueden dividirse en dos grandes categoras:
de bajo grado y pobremente diferenciados.
El tratamiento de los carcinomas neuroendocrinos de
bajo grado ha de seguir las recomendaciones dadas para los
tumores carcinoides. Suelen ser tumores bastante resistentes
a la quimioterapia20.
Por el contrario, los tumores neuroendocrinos de alto
grado son muy sensibles a la combinacin de distintas qui4462

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Quimioterapia emprica para cncer de origen desconocido

en general
A pesar de los subgrupos mencionados anteriormente, cerca
de un 60% de los pacientes con COD no se pueden encuadrar en ninguno de ellos. La mayora presentan metstasis
predominantemente viscerales en diferentes localizaciones.
Inicialmente, los esquemas usados en los tumores digestivos (basados en 5-fluoracilo) eran los ms empleados en los casos de adenocarcinomas. Las tasas de respuesta eran variables y
la mediana de supervivencia estaba entre los 4 y los 9 meses34,35.
Los regmenes basados en cisplatino tambin tenan resultados
desalentadores36,37. La introduccin de nuevos frmacos como
los taxanos, la gemcitabina y los inhibidores de la topoisomerasa I han mejorado el tratamiento de este tipo de neoplasias.

Factores pronsticos
Adems de los subgrupos especficos revisados anteriormente,
se han identificado algunos factores pronsticos adversos independientes, entre los que destacan el sexo masculino, un estado general deteriorado, un nmero elevado de localizaciones
metastsicas, la presencia de afectacin heptica y la elevacin
de la fosfatasa alcalina en los anlisis38. Recientemente, se ha
publicado un modelo predictivo basado en la consideracin
del estado general del paciente y los niveles de lactatodeshidrogenasa (LDH) dividiendo a los pacientes en dos grupos
con supervivencias al ao del 53 y el 23% respectivamente39.

Seguimiento
No est demostrado que sea necesario el seguimiento con
pruebas de pacientes asintomticos. Se realizarn las exploraciones especficas segn las indicaciones clnicas tras una
anamnesis y una exploracin clnica completa40.

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis
Ensayo clnico controlado
Epidemiologa
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