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ACTUALIZACIÓN

Esclerosis sistémica

S. Jiménez Hernández, S. Aguiló Mir, G. Delgado Moreno y J. Font Franco

Servei de Malalties Autoinmunes. Institut Clínic de Medicina i Dermatologia. Hospital Clínic. Barcelona.

Concepto

Actualmente la esclerosis sistémica se considera una enfer- medad autoinmune sistémica en la que además de la piel pueden afectarse órganos internos (tracto gastrointestinal, pulmón, riñón, corazón y otros), la sinovial y los vasos san- guíneos 1 ; de ahí la denominación de esclerosis sistémica (ES). La naturaleza de la misma todavía es un misterio. Los hallazgos actuales sugieren que una lesión primaria a nivel endotelial sería la responsable de una cascada de aconteci- mientos, que implicarían los siguientes fenómenos: activa- ción del sistema inmune con liberación de mediadores, pro- liferación de fibroblastos, síntesis y depósito de colágeno y daño orgánico 2 . La existencia de una predisposición genética (se ha descrito una mayor incidencia de determinadas mo- léculas del HLA), así como de alteraciones inmunológicas (tanto de la inmunidad celular –liberación de determinadas citocinas–, como humoral –existencia en suero de autoanti- cuerpos, algunos de ellos específicos–) parecen, a su vez, im- plicadas en la patogenia de esta enfermedad. También se ha descrito la posible participación de factores ambientales, so- bre todo a raíz de la descripción de los denominados síndro- mes esclerodermiformes de etiología ambiental, cuadros en los que existe un agente externo claramente definido como responsable de la esclerosis o alteración vascular. No existe pues, un tratamiento específico para la esclerosis. Además de medidas generales y otras encaminadas a frenar el curso de la enfermedad (que acostumbran a ser poco eficaces), el trata- miento tiene que ajustarse en cada caso en función del órga- no afecto.

Clasificación

Bajo el término de esclerodermia antes se agrupaban la sisté- mica (afectación de órganos internos) y la localizada o mor- fea (no afectación de órganos internos). Además existen los denominados síndromes afines o esclerodermiformes y la es- clerosis sistémica sine scleroderma, en la que se produce afec- tación de órganos internos, similar a la observada en la es- clerosis sistémica, junto con marcadores inmunológicos típicos pero sin existir afectación cutánea 3 (tabla 1).

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PUNTOS CLAVE

Concepto y clasificación. La esclerosis sistémica es una enfermedad de causa desconocida pero de etiopatogenia autoinmune caracterizada por la esclerosis de piel y órganos internos. Se divide en función del grado de extensión de la esclerosis cutánea (esclerodermia) en esclerosis sistémica con afectación cutánea difusa y esclerosis sistémica con afectación cutánea limitada.

Epidemiología. Presenta una incidencia de 3,7-19 nuevos casos por millón de habitantes/año, y una prevalencia de 30,8-286 casos por millón de habitantes. Es más frecuente en mujeres.

Etiopatogenia. Tienen lugar alteraciones a nivel del endotelio vascular, del sistema inmune y del tejido conectivo, que dan lugar a la proliferación de fibroblastos y depósito de colágeno con la consiguiente esclerosis de piel y órganos internos.

Clínica. Además de la piel pueden afectarse diversos órganos y tejidos. La afectación vascular se manifiesta en forma de fenómeno de Raynaud, la musculoesquelética en forma de miopatía y artritis, la gastrointestinal como disfagia y reflujo gastroesofágico, la pulmonar como alveolitis y fibrosis, además de hipertensión pulmonar aislada no asociada a afectación parenquimatosa, la cardíaca en forma de bloqueos y arritmias, y la renal con la crisis renal esclerodérmica.

Actitud diagnóstica. En un paciente con sospecha de esclerosis sistémica, deberán realizarse de forma inicial: analítica general; estudio inmunológico con determinación de los autoanticuerpos asociados a esclerosis sistémica (anticentrómero y antitopoisomerasa 1); capilaroscopia periungueal; radiografía simple de tórax; electrocardiograma; tánsito esófagogastroduodenal; funcionalismo respiratorio (DLCO); TC torácica de alta resolución; ecocardiografía.

Actitud terapéutica. Dependerá siempre del órgano afecto. No existen fármacos que hayan demostrado eficacia como modificadores de la progresión de la enfermedad.

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)

TABLA 1

Clasificación de la esclerosis sistémica

Esclerodermia localizada

Morfea en placas

Morfea lineal

Esclerosis sistémica

Esclerosis sistémica con afectación cutánea limitada

Esclerosis sistémica con afectación cutánea difusa

Esclerosis sistémica sine scleroderma

Síndromes esclerodermiformes o afines

TABLA 2

Criterios diagnósticos de la esclerodermia sistémica* (American Rheumatism Association 1980)

Criterio mayor

Esclerosis cutánea proximal (acroesclerosis)

Criterios menores

Esclerodactilia

Cicatrices puntiformes en los pulpejos de los dedos

Fibrosis pulmonar bibasal

*Se requiere un criterio mayor o la combinación de dos menores.

En 1980 fueron publicados los criterios diagnósticos del grupo cooperativo de la American Rheu- matism Association (ARA) para el estudio de la ES 4 (tabla 2). Estos criterios presentan una sensibili- dad del 97% y una especificidad del 98%, requiriéndose un crite- rio mayor o la combinación de dos menores para el diagnóstico. Estos criterios se encuentran so- metidos en estos momentos a crí- tica, puesto que no tienen en cuenta datos clínicos significati- vos como es el fenómeno de Ray- naud o los marcadores inmunoló- gicos típicos (autoanticuerpos). Tomando como base los ha- llazgos clínicos y de laboratorio, actualmente la ES se divide en es- clerosis sistémica con afectación cutánea difusa (ESd) y esclerosis sistémica con afectación cutánea li- mitada (ESl) (tabla 3). En la pri- mera, la afectación cutánea es rá- pidamente progresiva en el plazo de pocos meses o un año, con afectación siempre proximal a co- dos (brazos, tórax y abdomen) y

puede iniciarse en zonas distales de extremidades (la denominada acroesclerosis). En la ESl, la lesión cutánea se mantiene estable o es lentamente progresi- va, afectando a manos, antebrazos, pies, piernas y cara; la afectación orgánica es muy tardía. Las características diferen- ciales de ambas se encuentran resumidas en la tabla 3. Den- tro de este último grupo, se encuentran las variantes denomi- nadas síndrome de CREST (calcinosis, fenómeno de Raynaud, afectación esofágica, Esclerodactilia y Telangiecta-

sias), además de la esclerosis sine scleroderma (afectación orgá- nica sin afectación cutánea) y los casos de fenómeno de Raynaud

como única manifestación clínica, con anticuerpos anticentrómero positivos o alteración en la capila- roscopia.

Por lo que respecta a las asociaciones familiares o gené- ticas, los datos de la literatura sugieren que dichos factores pueden desempeñar un papel en la tendencia a la producción de autoanticuerpos. Sin embargo, parece que es necesario un elemento primario o cierta exposición ambiental para el de- sarrollo de la enfermedad, factores que por ahora son desco- nocidos. En los últimos años se ha registrado una disminución de la mortalidad en relación con esta enfermedad debido funda- mentalmente a los avances terapéuticos, sobre todo la utili- zación de los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) en el tratamiento de las crisis renales. El factor más importante es la presencia y gravedad de la afectación orgánica, en concreto la afectación renal y cardio- pulmonar.

Mecanismo etiopatogénico

Se considera una enfermedad de etiopatogenia autoinmune, porque además de las características clínicas comparte con dichas enfermedades factores relacionados con trastornos en el sistema inmune (aparición de autoanticuerpos) y cierta predisposición genética al asociarse con mayor frecuencia determinados antígenos del HLA 2 . Sin embargo, la etiología es desconocida. En los últimos años, la posible implicación de factores ambientales ha cobrado fuerza, hipótesis basada en la existencia de los denominados síndromes esclerodermi- formes, cuadros clínicos producidos por agentes perfecta- mente definidos (tabla 4). En cualquier caso, parecen existir alteraciones funda- mentalmente a tres niveles: el endotelio vascular, el sistema inmune y el tejido conectivo. El daño vascular (endotelial) sería la lesión primaria responsable de la cascada de aconte- cimientos posteriores. Es en dicho daño vascular donde los factores ambientales (además de las alteraciones en la inmu- nidad celular) podrían estar implicados directamente. La alteración vascular endotelial induciría la formación de auto- anticuerpos (implicándose la alteración humoral) y la libera-

TABLA 3

Subgrupos de esclerodermia sistémica

 

Manifestación

ESd

ESl

Piel

Truncal y acra

Acra y facial, calcinosis y telangiectasias

Fenómeno de Raynaud

Inicio dentro del año de la afectación cutánea

Presente varios años antes de la afección cutánea

Pulmón

Fibrosis precoz

Fibrosis tardía

 

Hipertensión pulmonar primaria.

Riñón

Crisis renal esclerodérmica

Poco frecuente

Corazón

Afección primaria miocárdica

Afección secundaria a fibrosis pulmonar

 

Raynaud coronario

Musculoesquelética

Contracturas articulares

Contracturas articulares

Poliartralgias

Roces tendinosos

Miopatía inflamatoria

.

Capilaroscopia periungueal

Patrón agresivo

Patrón lento

Inmunología

Ac. Anti-Scl-70 (20%-30%)

Ac. anticentrómero (60%-90%)

Supervivencia a los 10 años

Alrededor del 45%

Alrededor del 70%

ESd: esclerosis sistémica difusa; ESl: esclerosis sistémica limitada.

 

Epidemiología

Tras analizar los datos de los dife- rentes estudios, la esclerodermia muestra una incidencia de entre 3,7-19 nuevos casos por millón de habitantes/año y una prevalencia de entre 30,8-286 casos por millón de habitantes año 5 . Afecta más fre- cuentemente a mujeres con rela- ciones de entre 3:1 a 14:1, según las series.

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ESCLEROSIS SISTÉMICA

TABLA 4

Síndromes esclerodermiformes de etiología ambiental. Agentes implicados

 

Manifestación clínica

Agente terapéutico

Bleomicina

Fibrosis pulmonar

Metisergida

Fibrosis retroperitoneal

Pentazocina

Hiperpigmentación local, úlceras, miopatía simétrica

Etosuximida

Fascitis eosinofílica

Cocaína

Esclerodactilia

Anorexígenos anfetamínicos

Esclerodactilia

Silicona

Esclerosis cutánea

Fenómeno de Raynaud

Parafina

Esclerosis cutánea

Agente no terapéutico

Disolventes orgánicos (por ejemplo, cloruro de vinilo)

Morfea

Fenómeno de Raynaud

 

Acroesclerosis

Agentes inorgánicos

Sílice

Fibrosis pulmonar/esclerosis cutánea

Síndrome del aceite tóxico

Fibrosis pulmonar

Agentes físicos

Vibración

Fenómeno de Raynaud

Esclerodactilia

ción de mediadores celulares (a través de la inmunidad celu- lar y la participación de las celular cebadas) que estimularían

la proliferación de fibroblastos y la trascripción de genes que

expresan proteínas de la matriz extracelular (MEC), condu- ciendo a la síntesis y depósito de colágeno con el consi- guiente daño orgánico. En toda esta cascada de aconteci- mientos la susceptibilidad genética (que viene determinada por una mayor incidencia de sujetos afectos en esta enferme- dad de antígenos de HLA -DR-1, DR-3, DR-5) estaría im- plicada a través de los trastornos del sistema inmune.

La lesión vascular es generalizada, y afecta tanto a arte-

rias, arteriolas como a capilares. La existencia de una lesión endotelial se demuestra por la presencia en el suero de nive- les elevados de factor de von Willebrand. El mediador del daño endotelial es desconocido, pero se han demostrado ni- veles elevados de interleucina 1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral (TNF); tanto uno como otro, inducen la expresión en la célula endotelial de moléculas de adhesión celular (ECAM-1) y

de moléculas de adhesión interce-

lular (ICAM-1), que a su vez indu- cen la adhesión de linfocitos con el consiguiente daño endotelial. Ade- más de la lesión endotelial prima- ria, se produce una proliferación exuberante de la íntima. También se ha observado una activación de las plaquetas, así como una altera- ción de los sistemas de coagulación

y fibrinólisis. La esclerodermia se ha descrito asociada a la aparición de varios autoanticuerpos (tabla 5), algunos

de ellos muy específicos 6 como

el anticentrómero y el antitopoi-

somerasa I o anti-Scl-70. Se ha observado que varios de estos au-

toanticuerpos tienen fuertes aso- ciaciones inmunogenéticas, como el antitopoisomerasa I con el HLA-DR5 y el anti-PMScl con

el HLA-DR3. Pero además de an-

ticuerpos antinucleares, también se han descrito autoanticuerpos contra proteínas de la MEC que asimismo se encuentran en las pa-

redes vasculares, como son los an- ticuerpos contra el colágeno tipo I

y IV, y contra la laminina. También se ha encontrado una alteración en la inmunidad

celular, en concreto de linfocitos

T CD4 positivos que responden a

IL-2 y de los monocitos/macrófagos. Así se ha demostrado un aumento de los receptores de IL-2 y de IL-2 soluble. Los monocitos y macrófagos de estos pacientes responden con un aumento en la producción de IL-2 a la exposición al co- lágeno tipo I en comparación con las células controles. Diferentes estudios han demostrado la existencia de clo- nas heterogéneas de fibroblastos en la piel de los pacientes afectos de esclerodermia. Se ha observado que el suero de es- tos pacientes es capaz de estimular la proliferación de fibro- blastos. Se postula (tomando como base los hallazgos seroló- gicos y estudios in vitro) que existirían una serie de mediadores solubles y citocinas (tabla 6) que inducirían la proliferación de fibroblastos e incrementarían la producción de colágeno y otros componentes de la MEC, fenómenos que resultarían en un incremento de la fibrinogénesis. Así, por ejemplo, el factor de crecimiento tumoral beta (TGF- beta) incrementa la producción de colágeno sin inducir la proliferación de fibroblastos, probablemente por un efecto directo sobre la trascripción de los genes que expresan la sín- tesis del colágeno (se ha demostrado un incremento de los niveles de ARNm); además de inhibir la degradación de di- ferentes componentes de la MEC. Todo ello resulta en un incremento en el depósito de colágeno con fibrosis.

TABLA 5

Anticuerpos presentes en la esclerosis sistémica

Anticentrómero*

Antinucleolares

ARN polimerasa 1*

Fibrilarina*

ARN nucleolar

PM-Scl (frecuente en síndromes overlap)

Antitopoisomerasa

Topoisomerasa 1 (Scl-70)*

Antirribonucleoproteína

Anticolágeno

Colágeno I y IV

Antilaminina*

*Específicos de la esclerosis sistémica.

TABLA 6

Citocinas y moléculas de adhesión implicadas en la etiopatogenia de la esclerosis sistémica

Citocinas

Moléculas de adhesión en célula endotelial

Moléculas de adhesión en linfocito

Moléculas de adhesión en fibroblastos

TGF-ϑ

ECAM-1

LFA-1

ICAM-1

IL-1

ELAM-1

ICAM-1

Integrinas-I 1 y -I 3

TNF-I

ICAM-I

Integrinas

 

-ϑ 1 , -ϑ 2 y -ϑ 3

IL-6

VLA-2

VLA-1,-2,

 

-3, -4 y -6

IL-2

VLA-4

IL-4

IL-8

Interferón-K

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)

Recientemente algunos estudios han sugerido que célu- las fetales podrían estar involucradas en la patogénesis de la enfermedad al persistir en la circulación y algunos tejidos maternos generando o iniciando una reacción tipo injerto contra el huésped; esta hipótesis microquimérica se basa en el hallazgo de secuencias específicas del cromosoma Y en el ADN extraído de sangre periférica o biopsias cutáneas de mujeres con esclerodermia más frecuentemente que en mu- jeres sanas.

Manifestaciones clínicas

Afectación vascular

La afectación de las arterias digitales origina el denominado fenómeno de Raynaud (fig. 1), que consiste en ataques epi- sódicos vasoespásticos, con palidez y/o cianosis de los dedos seguidos de hiperemia por reperfusión. Lo ataques suelen desencadenarse tras la exposición al frío o a tensión emocio- nal. Suele existir afectación bilateral de los dedos de la mano y también del pie. Aparece en el 100% de las formas de es-

y también del pie. Aparece en el 100% de las formas de es- Fig. 1. Fenómeno

Fig. 1. Fenómeno de Raynaud.

1956 Medicine 2005; 9(30): 1953-1964

clerodermia limitada y hasta en el 75% de las formas difusas. Pueden llegar a originar infartos en los pulpejos de los dedos con ulceraciones o gangrena evidente, con riesgo de compli- caciones de tipo infeccioso, que pueden incluso afectar al hueso subyacente. Su ausencia se ha descrito asociada a un mayor riesgo de afectación renal. No sólo ha de atribuirse a fenómenos vasoespásticos, sino también a la lesión estructu- ral de los vasos sanguíneos 7 . Dicha lesión estructural es visible mediante una técni- ca, la denominada capilaroscopia periungueal, cuya impor- tancia radica en que en los pacientes con ES pueden verse dos patrones de alteración capilar que pueden predecir en meses e incluso en años la forma clínica (ESl o ESd) antes de que aparezca otra sintomatología clínica. Dichos patro- nes son: a) patrón lento, con dilatación de asas capilares por sus tres porciones arteriolar, capilar y venular, y b) patrón activo, con pérdida de asas capilares por destrucción de las mismas ya sea difusamente o de forma más típica en áreas vecinas a las zonas de dilatación. Un paciente que presenta únicamente fenómeno de Raynaud con un patrón lento en la capilaroscopia tiene un riesgo elevado de padecer una ESl sobre todo si se evidencia positividad para anticuerpos anticentrómero. Existen otras técnicas que permiten comprobar el grado de afectación vascular en los pacientes con ES. Estas técnicas son útiles pero no esenciales. Nos referimos a los estudios doppler color para medir el flujo de arterias radiales, palma- res y digitales; a pruebas de provocación con frío; y a la de- terminación de los niveles plasmáticos de determinadas mo- léculas (moléculas solubles de adhesión como ICAM-1 o VCAM-1, endotelina-1, óxido nítrico, prostaciclina o molé- culas del sistema de coagulación y fibrinólisis). Pero para la evaluación del grado de afectación vascular, el método más fiable es determinar una serie de parámetros que tienen que ver con el fenómeno de Raynaud y sus con- secuencias 8 . Respecto al fenómeno de Raynaud, se debe de- terminar su duración, frecuencia, momento de aparición y gravedad. Con relación a las úlceras isquémicas, se evaluará su presencia o ausencia, tamaño, actividad y número de de- dos afectos. Las alteraciones en la microcirculación son también res- ponsables de una manifestación cutánea típica de la ES como son las telangiectasias (fig. 2) que acostumbran a aparecer en dedos, palmas de las manos y cara, y típicamente en pacien- tes con la forma limitada. Además de en la piel pueden loca- lizarse en la mucosa oral y del tracto gastrointestinal. Las alteraciones vasculares pueden afectar también a va- sos de gran calibre habiendo sido implicadas en la etiopato- genia de la hipertensión pulmonar no asociada a afectación del parénquima pulmonar, la crisis renal esclerodérmica y el denominado Raynaud coronario.

Afectación cutánea

Aparece prácticamente en el 100% de los pacientes (aunque, como hemos comentado antes, existe una entidad denomi- nada esclerosis sistémica sine scleroderma en la que hay afec- tación orgánica sin lesión cutánea). El endurecimiento de la

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de este documento por cualquier medio o formato. Fig. 2. Telangiectasias faciales. piel en las zonas

Fig. 2. Telangiectasias faciales.

piel en las zonas proximales a las articulaciones metacarpofa- lángicas o acroesclerosis proporciona el diagnóstico definitivo en el 90% de los casos; sin embargo, la esclerodactilia por sí sola no permite el diagnóstico, ya que puede estar relaciona- da con otros procesos como la enfermedad de Raynaud u otras alteraciones de la circulación periférica. En los pacien- tes con formas limitadas, la afectación cutánea comienza por los dedos de las manos y pies, y evoluciona lentamente du- rante años a antebrazos, cara y cuello. En los pacientes con formas difusas progresa rápidamente durante meses, desde manos y pies a antebrazos, piernas, muslos y tronco. La lesión cutánea evoluciona en tres fases: edematosa, esclerótica o indurativa y atrófica. En la fase edematosa, la piel está tensa con edema difuso e indoloro y pueden apare- cer cambios de coloración. En la fase indurada el edema es reemplazado por un engrosamiento duro de la dermis que hace que la piel se adhiera a las estructuras profundas y pier- da los pliegues cutáneos, dificultando la movilidad normal, especialmente la extensión de los dedos y la apertura bucal; la epidermis se adelgaza, por lo que la piel afecta es general- mente fina y brillante. Los anejos cutáneos desaparecen per- diéndose pelo y desapareciendo la sudoración en las extremi- dades. Pueden aparecer trastornos de la pigmentación con hiperpigmentación, acromia o la combinación de ambas, por lo que la piel pude adoptar un aspecto moteado. Los dedos se afilan progresivamente y pueden aparecer úlceras en zonas acras o sobre prominencias óseas dado que son zonas más vulnerables a traumatismos, que son úlceras de difícil trata- miento debido a la piel donde asientan y a su escasa vascula- rización. En la fase atrófica, el engrosamiento dérmico desa- parece y vuelven a aparecer pliegues cutáneos aunque la epidermis y los anejos cutáneos permanecen atróficos.

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ESCLEROSIS SISTÉMICA

cutáneos permanecen atróficos. 29 ESCLEROSIS SISTÉMICA Fig. 3. Signo del cuello. Cuando la enfermedad se inicia

Fig. 3. Signo del cuello.

Cuando la enfermedad se inicia en los antebrazos, brazos o tórax, la piel se torna brillante, anacarada y ofrece cierta re- sistencia a ser plegada. El cuello puede afectarse de forma precoz y mostrar bridas endurecidas cuando se fuerza la ex- tensión del mismo (“signo del cuello“) (fig. 3). La cara adquiere también un aspecto muy característico, con pérdida de los pliegues fisiológicos con un aspecto de seudorrejuvenecimiento en estadios iniciales. Posteriormen- te se pierden las líneas de expresión, la nariz se torna peque- ña y afilada, los párpados inferiores se atrofian y endurecen, lo que puede dificultar el cierre completo de los ojos. Se re- duce la apertura bucal (microstomía) (fig. 4) y, aparecen plie- gues radiales peribucales. En las mejillas, dorso de nariz, frente y labios pueden observarse las típicas telangiectasias. Pueden llegar a generarse nódulos subcutáneos por acu- mulación fibrosa que pueden llegar a confundirse con que- loides. Existen pocas escalas capaces de medir el grado de afec- tación cutánea. Probablemente la más utilizada es el deno- minado “Rodnan modificado”. En esta escala se divide la su- perficie cutánea en varias regiones (dedos, dorso de manos, antebrazos, brazos, dorso de pies, pierna, muslo, nalgas, tronco anterior, tronco posterior, cara) y según la posibilidad

anterior, tronco posterior, cara) y según la posibilidad Fig. 4. Microstomía. Medicine 2005; 9(30): 1953-1964 1957

Fig. 4. Microstomía.

Medicine 2005; 9(30): 1953-1964

1957

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)

medio o formato. ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III) Fig. 5. Calcificaciones de partes blandas. de pellizcar

Fig. 5. Calcificaciones de partes blandas.

de pellizcar la piel, se asigna una graduación que va de 0 (piel normal y fácilmente pellizacable) a 3 (piel totalmente endu- recida y con imposibilidad para pellizcar). Se da una puntua- ción a cada región anatómica y la suma de todas es la pun- tuación total de la escala. La denominada calcinosis (fig. 5) consiste en el depósito de calcio a nivel subcutáneo, asentando sobre prominencias óseas de dedos, antebrazos, alrededor de codos y rodillas en cresta ilíaca y zonas paravertebrales. La piel donde asientan se torna eritematosa y acaba ulcerándose, dando salida a un material blanco y espeso constituido por cristales de hidro- xiapatita. La causa de la calcinosis es desconocida y no se han registrado alteraciones en el metabolismo fosfocálcico.

Afectación musculoesquelética

La forma de afectación articular más frecuente en la ES es la contractura articular secundaria al engrosamiento y retrac- ción dérmicos. Pueden aparecer poliartralgias que afectan tanto a gran- des como a pequeñas articulaciones y son especialmente fre- cuentes al inicio de la ESd. Sin embargo, la artritis es infre- cuente, aunque ocasionalmente puede ser muy intensa y erosiva. La evaluación de la afectación articular se debería realizar mediante el DAS-28 (Disease activity store) utilizado inicialmente para la artritis reumatoide, pero que actualmen- te se emplea para la evaluación de la afectación articular de otras enfermedades autoinmunes.

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La afectación tendosinovial se manifiesta en forma de síndrome del túnel carpiano y aparece a la palpación de for- ma característica, como roces de fricción de los tendones que trasmiten una sensación correosa, predominantemente sobre muñecas, dedos, rodillas o tobillos; aparece en el 60% de los pacientes con ESd y en menos del 10% de los pacientes con ESl, lo que constituye un signo de gran valor diagnóstico. Radiológicamente pueden observarse alteraciones óseas como reabsorción de falanges distales debida a osteólisis por hipovascularización-isquemia, semejando una artritis muti- lante y que también puede afectar a la parte distal del radio y cúbito, la mandíbula y la porción superior de las costillas posteriores; osteoporosis yuxtaarticular y osteopoiquilia. La afectación muscular más frecuente es la atrofia por desuso secundaria a la limitación en la movilidad articular generada por la afectación cutánea, articular o tendinosa. Sin embargo, existen dos formas de miopatía clara. La primera de ellas consiste en una afectación muscular proxi- mal no progresiva con elevación mínima de la creatin-fosfo- cinasa secundaria a una sustitución de miofibrillas por tejido fibrótico sin signos inflamatorios en la biopsia muscular. Algunos

pacientes, sin embargo pueden llegar a desarrollar una miopatía inflamatoria clásica indistinguible de una poli/dermatomiositis que suele aparecer en fases iniciales de la enfermedad, sobre todo en la forma difusa.

TABLA 7

Manifestaciones digestivas de la esclerosis sistémica

Esófago

Alteraciones en la motilidad (disfagia a sólidos)

Reflujo gastroesofágico

Esofagitis péptica

Estenosis

Metaplasia de Barrett

Adenocarcinoma

Esofagitis infecciosa

Estómago

Gastroparesia

Aclorhidria

Telangiectasias

Intestino delgado

Seudoobstrucción

Sobrecrecimiento bacteriano

Telangiectasias

Pneumatosis intestinalis

Divertículos

Colon

Estreñimiento

Divertículos

Impactación fecal o de bario

Ulceraciones

Perforación

Dilatación/megacolon

Telangiectasias

Ano/recto

Incontinencia

Prolapso rectal

Hígado

Cirrosis biliar primaria

Hepatitis tóxica

Hiperplasia nodular

Afectación gastrointestinal

Tiene lugar en la mayoría de los pacientes y difiere poco en los dos subgrupos. Puede existir afecta- ción a diferentes niveles (tabla 7). La afectación esofágica más frecuente es la disfunción motora del tercio distal. La debilidad e in- coordinación de la musculatura lisa esofágica generan disfagia es- pecialmente a sólidos. Así mismo, la afectación del esfínter esofágico inferior condiciona la aparición de reflujo gastroesofágico (RGE) con esofagitis péptica, ulceracio- nes y estenosis. Los cambios his- tológicos incluyen atrofia y susti- tución fibrosa de la muscularis y depósito de colágeno en la lámina propia y la submucosa. Los plexos mioentéricos están preservados lo que sugiere que la afectación muscular lisa es primaria. La apa- rición de una metaplasia en la mucosa distal (metaplasia de Ba- rrett) puede predisponer a la apa- rición de adenocarcinoma esofá-

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ESCLEROSIS SISTÉMICA

gico, pero no parece existir más pre- disposición a la aparición de adeno- carcinoma en los pacientes con ES y metaplasia de Barrett que en la po- blación afecta de metaplasia de Ba- rret por RGE originado por otros motivos. Otras complicaciones esofágicas que se observan en estos pacientes son la sobreinfección por el virus herpes simple, citomegalovirus y Candida spp., sobre todo en los in- munocomprometidos. El tránsito gastrointestinal pue- de mostrar no solo la presencia de trastornos en la motilidad sino tam- bién la existencia de RGE y sus po- tenciales complicaciones (fig. 6). Pero hay muchos pacientes asínto- máticos o que solo refieren disfa- gia, en los cuales la práctica de un tránsito esofagogastroduodenal (TEGD) no es de gran utilidad. En dichos casos la práctica de una ma- nometría esofágica (con monitori- zación del pH a nivel distal de esó- fago) puede ayudar a predecir los pacientes con más riesgo de presen- tar RGE, por lo que actualmente se considera la prueba más importante para documentar la magnitud de la afectación esofágica. La endoscopia esofágica demostrará la existencia de complicaciones asociadas al RGE, como esofagitis péptica, me-

taplasia de Barret o esofagitis infec- ciosa. Las pruebas isotópicas actual- mente no se consideran. Ante todo paciente afecto de ES sin síntomas o con disfagia sin clínica de RGE o cuando éste exista pero no se detecte en el TEGD, está indicada la prác- tica de una manometría esofágica con monitorización del pH esofágico. La afectación gástrica en la ES es poco frecuente, aunque pueden existir trastornos en la motilidad y sobre todo la apa- rición de telangiectasias (que pueden localizarse a cualquier nivel de la mucosa digestiva) con pérdidas crónicas que ori- ginen anemia o episodios agudos de hemorragia digestiva alta. La aparición de aclorhidria secundaria a terapia antise- cretora agresiva para el RGE puede producir un incremento de bacterias gástricas y cambios en la flora habitual del in- testino.

El duodeno se afecta con mayor frecuencia que el estó- mago, dando lugar a sensación de plenitud postprandial, náuseas, vómitos y anorexia. De forma excepcional, la fi- brosis duodenal extensa puede dar lugar a malabsorción de hierro. La hipomotilidad del yeyuno e íleon se debe a pérdida de músculo liso pero es poco frecuente pues afecta a un 20% de los pacientes. El sobrecrecimiento bacteriano es una compli-

los pacientes. El sobrecrecimiento bacteriano es una compli- Fig. 6. Dilatación esofágica con marcada hipomoti- lidad.

Fig. 6. Dilatación esofágica con marcada hipomoti-

lidad.

cación frecuente de la atrofia de la musculatura lisa que da lugar a ma- labsorción y posterior malnutrición. Clínicamente se manifiesta en forma de episodios intermitentes de dis- tensión abdominal marcada, diarrea, gran pérdida de peso y episodios do- lorosos de seudoobstrucción intesti- nal. Existe malabsorción de grasas (probablemente secundaria a un dé- ficit de conjugación por falta de sales biliares), de hidratos de carbono y de vitamina B 12 ; todo ello objetivable a través de las pruebas de la D-xilosa, trioleína marcada y de Shilling. Ana- líticamente se detectan marcadores bioquímicos de malabsorción como hipoalbuminemia e hipocalcemia. Otra complicación infrecuente pero importante es la pneumatosis in- testinalis debida a la entrada de aire a la pared del intestino delgado secun- daria a la atrofia de la mucosa y de la muscularis. Ocasionalmente puede haber ruptura por disección a través de las capas de la serosa con apari- ción de aire libre intraperitoneal es- téril y benigno que no requiere tra- tamiento quirúrgico. De hecho el pneumoperitoneo puede mantener- se durante años, considerándose una entidad benigna si no se desarrolla peritonitis. Pueden aparecer divertículos en

el intestino delgado de boca ancha característicos, secundarios a una atrofia parcheada, que también pue- den detectarse a nivel del colon. Al igual que en otros tramos del tubo digestivo, pueden aparecer telangiectasias visibles endoscópicamente y que en el caso de producir anemia por pérdidas crónicas pueden tra- tarse mediante ablación endoscópica. Las alteraciones en el colon pueden observarse en un 10%-50% de pacientes afectos de esclerodermia, constitu- yendo la enema opaca una prueba diagnóstica fundamental. El estreñimiento es secundario a hipomotilidad colónica y algunos pacientes presentan incontinencia o prolapso rectal secundario a incompetencia del esfínter rectal. Se puede pro- ducir impactación fecal o de contraste baritado en los diver- tículos con aparición de ulceraciones y el potencial riesgo de perforación. También puede aparecer dilatación colónica, pero el desarrollo de megacolon es raro.

Afectación hepática

La cirrosis biliar primaria puede ocurrir en asociación con cuadros de ESl (17%) y se han descrito casos de hiperplasia nodular hepática.

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)

TABLA 8

Manifestaciones pulmonares de la esclerosis sistémica

Afectación intersticial

(alveolitis fibrosante)

Hipertensión pulmonar primaria o secundaria

Pleuritis fibrosante

Carcinoma alveolar o bronquiolar

Neumonía por aspiración

Bronquioloectasias

Neumotórax espontáneo

Hemorragia alveolar difusa

sistémica

Afectación pulmonar

Puede adoptar varias formas (ta- bla 8), pero la afectación intersti- cial y la hipertensión pulmonar no asociada a alteración parenquima- tosa son las de más repercusión clínica y pronóstica. En la tabla 9 pueden observarse las característi- cas diferenciales de ambas. La afectación intersticial es la variedad más común, presentán- dose según diferentes series ne-

crópsicas en más del 70% de los casos. Aparece con más frecuencia en pacientes con ESd y fumadores

ración ventilatoria o se demuestre fibrosis por las pruebas de imagen. Con el tiempo el funcionalismo pulmonar demues- tra la existencia de una alteración ventilatoria de tipo restric- tivo y/o obstructivo. El lavado broncoalveolar ha demostra- do recientemente que algunos pacientes tienen una respuesta celular intensa, fundamentalmente de linfocitos y macrófa- gos como demostración de una inflamación (alveolitis) que puede relacionarse con la magnitud de la enfermedad pul- monar. Con el tiempo estos pacientes desarrollan hiperten- sión pulmonar secundaria y cor pulmonale crónico. Histológi- camente la afectación característica es la alveolitis fibrosante, aunque se han descrito casos de bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa. La hipertensión pulmonar no asociada a afectación pa- renquimatosa aparece en el 10% de los pacientes con la for- ma limitada y de muchos años de evolución. Clínicamente se caracteriza por disnea intensa y rápidamente progresiva en ausencia de afectación parenquimatosa. Se observa una re- ducción marcada de la DLCO (por debajo del 50% de lo normal previsible). Se puede detectar precozmente median- te ecocardiografía doppler, ya que el grado de insuficiencia tricuspídea se correlaciona linealmente con el pico de pre- sión de la arteria pulmonar; por esta razón la práctica de esta técnica se tendría que considerar en todos los pacientes con ESl de muchos años de evolución, dado el pronóstico vital que el diagnóstico de esta entidad conlleva. Sin embargo, la prueba diagnóstica que nos permite no solo determinar la existencia de hipertensión arterial pulmonar y su grado, sino también la reactividad a determinados fármacos de los vasos pulmonares, es el estudio de hemodinámica pulmonar. His- tológicamente se observa una proliferación de la íntima con- céntrica de las arteriolas pulmonares, con hipertrofia de la media y fibrosis perivascular. La evidencia clínica de afectación pleural es poco fre- cuente y consiste en dolor pleurítico o frote de fricción. Pero la demostración autópsica de pleuritis fibrosa es frecuente. Se han publicado varios trabajos sobre la aparición en pa- cientes con ES de carcinoma alveolar o bronquiolar. Se pien-

sa que estas neoplasias son el resul-

tado de la intensa proliferación del epitelio bronquiolar que acompaña

y

se asocia con síndrome de Raynaud grave, úlceras digitales

y

roces de fricción tendinosos. Clínicamente cursa con dis-

nea de intensidad variable que puede llegar a ser de reposo junto con tos seca irritativa. La auscultación respiratoria muestra crepitantes secos bibasales y en la exploración física general puede observarse acropaquia. El curso acostumbra a ser lento e insidioso, aunque en algunas ocasiones puede ser rápidamente progresivo. La radiografía de tórax puede mos- trar desde un patrón en vidrio deslustrado en las fases inicia- les o más frecuentemente un patrón reticular o micronodu- lar más acentuado en los dos tercios inferiores, que en fases avanzadas progresa hacia el típico patrón en panal. Pero en muchas ocasiones la radiografía simple de tórax puede ser normal. La tomografía axial computarizada (TAC) de tórax de alta resolución demuestra que hasta un 44% de pacientes con radiografía normal pueden mostrar alteraciones en la TAC con la consiguiente repercusión desde el punto de vis- ta terapéutico. Además, esta prueba nos permite diferenciar las áreas de alveolitis de las de fibrosis establecidas. La alte- ración funcional más sensible y precoz es, de todas formas, la disminución en la capacidad de difusión (DLCO) que en ocasiones existe incluso antes de que se manifieste una alte-

TABLA 9

Características diferenciales de las principales complicaciones pulmonares de la esclerosis sistémica

Características clínicas

Hipertensión pulmonar

Afectación intersticial

Subgrupo clínico

ESl (CREST)

ESl o ESd

Frecuencia

10% ESl

70% ES postmortem

Síntomas

Disnea, síncope

Disnea, tos seca

Signos

2. o tono reforzado

Crepitantes, acropaquia

Capilaroscopia

Patrón lento

Patrón agresivo

Funcionalismo pulmonar

DLCO muy disminuida (<50%) de forma aislada

FVC, FEV , DLCO, FEV /FVC, TLC

1

1

Inmunología

Ac. anticentrómero

Ac. anti Slc-70

Asociaciones con HLA

Drw6 y DRw52

DR3/DR52a

Radiografía simple de tórax

Arteria pulmonar engrosada, cardiomegalia, ausencia de patrón intersticial

Patrón intersticial (ver texto)

TAC de alta resolución

Parénquima normal, dilatación de arterias pulmonares

Alteración parenquimatosa (ver texto)

Supervivencia a los 5 años

< 10% desde el diagnóstico

45% desde el comienzo

ESl: esclerosis sistémica limitada; ESd: esclerosis sistémica difusa; CREST: calcinosis, fenómeno de Raynaud, afectación esofágica, esclerodactilia y telangiectasias; DLCO: disminución en la capacidad de difusión; FVC: capacidad vital forzada; FEV 1 :

volumen espirado forzado en el primer segundo; TLC: capacidad pulmonar total; TAC: tomografía axial computarizada.

a la fibrosis pulmonar.

Otras complicaciones pulmo- nares en la ES comprenden la apa- rición de bronquioloectasias que pueden originar neumotórax es- pontáneo, neumonía por aspira- ción en pacientes con RGE masivo

o hemorragia alveolar difusa.

Afectación cardíaca

La fibrosis miocárdica es fre- cuentemente asintomática y la

gammagrafía de perfusión con talio

es la prueba más sensible para de-

tectarla. Puede, sin embargo, llegar

a producir insuficiencia cardíaca

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congestiva de difícil tratamiento y control, además de arrit- mias ventriculares, con mortalidad elevada. La miocarditis es rara y su aparición se asocia con una miopatia inflamatoria tipo polimiosistis con afectación de la musculatura proximal. La afectación fibrótica del tejido de conducción puede llegar a producir arritmias y bloqueos detectables hasta en un 50% de los pacientes con ESd. Estas alteraciones se mani- fiestan clínicamente en los pacientes afectos de ES en forma de palpitaciones, lipotimias, presíncopes o síncopes. Se han descrito infartos de miocardio en pacientes con ES y coronarias morfológicamente normales. Los datos de los que se dispone actualmente sugieren que la combinación de factores que incluyen vasoespasmo coronario, fibrosis miocárdica, obliteración de las pequeñas arterias y de los ca- pilares sería la responsable de la isquemia y necrosis. Si el fe- nómeno vasoespástico contribuye de forma significativa, las repercusiones terapéuticas son evidentes, dado que los fár- macos vasodilatadores son un tratamiento esencial en la ES. La pericarditis es frecuente (35%-75% de las series ne- cróspsicas y ecográficas) pero clínicamente sólo es evidente en un 10%-15% de los pacientes. La pericarditis crónica suele cursar clínicamente en forma de edemas persistentes en zonas declives. El cor pulmonale crónico aparece como consecuencia de la afectación pulmonar y tardíamente ya sea por fibrosis inters- ticial o por hipertensión pulmonar no asociada a afectación parenquimatosa. En conclusión, la afectación cardíaca en la ES es más fre- cuente en la forma difusa y puede manifestarse a nivel mio- cárdico, pericárdico, del sistema de conducción o en forma de arritmias. La aparición de manifestaciones clínicas (en aproximadamente un 10% de los pacientes) es un factor de mal pronóstico. Las alteraciones cardíacas asintomáticas son muy frecuentes. La afectación vascular no está aclarada, a di- ferencia de lo que ocurre en otros órganos. Aparte de la clí- nica, la evaluación de la afectación cardíaca en los pacientes con ES incluye la práctica de un electrocardiograma (ECG), radiografía de tórax, Holter-ECG, y ecografía doppler. El tratamiento es fundamentalmente sintomático y empírico. El papel de los vasodilatadores y de la inmunosupresión ha de continuar investigándose.

Afectación renal

Aunque la crisis renal aguda y grave acontece en un 10% de los pacientes, hasta un 50% presentan algún tipo de disfun- ción renal como proteinuria, alteraciones en el sedimento, hipertensión arterial o disminución del filtrado glomerular. En series necrópsicas hasta un 80% de los pacientes presen- tan lesiones histológicas vasculares a nivel renal. La crisis renal esclerodérmica era, antes de la aparición de los fármacos IECA, la principal causa de muerte en estos pacientes. Aparece en pacientes con ESd generalmente al inicio (menos de 4 años desde la aparición de los síntomas) y suele hacerlo en fases de afectación dérmica rápidamente progresiva. Es poco frecuente en pacientes con la forma li- mitada. Sin pródomos, el paciente desarrolla una hiper-

33

ESCLEROSIS SISTÉMICA

TABLA 10

Criterios diagnósticos propuestos para la crisis renal esclerodérmica

A. Crisis renal esclordérmica hipertensiva:

1. Hipertensión arterial de reciente aparición: definida por alguno de los siguientes parámetros:

a) Tensión arterial sistólica = 140 mmHg

b) Tensión arterial diastólica = 90 mmHg

c) Incremento de la tensión arterial sistólica = 30 mmHg

d) Incremento de la tensión arterial diastólica = 20 mmHg

2. Uno (1) de los cinco (5) siguientes parámetros:

a)

Incremento del valor de creatinina > 50% del valor basal. O valores de

creatinina > 120% del límite superior del laboratorio

b) Proteinuria 2 +

c) Hematuria 2 + ó >10 hematíes por campo

d) Trombocitopenia < 100.000 plaquetas/mm 3

e) Hemólisis definida como anemia no atribuible a otras causas y acompañada de:

 

(1) Esquistocitos u otros fragmentos de hematíes en sangre periférica

(2) Aumento del recuento de reticulocitos

B. Crisis renal esclerodérmica normotensiva:

1. Incremento del valor de creatinina > 50% del valor basal. O valores de creatinina > 120% del límite superior del laboratorio

2. Uno (1) de los cinco (5) siguientes parámetros:

a) Proteinuria 2 +

b) Hematuria 2 + ó >10 hematíes por campo

c) Trombocitopenia < 100.000 plaquetas/mm 3

d) Hemólisis definida como anemia no atribuible a otras causas y acompañada de:

 

(1) Esquistocitos u otros fragmentos de hematíes en sangre periférica

(2) Aumento del recuento de reticulocitos

e) Biopsia renal con cambios compatibles con crisis renal esclerodérmica (microangiopatía)

Modificada de Valentini G, et al 8 .

tensión arterial maligna (aunque en ocasiones las cifras de tensión arterial pueden ser normales lo que con frecuencia se asocia a anemia hemolítica microangiopática grave con trombocitopenia), con hiperreninemia y fallo renal oligúrico agudo; a veces se observa una encefalopatía hipertensiva que se acompaña de fallo renal congestivo por sobrecarga de lí- quidos. El análisis de orina demuestra proteinuria y hema- turia discretas y a nivel sérico, elevación de la creatinina le- ve-moderada y anemia de características hemolíticas con esquistocitos (hematíes fragmentados) y trombopenia. Re- cientemente se han propuesto los criterios diagnósticos de la crisis renal esclerodérmicas (tabla 10). Habitualmente las cri- sis renales esclerodérmicas aparecen en épocas frías, por lo que se ha sugerido la existencia de un fenómeno de Raynaud renal. Otros factores capaces de desencadenar crisis renales son los corticoides y las depleciones rápidas de volúmenes sobre todo en relación con la utilización de diuréticos. Fisio- patológicamente se sugiere que la aparición de un vasoes- pasmo sobre una lesión vascular establecida genera una hipoperfusión renal que provoca hiperplasia del aparato yux- taglomerular, con liberación de renina y angiotensina con vasoconstricción secundaria que perpetúa la isquemia hasta llegar a la necrosis cortical. Histológicamente las dianas de la crisis renal esclerodérmica son las arterias arciformes, las in- terlobulares y las arteriolas, observándose una proliferación intimal con necrosis fibrinoide de la íntima y fibrosis peri- vascular. No se observa componente inflamatorio y aunque

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)

existe depósito de inmunoglobulinas en las paredes de los vasos es insignificante y parecido al que se observa en vasos de tamaño similar de pacientes afectos de otras formas de hi- pertensión arterial maligna. La exploración angiográfica re- vela un estrechamiento notable de las arterias interlobares y un descenso marcado del flujo sanguíneo.

Otras manifestaciones

El síndrome de Sjögren se presenta en el 20% de los pacien- tes y puede deberse a infiltración linfocitaria o sustitución fi- brótica. Puede existir hipotiroidismo asociado a inflamación linfocitaria o sustitución fibrosa del tiroides. Se ha descrito neuropatía sensitiva del trigémino y de otros pares craneales, normalmente asociadas a ESl.

Actitud diagnóstica

Ante un paciente con la sospecha clínica de esclerosis sisté- mica será necesaria la realización de una serie de exploracio- nes complementarias generales y otras encaminadas a des- cartar o establecer el grado de afectación orgánica. Desde un punto de vista clínico, además de la explora- ción física general es necesario lleva a cabo una valoración del grado de afectación cutánea mediante el Rodnan modifi- cado, realizar una medición de la afectación articular me- diante el DAS-28 e investigar el grado de afectación vascular a través de las características del fenómeno de Raynaud y de la presencia y características de úlceras isquémicas digitales. Además de una analítica general, se realizará un estudio inmunológico que incluya determinación de anticuerpos an- tinucleares (ANA), anticuerpos anti-ENA (Ro, La, Sm, RNP), anticuerpos antitopoisomerasa I (Scl-70) y anticen- trómero. La determinación del resto de anticuerpos descri- tos en la ES no comporta significado diagnóstico ni pronós- tico. De realización obligada son además, una capilaroscopia del lecho ungueal, una radiografía postero-anterior y de per- fil de tórax y un ECG. La práctica de un TEGD así como una endoscopia di- gestiva (si existe clínica de RGE grave) es obligada para esta- blecer la existencia y extensión de la posible afectación eso- fágica. La realización de una manometría esofágica queda reservada para los casos de alta sospecha de RGE con nor- malidad de las dos pruebas anteriores. Para la valoración de la posible afectación pulmonar es imprescindible la práctica de pruebas de funcionalismo res- piratorio que incluyan DLCO y espirometría básica, así como una TAC torácica de alta resolución. La práctica de una broncoscopia con lavado broncoalveolar se reserva para el supuesto de que las exploraciones anteriores no aclaren su- ficientemente la afectación pulmonar o existan discrepancias entre las mismas. La realización de una toracotomía no de- bería considerarse actualmente, pues el resto de las pruebas, de forma aislada o en combinación, ofrecen con seguridad el diagnóstico. La práctica de un ecocardiograma se reserva para aque- llos pacientes con ESl de más de 10 años de evolución con el

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objetivo de descartar hipertensión pulmonar no asociada a afectación parenquimatosa, y en aquellos pacientes afectos de ESd a fin de valorar la posible afectación cardíaca. En este último supuesto, la realización de una gammagrafía con Tl puede ayudar a la valoración del grado de afectación miocár- dica. La práctica de radiografías simples de articulaciones su- puestamente afectas nos ayudará a diferenciar el tipo de afec- tación articular. Para confirmar la existencia de calcinosis, será necesaria la práctica de radiologías de partes blandas. En el caso de que exista clínica de malabsorción y para descartar afectación del intestino delgado, está indicada la práctica de una enteroclisis y pruebas de malabsorción como la D-xilosa y trioleína marcada. Si hay síntomas o signos que sugieran afectación del colon se realizarán enema opaca y/o fibrocolonoscopia. El fondo de ojo y la ecografía doppler renal son pruebas de realización inicial ante la sospecha de una crisis renal es- clerodérmica. La práctica de pruebas invasivas como la an- giografía renal y la punción-biopsia renal están indicadas cuando haya duda diagnóstica. La existencia en la analítica de una elevación de la crea- tincinasa y aldolasa pueden indicar la existencia de una mio- patía asociada. En dicho caso y en función del grado de debilidad, estaría indicada la realización de un electromio- grama y de una biopsia muscular. Finalmente, si existe clínica de síndrome seco se realiza- rán las pruebas de Schirmer y Rosa de Bengala para descar- tar un síndrome de Sjögren asociado.

Actitud terapéutica

Al tratarse de una enfermedad de etiología desconocida, no existe un tratamiento específico y, por lo tanto, curativo de la misma. Pero en los últimos años numerosas terapias han demostrado su eficacia en algunas de las manifestaciones de la enfermedad. Cada manifestación requerirá por tanto, un seguimiento y tratamiento específicos. En este sentido son de suma importancia las medidas de carácter general. El ob- jetivo del tratamiento ha de ser conseguir mantener al pa- ciente en una remisión clínica que le permita desarrollar las actividades cotidianas.

Esclerosis cutánea

Es conveniente indicar a los pacientes que eviten al máximo la sequedad de la piel, evitando la utilización frecuente de ja- bones y aplicándose regularmente pomadas hidratantes, ade- más de realizar un masaje de la piel varias veces al día. El tra- tamiento del estadio inflamatorio de la lesión cutánea requiere la administración de prednisona a razón de 0,5 mg/kg de peso/día para ir reduciendo la dosis progresiva- mente en función de la clínica. Cuando la fibrosis cutánea está establecida, el fármaco que actualmente se considera de elección es la D-penicilamida. Hoy en día, la dosis recomen- dada es de 250 mg/día, puesto que se ha demostrado que dosis mayores no implican cambios sustanciales. Se ha de re-

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ESCLEROSIS SISTÉMICA

cordar que dicho fármaco no está exento de efectos secunda- rios más o menos graves como trastornos gastrointestinales, glomerulonefritis con aparición de albuminuria o síndrome nefrótico, anemia aplástica, leucopenia o miastenia gravis, por lo que, dado que su eficacia no está del todo establecida, muchos autores no son partidarios de su utilización. Los ca- sos de calcinosis marcada pueden requerir microcirugía. En casos más leves se ha propuesto la utilización de diltiazem con resultados dudosos.

Fenómeno de Raynaud

Para el tratamiento del fenómeno de Raynaud se recomien- dan una serie de medidas generales que incluyen evitar el tabaco, el estrés, el frío y la utilización de fármacos vaso- constrictores como bloqueadores beta, anfetamínicos o er- gotamínicos. Los fármacos recomendados son los antagonis- tas de los canales del calcio (nifedipino o diltiazem en el caso de que existan trastornos esofágicos) junto con antiagregan- tes 9 . En el caso de que éstos sean insuficientes se recomien- da añadir doxazosina. La utilización de análogos de prostaci- clina en perfusión endovenosa se reserva par los casos de isquemia grave. Recientemente se ha comunicado la utilidad de fármacos inhibidores de los receptores de la endotelina (bosentán) para el tratamiento de las úlceras digitales asocia- das a fenómeno de Raynaud grave; este fármaco ya ha demostrado su

utilidad para el tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria y la asociada a ES. La simpatectomía selectiva de las arterias digitales puede llegar a ser necesaria en el caso de fracaso de las medidas mé- dicas. Cuando exista oclusión de las arterias radial o cubital o de sus segmentos, puede estar indicada la revascularización microquirúrgica. Lamentablemente en algunos ca- sos ha de recurrirse a la amputa- ción.

Afectación pulmonar

La afectación pulmonar intersti- cial en forma de alveolitis, requie- re la terapia conjunta con predni- sona y ciclofosfamida en forma de pulsos mensuales, cuya adminis- tración se realizará en función a los resultados de la TC de alta re- solución y las pruebas funcionales respiratorias que se realizarán de forma periódica cada 6 meses. Cuando la fibrosis pulmonar está establecida, la única medida con fines curativos sería el trasplante pulmonar. La existencia de insufi-

ciencia respiratoria obliga a la administración de oxigeno- terapia. La administración de antagonistas de los canales de cal- cio puede ser de utilidad en el tratamiento de la hipertensión pulmonar, aunque el control de esta entidad tiene gran difi- cultad y ni la utilización de análogos de prostaciclina en per- fusión (epopostrenol) o nebulizados (iloprost) puede ceder su curso en fases avanzadas. Se ha propuesto la utilización de acenocumarol, pero su utilidad es discutida. Recientemente se ha demostrado la utilidad de fármacos inhibidores de los receptores de la endotelina (bosentán). En la actualidad y, una vez demostrada la existencia de hipertensión pulmonar por estudio hemodinámico y la positividad o no de la prueba de vasorreactividad aguda, se considera que el tratamiento ha de realizarse según la clase funcional de la New York Heart Administration (NYHA) en la que se encuentre el paciente (fig. 7).

Afectación gastrointestinal

La utilización de omeprazol y alcalinos está indicada para el tratamiento del RGE y la esofagitis péptica. En casos evolu- cionados cuando la estenosis esofágica está establecida, las dilataciones periódicas mediante fibrogastroscopia están in- dicadas. En el caso de que los trastornos de la motilidad in-

Hipertensión pulmonar
Hipertensión pulmonar

Clases III/IV de la NYHA

Tratamiento de base (acenocumarol, diuréticos, O 2 ) (C)
Tratamiento de base (acenocumarol, diuréticos, O 2 ) (C)
Tratamiento de base (acenocumarol, diuréticos, O 2 ) (C)

Tratamiento de base (acenocumarol, diuréticos, O 2 ) (C)

Tratamiento de base (acenocumarol, diuréticos, O 2 ) (C)
Tratamiento de base (acenocumarol, diuréticos, O 2 ) (C)

Derivación a un experto

Prueba de vasorreactividad aguda

Prueba de vasorreactividad aguda

Positiva Bloquadores de los canales del calcio (C)
Positiva
Bloquadores de los
canales del calcio (C)
Negativa
Negativa
Negativa

Negativa

Negativa
Negativa
Negativa
Negativa
Clase III de la NYA Clase IV de la NYA Antagonistas de los receptores Epoprostenol
Clase III de la NYA
Clase IV de la NYA
Antagonistas de los receptores
Epoprostenol (A)
de la endotelina (bosentán) (A)
Bosentán (B)
o
Iloprost (C)
Análogos de la prostaciclina
(iloprost [B] o epoprostenol [A])
No mejoría
Inhibidores PDE5 Sildenafilo (B)
Inhibidores PDE5
Sildenafilo (B)
Respuesta sostenida No Sí
Respuesta sostenida
No

Continuar con los bloqueadores de los canales del calcio

Atrioseptostomía (C) y/o Trasplante de pulmón (C)

A, B y C: niveles de evidencia científica

Fig. 7. Algoritmo terapéutico de la hipertensión pulmonar de la esclerosis sistémica. Modificada de Galiè N, et al 10 .

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)

testinal sean graves y provoquen malabsorción secundaria, está indicado un ingreso hospitalario para instauración de hi- dratación y nutrición parenterales.

Afectación renal e hipertensión arterial

La hipertensión arterial asociada a esclerodermia responde bien a los IECA, que constituyen los fármacos de primera elección. En caso de falta de respuesta o que ésta sea incom- pleta está indicado añadir doxazosina y fármacos bloqueado- res beta (con precaución en pacientes con síndrome de Ray- naud). En la crisis renal esclerodérmica, los fármacos de elección son los IECA solos o asociados a nifedipino o nitro- prusiato en perfusión. En caso de insuficiencia renal crónica terminal la diálisis se realizará en los casos en que esté indi- cado siguiendo los criterios habituales.

Afectación musculoesquelética

Para el tratamiento de la miositis se recomienda la utiliza- ción de prednisona a dosis de 1 mg/kg de peso/día. El trata- miento de las artralgias, artritis o tendosinovitis requiere la utilización de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y re- poso.

Afectación cardíaca

El tratamiento de la insuficiencia cardíaca, las alteraciones del ritmo y el dolor torácico atípico es el convencional para

1964 Medicine 2005; 9(30): 1953-1964

estos casos, siempre restringiéndose al máximo el uso de diu- réticos. Para la pericarditis se recomienda la utilización de AINE o prednisona en caso de ausencia de respuesta a las 48- 72 horas.

Bibliografía

Importante

Muy importante

Metaanálisis Ensayo clínico controlado Epidemiología

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