Aspectos Gen - Éticos Del C - Áncer

Dr.
Francisco lvarez-Nava, Unidad de Gentica Mdica, Universidad del Zulia
REPBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA

UNIVERSIDAD DEL ZULIA
FACULTAD DE MEDICINA
UNIDAD DE GENTICA MDICA
CTEDRA DE GENTICA
DEPARTAMENTO DE PEDIATRA
ASPECTOS GENTICOS DEL CNCER
DOCENTE RESPONSABLE:
FRANCISCO LVAREZ-NAVA
INTRODUCCIN
La biologa celular y la gentica molecular han revolucionado nuestro
entendimiento sobre el cncer en los aos recientes. A lo largo de la vida, las
clulas pueden ir acumulando mutaciones como consecuencia de la exposicin
a agentes qumicos, radiaciones, virus, etc. Si bien la mayora de esas
alteraciones genticas, no tienen repercusiones futuras, a veces estas
mutaciones producen alteraciones en la maquinaria gentica que conducen a
la clula y a sus descendientes a una proliferacin descontrolada.
El cncer es, por tanto, la consecuencia de una proliferacin incontrolada de
clulas con anomalas en su material gentico. Las clulas aberrantes que
escapan a los mecanismos que tiene el organismo para evitar la enfermedad,
no
son
eliminadas
descendencia.
por
apoptosis
perpetan
las
anomalas
en
su
Dr. Francisco lvarez-Nava, Unidad de Gentica Mdica, Universidad del Zulia
De esta manera, podemos considerar el cncer como una enfermedad

gentica de clulas somticas debido a una divisin celular aberrante o
prdida de la muerte celular programada normal. Sin embargo, solo una
pequea proporcin tiene predisposicin por mutaciones en la lnea germinal
comportndose como un rasgo mendeliano. Lo anteriormente expuesto no
contradice
nuestro
entendimiento
tradicional
que
muchos
factores
ambientales cancergenos tienen importancia etiolgica capital, mientras que

la herencia aporta poco o nada. Esto ltimo es cierto para los cnceres
industriales, los cuales resultan de la exposicin prolongada a cancergenos
qumicos. Ejemplos incluyen el cncer de piel en los trabajadores de alquitrn,
el cncer de vejiga en los trabajadores que utilizan la anilina, el angiosarcoma
de hgado en los trabajadores que procesan cloruro de polivinilo (PVC), y el
cncer de pulmn en los trabajadores de asbestos. An as, para aquellos
quienes estn expuestos a estas sustancias, es posible que una proporcin
significativa tengan una predisposicin a la actividad del cancergeno.
Casi a mitad del siglo XX se reconoci la asociacin entre fumar cigarrillos y
cncer de pulmn, pero no todos los fumadores desarrollan alguna malignidad
relacionada con el cigarrillo. Recientes estudios han mostrado que fumadores
con telomeros cortos parecen tener un riesgo sustancialmente mayor para el
cncer de pulmn con respecto a personas con telomeros pequeos pero que
nunca han fumado o a fumadores con grandes telomeros. El reconocimiento
de sndromes raros que predisponen al cncer, as como una pequea
proporcin de canceres que tienen una base hereditaria, ha conducido en los
ltimos 30 aos a una explosin de nuestro entendimiento de las bases
genticas y la biologa celular del cncer en los seres humanos. Como un
principio general el cncer surge como el resultado final de una acumulacin
de mutaciones tanto heredadas como somticas en proto-oncogenes o genes
supresores de tumores. Una tercera clase de genes genes que reparan
errores en el DNA- son tambin importantes debido a que su inactivacin
contribuye a la gnesis de mutaciones en otros genes que directamente
afectan a la sobrevivencia y proliferacin de las clulas.
Como vamos a ver posteriormente, la causa del cncer obedece a una mezcla
de factores ambientales y alteraciones genticas que ocurren en los tejidos,
teniendo esta coleccin de de trastornos como caracterstica comn el
crecimiento celular descontrolado. Varios eventos deben ocurrir para que una
clula escape a los mecanismos normales que previenen la proliferacin
celular incontrolada. Se deben producir seales adicionales del crecimiento
celular y ser procesadas y las clulas deben hacerse resistentes a las seales
que inhiben normalmente el crecimiento.
Debido a las caractersticas
anormales de las clulas cancerosas deberan dispararse los mecanismos

normales del proceso de muerte celular programada (apoptosis), pero las
clulas cancerosas se hacen resistentes a este mecanismo. La masa celular en
crecimiento
requiere
nutricin
travs
de
un
vaso
sanguneo
(neoangiognesis). Seales inhibitorias adicionales deben ser sobrepasadas

por el tumor para lograr el estado maligno y dar metstasis.
Los tumores son clasificados de acuerdo al tipo de tejido en el cual surge. Los
principales tipos de tumores incluyen aquellos del tejido epitelial (carcinoma,
la forma ms comn de cncer), del tejido conectivo (sarcoma); tejido
linftico (linfomas), clulas gliales del sistema nervioso central (gliomas) y
rganos hematopoyticos (leucemias). Normalmente las clulas madres
producen grandes cantidades de clulas para repoblar clulas que se
renuevan continuamente. A travs de la integracin de la informacin
proporcionada por una compleja matriz de seales bioqumicas, las nuevas
clulas son diseadas para detener la divisin celular y diferenciase a un tipo
celular madurado, especializado y apropiado. Ocasionalmente, una de estas
clulas fallar en diferenciarse y comenzar a dividirse sin control. Por lo tanto
el objetivo de esta gua es explicar en forma detallada cuales son los eventos
que llevan errneamente al crecimiento celular incontrolado con pobre
diferenciacin celular y el escape de los mecanismos propios de toda clula
alterada tanto molecular, fisiolgica y morfolgicamente de la muerte celular
programada. As podemos entender que las caractersticas propias de las

clulas cancerosas son bsicamente 1) crecimiento celular incontrolado; 2)
pobre diferenciacin hacia una clula madura especializada; y 3) ausencia de
muerte celular programada.
DIFERENCIACIN ENTRE FACTORES GENTICOS Y

AMBIENTALES EN EL CNCER
En muchos tipos de cnceres no es siempre obvia la diferenciacin entre
factores ambientales y genticos. En la mayora de los cnceres en los seres
humanos no hay un modo claro de herencia ni existe una causa ambiental
claramente definida. En ciertos cnceres, tales como el de mama y el de
intestino, los factores genticos tienen un papel importante pero no exclusivo

en su etiologa. Para diferenciar estos tipos de factores es necesaria la
combinacin de estudios epidemiolgicos, familiares y en gemelos, estudios
de asociacin de enfermedades, factores bioqumicos y estudios en animales.
ESTUDIOS EPIDEMIOLGICOS
El cncer de mama es el cncer ms comn en mujeres en los pases
desarrollados. La historia reproductiva y menstrual son factores de riesgos
bien reconocidos. Mujeres que tienen nios tienen un riesgo menor de
desarrollar cncer de mama que las mujeres nulparas. Adems, a menor
edad en la cual una mujer tuvo su primer embarazo, menor es el riesgo de
desarrollar cncer de mama. Tambin, a ms tarda edad de la menarquia,
menor es el riesgo.
La incidencia de cncer de mama varia entre diferentes poblaciones, siendo
las ms altas en Norteamrica y Europa Occidental y es ocho veces menor en
mujeres de origen japons o chino. Mientras estas diferencias pueden ser
atribuidas a diferencias genticas entre estas poblaciones, estudios en
poblaciones que migran de un rea de baja incidencia a una con alta
incidencia han mostrado que en estas mujeres se eleva el riesgo de
desarrollar cncer de mama, apoyando el concepto que el cncer de mama
tiene un componente ambiental significativo.
Desde hace tiempo se reconoce que personas con un nivel socio-econmico
bajo tienen un riesgo mayor de desarrollar cncer gstrico. Se ha sugerido
que irritantes diettico especficos, tales como sales y preservativos, o
factores
ambientales
potenciales,
tales
como
nitratos,
son
posible
cancergenos. El cncer gstrico tambin muestra variaciones en la incidencia

entre diferentes poblaciones, siendo ocho veces ms comn en poblaciones
japonesas y chinas que en personas de origen caucsicos. Los estudios de
migraciones no han podido demostrar una disminucin de la incidencia de
cncer gstrico en personas de poblaciones de alta incidencia cuando stas

migran a regiones de baja incidencia. Se ha sugerido que esto puede ser
debido a la exposicin de factores ambientales a una edad crtica precoz.
Existe un cuerpo sustancial de evidencia cada vez mayor que la infeccin
precoz de Helicobacter pylori, la cual causa gastritis inflamatoria crnica, se
asocia a un riesgo de cinco a seis veces mayor a desarrollar cncer gstrico.
ESTUDIOS FAMILIARES
La frecuencia con la cual otros miembros de la familia desarrollan el mismo
tipo de cncer puede proporcionar evidencia que apoyan a una contribucin
gentica. El riesgo de desarrollar cncer de mama quien vive hasta 70 aos
en los pases de Europa occidental es de 1 en 12. Estudios familiares han
mostrado que para una mujer quien tiene un pariente de primer grado con
cncer de mama, el riesgo que ella desarrolle cncer de mama es de 1,5 a 3
veces mayor que en la poblacin general. Este riesgo vara de acuerdo a la
edad de inicio en el miembro de la familia afectado, a menor edad de
diagnstico, mayor el riesgo para sus parientes cercanos.
Estudios similares en cncer gstrico han mostrado que los parientes de
primer grado con cncer de estmago tienen dos a tres veces un riesgo mayor
de desarrollar cncer gstrico comparado a la poblacin general. Sin embargo,
el riesgo de desarrollar cncer gstrico en parientes cercanos es relativamente
menor,
sugiriendo
que
factores
ambientales
son
probablemente
ms
importantes.
ESTUDIOS EN GEMELOS
Tasas de concordancia para cncer de mama en gemelos son bajas tanto para
gemelos monocigotos como gemelos dicigotos, siendo solamente un poco
mayor en gemelos femeninos monocigotos en 17% que en gemelos femeninos
dicigotos que es del 13%, lo que sugiere que factores ambientales son
probablemente ms importante que los factores ambientales. Los estudios en

gemelos en cncer gstrico no han mostrado una mayor tasa de concordancia
en gemelos monocigotos que en gemelos dicigotos.
ESTUDIOS DE ASOCIACIONES
Los grupos sanguneos estn genticamente determinados, y por lo tanto la
asociacin de un grupo sanguneo en particular con una enfermedad sugiere
una posible contribucin gentica a la etiologa. Un gran nmero de estudios
de una variedad de pases han mostrado una asociacin entre el grupo
sanguneo A y cncer gstrico. Se estima que personas con el grupo
sanguneo A tienen un riesgo mayor del 20% comparado con la poblacin
general para desarrollar cncer gstrico. El grupo sanguneo A se asocia con
un riesgo mayor de desarrollar anemia perniciosa, lo cual se asocia
fuertemente con gastritis crnica. Personas con anemia perniciosa tiene tres a
seis veces mayor riesgo de desarrollar cncer gstrico.
FACTORES BIOQUMICOS
Los factores bioqumicos pueden determinar la susceptibilidad a carcingenos
ambientales. Ejemplos incluyen la asociacin del estado de acetiladores lentos
y los metabolizadotes de debrisoquina, y predisposicin a cncer de vejiga, as
como tambin la actividad de glutation S-transferasa, la cual influye el riesgo
de desarrollar cncer de pulmn entre fumadores.
ESTUDIOS EN ANIMALES
Ciertas cepas de ratones han sido desarrolladas para tener un alto riesgo de
desarrollar a tipo particular de tumor. La cepa A (albino) Bittner es
especialmente propensa a desarrollar tumores de mama as como tumores de
hgado; la cepa C58 es propensa a desarrollar leucemia. Experimentos donde
se cruzan ratones han mostrado que la tendencia a desarrollar cncer esta
influida por factores ambientales. En cepas con una alta incidencia de tumores
de mama, la frecuencia de estos tumores es reducida por restricciones

dietticas e incrementadas por altas temperaturas.
FACTORES VIRALES
Estudios en animales llevados a cabo por Peyton Rous a principios del siglo
XXI, entre otros, mostraron la transmisin de un tumor era posible en
ausencia
de
cuerpos
celulares.
Ms
tarde,
Bittner
demostr
que
la
susceptibilidad a tumores mamarios en ciertas cepas de ratones dependa de

una combinacin de factores genticos as como de un factor transmisible
presente en la leche, conocido como agente lcteo. En cepas de alta
incidencia tanto de susceptibilidad gentica como el agente lcteo estn
involucrados, pero en cepas de baja incidencia no hay agentes lcteos. Al usar
cepas madres sustitutas libres de cncer para amamantar ratones recin
nacidos de cepas con alta susceptibilidad de cncer es posible reducir la
incidencia de cncer de mama desde 100% hasta casi el 50%.
Contrariamente, una incidencia mayor se observ en cepas libres de cncer al
amamantar ratones recin-nacidos con madres sustitutas de cepas con alta
predisposicin al cncer. Se demostr que el agente lcteo era un virus que
usualmente se transmita por la leche materna, pero tambin puede ser
transmitido por los espermatozoides del padre. Estudios posteriores han
demostrado que ciertos virus son oncognicos o formadores de tumores en
seres humanos. Un nmero limitado de virus de DNA se asocia con ciertos
tipos de tumores (Tabla 1) mientras una variedad de virus de RNA, o
retrovirus han revelado algunos de los procesos celulares involucrados en la
carcinognesis.
Retrovirus
Los retrovirus tienen su informacin gentica codificada en RNA y se replica a
travs del DNA al codificar una enzima conocida como transcriptasa reversa,
la cual hace copia de doble cadena de DNA del RNA viral. Este DNA intermedio
se integra al genoma de la clula husped, permitiendo que se produzcan
protenas apropiadas, resultando en un reempaquetamiento de nuevas
progenies de virus.
Table 11. Virus de DNA Humanos implicados en la carcinognesis
Familia de
Tipo
Tumor
Papilloma
Verrugas en los genitals, cncer urogenital
(HPV)
(cervical, vulvar y peneano), cncer de piel.
Epstein-Barr
Limfoma de Burkitt*, carcinoma nasofargeo,
(EBV)
limfomas en huspedes
Virus
Papova
Herpes
inmunocomprometidos
Hepadna
Hepatitis B
Carcinoma Hepatocelular*
(HBV)
*Para su completa oncogenicidad, 'co-carcinogenos' son necesarios, p.e., aflatoxina B1 en
hepatitis B-asociada carcinoma hepatoceular
Los retrovirus naturales tienen solamente tres genes necesarios de asegurar

la replicacin: gag, codifica las protenas estructurales para los antgenos
core; pol, codifica la transcriptasa reversa; y eny, el gen para la envoltura de
glicoprotenas. Estudios de los virus responsables para tumores transmisibles
en pollos, virus del sarcoma Rous, identific un cuarto gen que resulta en la
transformacin de clulas en cultivo, un modelo de malignidad in vivo. Este
gen viral, el cual transforma la clula husped, es conocido como oncogen.
A manera de resumen podramos decir que en la etiologa del cncer existen
factores
ambientales
con
una
predisposicin
familiar
producto
de
la
constitucin gentica del individuo. Adems, las alteraciones genticas de los

sistemas regulatorios celulares son las bases primarias de la Carcinognesis.
Se pueden crear cncer en modelos anmales alterando genes especficos.
Pero se puede revertir un fenotipo canceroso al introducir copias normales de

los genes alterados en las clulas. La mayora de los eventos genticos que
causan cncer ocurren en clulas somticas. Estos eventos pueden ser
alterados por la exposicin a mutgenos, estableciendo as un enlace con
cancergenos ambientales. Debido a que estos eventos ocurren en clulas
somticas, ellos no son transmitidos a futuras generaciones. Estos son
eventos genticos pero no hereditarios. Sin embargo, el diagnstico de cncer
en un pariente de primer grado implica un incremento de dos veces de
desarrollar cncer. Para explicar esto, se puede decir que mutaciones que
predisponen al cncer pueden ocurrir en clulas germinales, lo que origina
que se pueda transmitir la mutacin de una generacin a otra, produciendo
familias con alta frecuencia de un cncer en particular.
Todo esto viene dado porque el genoma de los animales vertebrados est
compuesto por miles de millones de pares de bases nucletidicas que se
disponen en la doble hlice del DNA, stas pares de bases conforman genes
que codifican para la sntesis de diversas proteinas y polipptidos, los cuales
estn involucrados en los mecanismos de crecimiento y diferenciacin de las
clulas activando o frenando el ciclo celular. De esta manera, mnimas
modificaciones en la secuencia de bases del DNA pueden desorganizar el ciclo
biolgico normal de la clula, como para que se inicie un clon tumoral. Estas
mutaciones en el DNA se acumulan en clulas somticas durante aos hasta
que una clula sobrepasa los mecanismos de control del crecimiento y la
diferenciacin celular. Si las mutaciones se acumulan en clulas germinales
(vulo y espermatozoides), stas pueden ser transmitidas a sus descendientes
y predisponerlos al cncer.
Las substancias qumicas (por ejemplo, las que provienen del fumar), la
radiacin, los virus y la herencia contribuyen al desarrollo del cncer
activando cambios en los genes de una clula. Las substancias qumicas y la
radiacin actan daando los genes (modificando sus secuencia nucleotdica);
los virus introducen sus propios genes dentro de las clulas y la herencia
transmite alteraciones en los genes que hacen que la persona sea ms

susceptible al cncer.
Dicho en otras palabras, cada uno de los genes constan de una pieza de DNA,
la cual est compuesta por dos cadenas qumicas que dan vuelta entre s para
formar una doble hlice. Cada cadena de DNA est construida por millones de
bloques qumicos de construccin llamados bases nitrogenadas. Estas bases
(slo hay cuatro, abreviadas A, T, G, y C), se pueden arreglar en cualquier
secuencia. La secuencia de las bases en un gen dado, determina el mensaje
que contiene ese gen, justo como las letras del alfabeto se combinan de
diferentes maneras para formar palabras y oraciones. Estas oraciones
genticas son las instrucciones (codificacin) que necesita cada clula en su
cuerpo para construir las protenas que requiere para funcionar. Alteraciones
en estas secuencias nucleotdicas son las bases para el desarrollo del cncer.
CONTROL
DE
GENTICO
DEL
CRECIMIENTO
LA
DIFERENCIACIN CELULAR
El cncer se produce cuando un clon de clulas emerge de la que ha perdido
el control normal del crecimiento y la diferenciacin celular. Un componente
de la regulacin celular est mediado por seales externas provenientes de
clulas distantes, vecinas o la propia clula conocidos como FACTORES DE
CRECIMIENTO (por ejemplo, Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas,
Factor de Crecimiento Epidrmico, hormonas esteroideas, etc.). Cada factor
de crecimiento interacta con RECEPTORES DE LOS FACTORES DE
CRECIMIENTO
especficos
localizados
en
la
membrana
celular.
Este
receptores se dispone a travs de toda la membrana celular, teniendo un

dominio extracelular o de unin al ligando, un dominio transmembrana y un
dominio intracelular o citoplasmtico. La unin del factor de crecimiento a su
receptor especfico, dispara molculas que son enviadas como SEGUNDOS

MENSAJEROS al ncleo de la clula en un proceso conocido como
TRADUCCIN DE LA SEAL. Estas molculas de la traduccin de la seal
incluyen Protein-kinasas: tales como las tirosina-quinasas, las MAPK (Proteinkinasas activadas por mitgenos) y las JunK (Jun-kinasas), las cuales pueden
alterar la actividad de las protenas dianas al unrseles a un sitio especfico con
una molcula de fosfato (fosforilacin). El ltimo estadio de la va de la
traduccin de la seal es la regulacin de la transcripcin del DNA en el
ncleo. Los componentes de la cascada de traduccin de la seal interactan
con FACTORES DE TRANSCRIPCIN que regulan, ya sea negativa o
positivamente, la actividad de genes especficos cuyos productos proteicos
influyen en el crecimiento y proliferacin celular. Estos incluyen MYC, FOS y
JUN.
Despus de varios ciclos de divisin celular, las clulas normalmente reciben
seales para detener el crecimiento y comenzar a diferenciarse en clulas
especializadas.
esteroideas
Estas
seales
provienen
de
polipptidos
hormonas
pero tambin puede provenir del contacto directo con clulas
vecinas e incluso de programas internos que definen el nmero permitido de

divisiones celulares. Estas seales son traducidas al ncleo de la clula diana.
Aqu, al alterar los patrones de transcripcin de los genes que gobiernan las
etapas del ciclo celular, ellos reprimen los genes que promueven la divisin
celular e inducen genes que inhiben la entrada a la clula a una nueva
divisin.
A manera de resumen, la regulacin del crecimiento celular est dada por:
1. Factores de Crecimiento (transmiten seales de una clula a otra).
2. Receptores de membrana celular.
3. Molculas de traduccin de la seal (enzimas sealadoras, segundos
mensajeros, etc., que activan una cascada de reacciones fosforilantes
dentro de cada clula).
4. Factores de Transcripcin Nuclear
COMPONENTES DE LA TRADUCCIN DE LA SEAL
La clula integra e interpreta todas estas seales. La decisin de crecer y

multiplicarse o detener el crecimiento e iniciar la diferenciacin, resulta del
procesamiento de estas seales. Una clula cancerosa puede emerger de una
poblacin de clulas en crecimiento a travs de la acumulacin de mutaciones
en estos genes regulatorios. Aunque dichas mutaciones ocurren pocas veces,
estas clulas pueden no responder a las seales de diferenciacin y continan
dividindose en lugar de desarrollar un programa de diferenciacin y
especializacin celular. A medida que las clulas cancerosas se dividen
adquieren la capacidad de multiplicarse incontroladamente y la propiedad de
invadir rganos vecinos. Cada uno de estos cambios involucra mutaciones en
el material gentico, dando origen al concepto de la TEORA MULTIFSICA

DE LA CARCINOGNESIS.
TEORA MULTIFSICA DE LA CARCINOGNESIS.
CNCER HEREDADO VERSUS ALTERACIONES GENTICAS ALTERADAS

SOMTICAMENTE
El retinoblastoma (Rb) es un cncer infantil relativamente raro muy maligno
de las clulas de la retina en desarrollo del ojo que normalmente se produce
antes de la edad de 5 aos. Si se diagnostica y se trata en una fase temprana,
se asocia con un buen resultado a largo. El retinoblastoma puede ocurrir ya
sea de forma espordica, las llamadas 'formas no-hereditarias", o ser familiar,
la llamada "forma hereditaria", que se hereda de forma autosmica

dominante. Los casos no hereditarios implican generalmente un solo ojo,
mientras que los casos hereditarios pueden ser unilaterales, pero son ms
comnmente bilaterales o se producen en ms de un sitio en un ojo, es decir,
son multifocales. La forma familiar tambin tiende a presentarse a una edad
ms temprana que la forma no hereditaria o espordica.
El retinoblastoma es un modelo para poder diferenciar los conceptos que se
vienen desarrollando en esta gua de las alteraciones genticas como base de
la carcinognesis y la predisposicin familiar. Aunque el 80% de las formas de
retinoblastoma son de naturaleza espordica (el paciente es el nico afectado
dentro del grupo familiar), existen formas hereditarias de retinoblastoma
donde uno de los progenitores est tambin afectado. Varias diferencias
ocurren entre la forma familiar (o cncer hereditario) y la forma no familiar
(cncer espordico) y esto no es especfico del retinoblastoma sino tambin es
aplicable a cualquier cncer en rganos pareados (cncer de mama, cncer de
ovario, cncer de rin, etc.) (Tabla 2).
En 1971, Knudson llev a cabo un estudio epidemiolgico de una gran serie
de casos de ambos tipos de retinoblastoma y anticip la hiptesis de los dosgolpes para explicar la ocurrencia de este raro tumor en pacientes sin y con
una historia familiar positiva. El propuso que los individuos afectados con una
historia familiar positiva haban heredado un gen no-funcional que estaba
presente en todas las clulas de los individuos, o que es conocido como
mutacin germinal, con un segundo gen en el mismo locus que es inactivado
somticamente en una clula retiniana en desarrollo. La ocurrencia de una
segunda mutacin fue probablemente dada por el gran nmero de clulas
retinianas, explicando el patrn de herencia autosmico dominante. Esto
tambin explicara la observacin que en el retinoblastoma hereditario los
tumores a menudo eran bilaterales y multifocales. Las formas espordicas o
no
heredables,
las
dos
mutaciones
somticas
inactivantes
ocurriran
independientemente en el mismo retinoblastoma, lo cual es mucho menos
probable que ocurra, explicando el hecho que los tumores en estos pacientes
eran a menudos unilaterales y unifocales y usualmente ocurran a una edad
mayor que la forma hereditaria. De esta manera, aunque la forma hereditaria
del retinoblastoma sigue un patrn de herencia autosmico dominante, pero
nivel molecular se necesita la prdida de ambos alelos.
En otras palabras, Knudson propuso la Hiptesis de los Dos Golpes ya que
razon que al menos dos mutaciones deben ocurrir para dar origen al
Retinoblastoma. Una de estas mutaciones (primer golpe) podra alterar el gen
del retinoblastoma (RB1, en maysculas y en cursivas para diferenciar a los
genes humanos (maysculas) de los genes de otras especies y de las
protenas (cursiva)). Si esta mutacin ocurre en las clulas germinales estara
presente en todas las clulas del nio que recibi el alelo mutado. La segunda
mutacin (segundo golpe) sera un evento gentico inespecfico adicional que
ocurrira en una clula ya alterada (con el primer golpe en su genoma). Este
modelo de los dos golpes de Knudson explicara las diferencias entre las
formas familiares y las formas no-familiares. La forma familiar del cncer
sera causado por la herencia de uno de los dos golpes como una mutacin
constitucional (es decir, presente en todas las clulas del cuerpo). El individuo
que herede el primer golpe requerira solamente de un evento mutacional
adicional en un retinoblastoma (que ya tiene el primer golpe) para desarrollar
una clula cancerosa, de all que su aparicin ocurra a ms temprana edad.
Por otra parte, en la forma espordica o no-familiar, ambas mutaciones
deberan ocurrir independientemente dentro del mismo retinoblasto, una
combinacin altamente improbable de raros eventos considerando los cientos
de millones de clulas que pueblan al organismo. De esta manera, el nio que
desarroll un retinoblastoma por la va de los dos golpes somticos sera
improbable que desarrolle ms de un tumor (unilateral). La herencia
individual de un RB1 mutado clula, necesitara solamente de un segundo
golpe en cualquier retinoblasto para desarrollar el cncer, explicando as la
bilateralidad del cncer familiar en los rganos pareados como los ojos,
ovarios, mamas, riones, etc.
COMPARACIN GRFICA ENTRE CNCER HEREDITARIO Y ESPORDICO
Tambin se ha reconocido, sin embargo, que aproximadamente el 5% de los

nios que presentan retinoblastoma tenan otras anormalidades fsicas junto
con trastornos en el desarrollo. El anlisis citogentico detallado de estos
nios revel que algunos de ellos tenan una delecin que involucraba el brazo
largo de uno de sus dos cromosomas 13 (13q14). La deteccin de una regin
cromosmica especfica involucrada en la etiologa de estos casos de
retinoblastoma sugiri que podra haber un locus involucrado en una forma
familiar autosmica dominante del retinoblastoma. Los estudios familiares
usando una enzima polimrfica, esterasa D, la cual haba sido mapeada
previamente en esta regin, rpidamente confirm el ligamiento de la forma
hereditaria del retinoblastoma a este locus.
Prdida de la Heterocigosidad
Los anlisis de las secuencias de DNA en esta regin del cromosoma 13 en la
sangre perifrica y en el material tumoral del retinoblastoma de nios que
haban heredado el gen del retinoblastoma mostraron tener la prdida de un
alelo en el locus del retinoblastoma en el material tumoral, o lo que se conoce
como la prdida de heterocigosidad (LOH, por sus siglas en ingls), o en
ocasiones
la
prdida
de
heterocigosidad
constitucional.
Esta
LOH
es
consistente con la hiptesis de los dos-golpes que conduce al desarrollo de

malignidad como lo propuso Knudson.
LOH puede ocurrir a travs de varios mecanismos, que incluyen la prdida de
un cromosoma a travs de la no-disyuncin mittica, una delecin en el
cromosoma portador del alelo correspondiente, o de un entrecruzamiento
entre los dos genes homlogos que conduce a la homocigosis para el mutante
alelo. Observacin de rearreglos citogenticos consistente en otros tumores
malignos ha llevado a la demostracin de LOH en una serie de otros tipos de
cncer. Tras la observacin de LOH, estudios de ligamiento de los casos
familiares se llevaron a cabo para determinar si los casos familiares de un tipo
especfico de cncer se deben a mutaciones en el mismo locus y lo que
condujo a la identificacin del gen responsable, como ocurri con el
aislamiento del gen RB1.
COMPARACIN ENTRE CNCER HEREDITARIO Y ESPORDICO
Todas las clulas en la forma hereditaria (A) tienen una copia mutada del gen RB1, i.e., la
mutacin est en la lnea germinal. ll cells in the hereditary form (A) have one mutated copy
of the gene, RB1, i.e. the mutation is in the germline. In the non-hereditary form (B) a
mutation in RB1 arises as a post-zygotic (somatic) event sometime early in development. The
retinoblastoma tumor will only occur when both RB1 genes are mutated, i.e. after a(nother)
somatic event, which is more likely to be earlier in life in the hereditary form compared to the
non-hereditary form; it is also more likely to give rise to bilateral and multifocal tumors
PRINCIPALES CLASES DE GENES INVOLUCRADOS EN EL CNCER

1. Genes Supresores de Tumores (inhiben la proliferacin celular)
2. Oncogenes (activan la proliferacin celular)
3. Genes que participan en la reparacin del DNA
GENES SUPRESORES DE TUMORES
Los genes que producen la sntesis de productos que frenan el crecimiento y
la multiplicacin celular se los denomina genes supresores de tumores. Estos
genes 1) normalmente bloquean la proliferacin celular descontrolada; 2)
realizan su accin al participar en vas que regulan el ciclo celular y 3)
provocan interaccin clula-clula para inhibir el crecimiento y la proliferacin
celular. Ellos codifican protenas que detienen el ciclo celular en un estadio
determinado, ejerciendo un efecto neto antiproliferativo favoreciendo la
diferenciacin de la clula.
Estos genes fueron inicialmente denominado antioncogenes. Este trmino se
consider inadecuado, ya que no se oponen a la accin de los oncogenes y
son ms correctamente conocidos como genes supresores de tumores. El
paradigma para la comprensin de la biologa de los genes supresores de
tumores es el tumor ocular retinoblastoma. Es importante tener en cuenta, sin
embargo, que una mutacin germinal en el gen supresor de tumores por s
misma no provoca carcinognesis: una mutacin somtica adicional en uno o
ms loci es necesario y los factores ambientales, tales como la radiacin
ionizante, puede ser importante en el proceso. Se han identificados unos 20
genes supresores de tumores.
Funcin de los genes supresores de tumores
Si bien el retinoblastoma familiar fue considerada clsicamente como un rasgo
autosmico
dominante,
la
demostracin
de
la
accin
del
gen
del
retinoblastoma como un gen supresor de tumores es coherente con la prdida

de actividad de ambos alelos. En otras palabras, la ausencia del producto
gnico en el estado homocigtico conduce al desarrollo de este tumor. En

contraste con los oncogenes, los genes supresores de tumores son una clase
de genes celulares cuya funcin normal es la de suprimir la proliferacin
celular inadecuada, es decir, el desarrollo de un cncer se debe a una
mutacin de prdida de la funcin.
La actividad supresora de tumor del gen del retinoblastoma se ha demostrado
in vitro en clulas cancergenas. Adems, un apoyo adicional para el gen RB1
actuando como un gen supresor tumoral se deriva del reconocimiento que los
individuos con la forma hereditaria de retinoblastoma tienen un riesgo mayor
de desarrollar segundas neoplasias malignas ms tarde en la vida, que
incluyen el osteosarcoma, el fibrosarcoma y el condrosarcoma.
El gen/proteina RB1/p110(RB)
El gen RB1 especifica un RNAm de 4.7kb que codifica una protena nuclear
llamada p110RB, que asocia con el DNA y est implicado en la regulacin del
ciclo celular. Afortunadamente, la investigacin sobre el mecanismo de accin
de los oncogenes E1A del adenovirus humano demostr que p110 RB forma un
complejo con E2F-1, que es un inhibidor regulado por el oncogn E1A del
factor de transcripcin E2F. El complejo as formado interfiere con la
capacidad de E2F para activar la transcripcin de algunas protenas clave
necesarias para la sntesis de ADN. Cuando p110 RB est en un estado
hiperfosforilada no interacta fcilmente con E2F-1, lo que permite al ciclo
celular proceda a la fase S. Los retinoblastos normalmente no pueden
diferenciarse en presencia de p110RB mutante. La p110RB interacta con varios
oncoprotenas virales, como protenas transformantes del SV40 (antgeno T
grande) y el virus del papiloma (protena E7), y se inactiva, de este modo,
liberando clulas de limitaciones normales de crecimiento.
Tp53
La protena p53 fue identificado como una protena de la clula husped unida
al antgeno T, el oncogn dominante de la transformacin del virus DNA
tumoral SV40. Despus de que el gen mrido p53 fue clonado se demostr
ser capaz de cooperar con RAS activado y actuar como un oncogn
transformante de clulas primarias de roedores in vitro, a pesar de que las
clulas de roedores expresaron la p53 natural o normal. Posteriormente, la
inactivacin de p53 se encuentr frecuentemente en las clulas mridas
eritroleucemias inducidas por el virus Friend, lo cual condujo a la propuesta de
que el gen Tp53 fue, en realidad, un gen supresor de tumores.
El gen Tp53 es el gen ms frecuentemente mutado de todos los genes
conocidos. Veinte a 25% de cncer de mama y ms del 50% de cncer de
vejiga, colon y pulmn se han encontrado mutaciones Tp53 que, si bien se
producen en los codones diferentes, se agrupan en regiones altamente
conservadas en los exones 5 a 10. Esto contrasta con mutaciones de Tp53 en
el carcinoma hepatocelular, que se producen en un 'hot spot' en el codn 249.
El cambio de base en este codn mutado, por lo general G a T, podra ser el
resultado de una interaccin con el carcingeno aflatoxina B1, que est
asociado con el cncer de hgado en China y Sudfrica, o con el virus de la
hepatitis B, que tambin est implicado como factor de riesgo en hepatomas.
De inters particular, la aflatoxina B1, un contaminante de alimentos muy
utilizado en estas reas, es un mutgeno en muchas especies animales e
induce a las sustituciones G a T en experimentos de mutagnesis. Si se
demuestra una interaccin entre las protenas virales de hepatitis B y Tp53
no-mutado, este apoyar el papel de este virus en la etiologa del carcinoma
hepatocelular.
Los cnceres con frecuencia tienen un menor ndice de muerte celular por
apoptosis, y un factor importante en la activacin de la apoptosis es Tp53. El
p53 se ha denominado como el "guardin del genoma". La protena p53 es un
complejo multimrico y funciona como un control in situ de los puntos clave
en el ciclo celular en G1 antes de la fase S, interactuando con otros factores,
como las ciclinas y p21, preveniendo el dao al DNA por el normal 'desgaste'
de la replicacin. Monmeros de protenas mutantes de p53 son ms estables
que las protenas normal p53 y pueden formar complejos con la Tp53 normal
de tipo salvaje, actuando de una manera dominante negativa para inactivarla.
Sndrome de Li-Fraumeni
Como las mutaciones en Tp53 parecen ser un evento comn en la gnesis de
muchos tipos de cncer, una mutacin heredada o germinal en Tp53 se
esperara que tuviera consecuencias graves. Esta hiptesis se justific con el
descubrimiento de dicho defecto en personas con sndrome de Li-Fraumeni.
Los miembros de familias con este raro sndrome, que se hereda como un
rasgo autosmico dominante, son altamente susceptibles a desarrollar una
gran variedad de neoplasias a una edad relativamente temprana. Estos
incluyen sarcomas, carcinomas suprarrenales y el cncer de mama. Se han
identificado mutaciones puntuales en regiones altamente conservadas del gen
Tp53 (codones 245-258) en la lnea germinal de los miembros de la familia,
con el anlisis del tumor que revela la prdida del alelo normal.
ONCOGENES
Estos genes codifican los componentes del mecanismo de control de
crecimiento normal de la clula. Esa misma secuencia de bases, cuando
permanece silente, sin alcanzar su expresin fenotpica, se denomin
protooncogen.
Los proto-oncogenes forman parte de la carga gentica de las clulas
normales. Codifican para la sntesis de molculas polipeptdicas, muchas de
las cuales se comportan como factores de crecimiento, es decir que activan la
va de transmisin de seales intercelulares que determinan un estado
mitognico .
Los oncogenes son formas alteradas de genes normales proto-oncogenesque tienen un papel clave en el crecimiento y vas de diferenciacin celular. En
las clulas mamferas normales hay secuencias de DNA que son homlogas a
los oncogenes virales, y es por esto que son llamadas proto-oncogenes u

oncgenes celulares. Aunque los trminos proto-oncogen y oncogen celular se
usan a menudo indistintamente, estrictamente hablando ptoto-oncogen se
reserva para los genes normales y oncogen celular, c-onc, se refiere a protooncogen mutado, lo cual tiene propiedades como los oncogenes virales, o vonc. Se han identificados ms de 30 oncogenes.
Los oncogenes celulares estn altamente conservado en la evolucin,
sugiriendo que ellos tienen papeles importantes como reguladores del
crecimiento celular, mantenimiento de la progresin ordenada a travs del
ciclo celular, divisin y diferenciacin celular. Los oncogenes retrovirales se
piensan que adquieren su actividad transformante dominante durante la
transduccin viral a travs de errores en la replicacin del genoma retroviral
siguiente a su integracin al azar en el DNA del husped. El resultado final es
un gen viral que es estructuralmente similar a su contraparte celular pero
persistentemente diferente en su funcin.
CLASIFICACIN DE LOS ONCOGENES
1. Factores de Crecimiento
2. Receptores de Membrana
3. Molculas de Traduccin de la Seal (Pptidos de sealizacin
intracelular)
4. Factores de Transcripcin Nuclear (Protenas nucleares)
Caractersticas de los Oncogenes
1. Solamente se requiere una copia de un oncogn mutado para la
progresin del tumor
2. Son activados por mutaciones de ganancia de funcin
3. Mutaciones en los oncogenes son
germinales
pocos frecuentes en
clulas
IDENTIFICACIN DE ONCOGENES
Los oncogenes se han identificado por dos tipos de hallazgos citogenticos con
ciertos tipos de leucemia y tumores en seres humanos. Estos incluyen la
localizacin de oncogenes en los puntos de rotura en translocaciones
cromosmicas, o su amplificacin en cromosomas doble-diminutos o en
regiones homogneamente teidas de los cromosomas. Adems, ciertos
oncogenes se han identificados por su capacidad de inducir tumores in vitro
por transfeccin de DNA.
Identificacin
de
oncogenes
en
los
puntos
de
roturas
de
las
translocaciones cromosmicas
Las alteraciones cromosmicas son comunes en clulas, las cuales a menudo
muestran marcada variacin en el nmero y estructura de los cromosomas.
Ciertos cromosomas parecen estar comnmente involucrados e inicialmente
se pens que estos cambios eran secundarios al estado transformado maligno
ms que como agente causal. Esta actitud cambi cuando ciertos hallazgos
sugirieron
que
los
cambios
estructurales
cromosmicos,
menudo
translocaciones, resultaban en rearreglos dentro o cercano a proto-oncogenes.

Se han demostrado que translocaciones cromosmicas pueden conducir a la
formacin de genes quimricos con funciones bioqumicas alteradas o a nivel
de actividad de proto-oncogen. Hay numerosos ejemplos de ambos tipos,
siendo la leucemia mieloide crnica un ejemplo del primer tipo y el linfoma de
Burkitt del segundo tipo.
Leucemia Mieloide Crnica
En 1960, investigadores en Filadelfia fueron los primeros en describir un
cromosoma anormal en linfocitos de pacientes con Leucemia Mieloide Crnica
(LMC). El cromosoma anormal, referido como el cromosoma Filadelfia, o
cromosoma Ph1, es una anormalidad adquirida encontrada en la sangre o
mdula sea pero no en otros tejidos de estos pacientes. El Ph1 es un

cromosoma pequeo formado por una translocacin recproca entre el brazo
largo del cromosoma 22 y del brazo largo del cromosoma 9 (Figura 2), i.e.,
t(9;22)(q34;q11). Este rearreglo cromosmico es visto en el 90% de las
personas con esta forma de leucemia. Esta translocacin transfiere el oncogn
celular
ABL (Abelson) del cromosoma 9 a la regin del cromosoma 22
conocida como
a break-point cluster, o BCR, resultante en un transcripto
quimrico derivado tanto del c-ABL (70%) como del gen BCR. Esto resulta en
la expresin del gen quimrico de una protena de fusin consistente de la
protena BCR en el extremo amino y una protena ABL en el extremo
carboxlico, la cual tiene una actividad transformante.
Cariotipo de un paciente con leucemia mieloide crnica que muestra el cromosoma 22 (flecha)
o cromosoma Filadelfia que tiene material translocado al brazo largo de uno de los dos
cromosomas 9 (flecha).
Linfoma de Burkitt
Una forma poco comn de neoplasia vista en nios africanos es un linfoma
que involucra la mandibula, conocido como Linfoma de Burkitt, llamado as
por Dennis Burkitt, un mdico misionero quien describi la condicin por
primera vez a finales de 1950. El anlisis cromosmico ha revelado que la
mayora (90%) de los nios afectados tienen una translocacin del oncogn cMYC desde el brazo largo del cromosoma 8 sobre el locus de la cadena pesada
(H) de la inmunoglobulina sobre el cromosoma 14. Menos comnmente el
oncogn c-MYC es translocado a regiones del cromosoma 2 o 22, el cual
codifica
genes
para
las
cadenas
livianas
kappa
()
lambda
(),
respectivamente. Como consecuencia de estas translocaciones el c-MYC viene

a estar bajo las influencias regulatorias del gen de inmunoglobulinas
respectivo y es sobre-expresado diez veces o ms.
Amplificacin de los Oncogenes
Los proto-oncogenes pueden tambin ser activados por la produccin de
mltiples copias del gen conocido como amplificacin gnica, un mecanismo
de sobrevivencia cuando las clulas entran en un estrs ambiental. Por
ejemplo,
cuando
las
clulas
leucmicas
son
expuestas
al
agente
quimioteraputico metotrexate, las clulas adquieren resistencia a las drogas

al hacer mltiples copias del gen a la dihidrofolato-reductasa, la enzima
blanco del metotrexate.
La amplificacin gnica puede incrementar el nmero de copias del encogen
por clulas varias veces hasta cientos de veces, lo que conduce a una mayor
cantidad de la oncoprotena correspondiente. En mamferos la secuencia
amplificada de DNA en clulas tumorales puede ser reconocida por la
presencia de pequeos cromosomas extras conocidos como cromosomas
doble-diminutos o regiones homogneamente teidas de los cromosomas.
Estos cambios son vistos en aproximadamente el 10% de los tumores y a
menudo estn presentes ms comnmente en los estadios tardos de los

procesos malignos.
La amplificacin de proto-oncogenes especficos parece ser una caracterstica
de ciertos tumores y es frecuentemente vista en la familia gnica MYC. Por
ejemplo, el N-MYC es amplificado en aproximadamente el 30% de los
neuroblastomas, pero en casos avanzados se eleva a 50%, donde la
amplificacin gnica puede sobrepasar 1000 veces. El carcinoma de clulas
pequeas del pulmn tambin muestra amplificacin de c-MYC, N-MYC, y LMYC. La amplificacin de c-ERB-B2, c-MYC y ciclina D1 es una caracterstica
en el 20% de los carcinomas de mama, donde se ha sugerido que se
correlaciona con factores pronsticos bien establecidos como estado del
ndulo linftico, receptores de estrgenos y progesterona, tamao del tumor
y grado histolgico.
Deteccin de oncogenes por estudios de transfeccin de DNA
La capacidad del DNA de una lnea celular del carcinoma humano de vejiga de
transformar una lnea celular de fibroblastos del ratn llamada NIH3T3, como
se demostr por la prdida de inhibicin de contacto de las clulas en cultivo,
conocido como transfeccin de DNA, condujo al descubrimiento de la
secuencia homlogo humana del gen RAS del virus mrido del sarcoma de
Harvey. La familia gnica RAS consiste de tres miembros estrechamente
relacionados, c-H-RAS, c-K-RAS y N-RAS. Las protenas RAS son muy
parecidas a su contraparte viral y solamente difiere de un aminocido cercano
al extremo carboxilo. Se ha demostrado la oncogenecidad de los protooncogenes al adquirir mutaciones puntuales en su secuencia nucleotdica. En
aproximadamente el 50% de los cnceres colorrectales y en el 95% de los
cnceres de pncreas, as como en una alta proporcin de cnceres de tiroides
y pulmn, se puede demostrar una mutacin en el gen RAS.
Estudios de transfeccin de DNA tambin condujo a la identificacin de otros
oncogenes que no haban sido demostrados a travs de estudios retrovirales.
Estos incluyen MET (carcinoma papilar hereditario de clulas renales), TRK,

MAS y RET (neoplasia endocrina mltiple tipo 2).
FUNCIN DE LOS ONCOGENES

El cncer tiene como caractersticas que indican, a nivel celular, prdida de la
funcin normal de los productos de los oncogenes consistente con un papel en
el control de la proliferacin y diferenciacin celular en el proceso conocido
como transduccin de la seal. La transduccin de la seal es una compleja
va de mltiples etapas desde la membrana celular, a travs del citoplasma
hasta el ncleo, involucrando diferentes tipos de producto de proto-oncogenes
sometidos a ciclos de retroalimentacin positiva o negativa necesarios para
una exacta proliferacin y diferenciacin celular.
Los proto-oncogenes son altamente conservados durante la evolucin,
estando presente en una amplia variedad de diferentes especies, indicando
que los productos proteicos que ellos codifican tienen probablemente
funciones biolgicas esenciales. Los proto-oncogenes actan en tres maneras
principales en el proceso de transduccin de la seal. La primera es a travs
de la fosforilacin de los residuos de serina, treonina y tirosina de protenas al
transferir los grupos fosfatos desde el ATP. Esto conduce a la alteracin de la
configuracin que activa la actividad quinasa de las protenas generando sitios
de acoplamiento para protenas blancos, resultando en la transduccin de la
seal. La familia RAS de proto-oncogenes son ejemplos del segundo tipo, la
cual son GTPasas y cuya funcin es actuar como un encendedor (switches)
moleculares a travs del ciclo GDP/GTP como intermediarios que reinstalan la
seal de transduccin desde las tiroquinasas asociadas a las membranas a las
serina-treonina-quinasas. El tercer tipo involucra protenas localizadas en el
ncleo que controla el progreso a travs del ciclo celular, la replicacin del
DNA y la expresin de los genes.
TIPOS DE ONCOGENES
Factores de Crecimiento
La transicin de una clula de G0 al comienzo del ciclo celular esta gobernada
por
sustancias
llamadas
factores
de
transcripcin.
Los
factores
de
transcripcin estimulan a las clulas a crecer al unirse a los receptores de los

factores de crecimiento. El oncogn mejor conocido que acta como un factor
de transcripcin es el oncogn v-SIS, el cual codifica parte (la subunidad B)
del Factor de Crecimiento Derivado de las Plaquetas (PDGF, por sus siglas en
ingls) biolgicamente activo. Cuando la oncoprotena v-SIS es aadida a los
cultivos de NIH 3T3, las clulas son transformadas, comportndose como una
clula neoplsica, i.e., la tasa de crecimiento se incrementa y pierden la
inhibicin por contacto. In vivo ellos forman tumores cuando son inyectados
en ratones desnudos. Los productos de los oncogenes muestran homologa a
los factores de crecimiento de fibroblastos (FGFs, por sus siglas en ingls) e
incluyen HST y INT-2, los cuales estn amplificados en el cncer gstrico y en
los melanomas, respectivamente.
Esquema simplificado de las etepas en la transduccin y transcripcin de la seal desde la

superficie celular al ncleo. La va intracelular amplifica la seal a travs de una cascada que
involucra una o ms etapas.
Receptores de los Factores de Crecimiento

Muchos oncogenes codifican protenas que forman receptores de Factores de
Crecimiento, con actividad tirosina-quinasa y poseen dominios tirosinaquinasa que permiten a las clulas derivar los mecanismos de control normal.
Se han identificados ms de 40 diferentes tirosina-quinasas y se pueden
dividir en dos tipos principales, los que atraviesan la membrana de la clula
(receptores de factores de crecimiento tirosina-quinasa) y los que se
encuentran en el citoplasma (no receptores tirosina quinasa). Ejemplos de
tirosina quinasas incluyen c-ERB-B, que codifica el receptor del factor de
crecimiento
epidrmico
(EGFR)
el
oncogn
relacionado
c-ERB-B2.
Mutaciones en, reordenamientos de, o la amplificacin oncogn del c-ERB-B2,

dan lugar a la activacin independiente de ligando, que se asocia con cncer
de estmago, pncreas y ovario. Las mutaciones en el gen KIT ocurren en el
sndrome
hereditario
gastrointestinal
de
tumores
del
estroma.
Estos
oncogenes no son activados por translocacin (como en el linfoma de Burkitt),

sino ms bien por mutaciones puntuales. Cuando mutaciones son germinales
o heredadas, no son letales, ni tampoco son suficientes por s mismos para
causar de la carcinognesis. En el caso del MET (localizado en el cromosoma
7), los tumores de carcinoma papilar de clulas renales son trismicos para el
cromosoma 7 y dos de las tres copias del MET son mutantes. Una relacin de
un mutante por una copia de tipo salvaje de MET no es suficiente para la
carcinognesis, sino una relacin de 2:1.
Factores de transduccin de la sealizacin intracelular.
Se han identificados dos tipos diferentes de factores de transduccin de la
sealizacin intracelular, las protenas con actividad GTPasa y las protenas
citoplasmtica serina-treonina- quinasas.
Proteinas con actividad GTPasa
Las protenas con actividad GTPasa son protenas de membrana intracelular

que se unen GTP a y se transforman en protenas activas y a travs de su
actividad GTPasa intrnseca generan el GDP, el cual inactiva la protena.
Mutaciones en los genes ras dan origen a un aumento o a una actividad
sostenida de la GTPasa, lo que conduce a un crecimiento descontrolado.
Serina-treonina-quinasas citoplasmticas
Una serie de productos gnicos solubles en el citoplasma son reconocidos
como parte de la va de transduccin de seales. El producto oncogn RAF
modula la cascada normal de transduccin de sealizacin. Mutaciones en el
gen pueden resultar en un aumento o a una transmisin continua al ncleo de
las seales que promueven el crecimiento.
Protenas nucleares de Unin al DNA
Los
oncogenes FOS, JUN y ERB-A codifican protenas que son factores de
transcripcin especficos que regulan la expresin gnica mediante la

activacin o la supresin de las secuencias cercanas de DNA. La funcin de cMYC y los genes relacionados sigue siendo incierta, pero parece estar
relacionada con alteraciones en el control del ciclo celular. Las oncoprotenas
c-MYC y c-MYB estimulan las clulas para que progresen desde la fase G1 a la
fase S del ciclo celular. Su exceso de produccin impide que las clulas entren
en una fase de reposo prolongado, lo que resulta en la proliferacin celular
persistente.
Factores del ciclo celular
Las clulas cancerosas pueden aumentar en nmero al
aumentar el
crecimiento y la divisin celular, o acumularse mediante la disminucin de la

muerte celular. La mayora de las clulas in vivo estn en un estado que no se
dividen. Progreso a travs del ciclo celular est regulado en dos puntos, uno
en el G1 cuando una clula se encuentra comprometida en la sntesis de DNA
en la fase S, y otro en el G2 para la divisin celular en la fase M (mitosis), a
travs
de
los
factores
conocidos
como
quinasa-dependiente-de-ciclina.
Anormalidades en la regulacin del ciclo celular a travs de factores de

crecimiento, receptores del factor de crecimiento, GTPasas o protenas
nucleares o la prdida de los factores inhibidores conduce a la activacin de
las quinasas dependientes de ciclinas, como la ciclina D1, que resulta en la
transformacin celular con divisin celular descontrolada. Alternativamente, la
prdida de los factores que conducen a la muerte celular programada normal,
un proceso conocido como apoptosis, puede dar lugar a la acumulacin de
clulas a travs de la supervivencia celular prolongada como un mecanismo
de desarrollo de algunos tumores. La activacin del oncogn BCL-2 a travs
de reordenamientos cromosmicos se asocia con la inhibicin de la apoptosis,
lo que lleva a ciertos tipos de linfoma
Transduccin de la Seal y Facomatosis
La palabra facomatosis se deriva del griego, phakos - spot- y originalmente se
refera a tres enfermedades que inclua lesiones benignas dispersas: la
neurofibromatosis, esclerosis tuberosa y la enfermedad de von Hippel Lindau. A esta lista se ha aadido ahora carcinoma nevoide de clulas basales
(sndrome de Gorlin), la enfermedad de Cowden, poliposis adenomatosa
familiar, sndrome de Peutz-Jeghers y la poliposis juvenil. Los genes de todas
estas condiciones son ahora conocidos y normalmente son activos en la
transduccin
de
seales intracelulares y
supresores de tumor.
sus productos proteicos son
Genes Supresores de
Oncogenes
Tumores
Funcin de la Versin
Regula el crecimiento y
Normal
la
proliferacin
celular,
Promueve el crecimiento
y proliferacin
puede inducir apoptosis

Mutacin (a nivel
Ambas
celular)
inactivas
Efecto de la Mutacin
Prdida de funcin
Ganancia de funcin
Mutaciones
Muy frecuente
Muy poco frecuente
Germinales
copias
estn Una copia inactiva

Aspectos Gen - Éticos Del C - Áncer

Caricato da

Informazioni sul documento

Titolo originale

Copyright

Formati disponibili

Condividi questo documento

Condividi o incorpora il documento

Opzioni di condivisione

Hai trovato utile questo documento?

Questo contenuto è inappropriato?

Copyright:

Formati disponibili

Aspectos Gen - Éticos Del C - Áncer

Caricato da

Copyright:

Formati disponibili

Dr.

Francisco lvarez-Nava, Unidad de Gentica Mdica, Universidad del Zulia

REPBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA

ASPECTOS GENTICOS DEL CNCER

Dr. Francisco lvarez-Nava, Unidad de Gentica Mdica, Universidad del Zulia

De esta manera, podemos considerar el cncer como una enfermedad

ambientales cancergenos tienen importancia etiolgica capital, mientras que

Dr. Francisco lvarez-Nava, Unidad de Gentica Mdica, Universidad del Zulia

Debido a las caractersticas

anormales de las clulas cancerosas deberan dispararse los mecanismos

(neoangiognesis). Seales inhibitorias adicionales deben ser sobrepasadas

Dr. Francisco lvarez-Nava, Unidad de Gentica Mdica, Universidad del Zulia

programada. As podemos entender que las caractersticas propias de las

DIFERENCIACIN ENTRE FACTORES GENTICOS Y

Dr. Francisco lvarez-Nava, Unidad de Gentica Mdica, Universidad del Zulia

intestino, los factores genticos tienen un papel importante pero no exclusivo

cancergenos. El cncer gstrico tambin muestra variaciones en la incidencia

Dr. Francisco lvarez-Nava, Unidad de Gentica Mdica, Universidad del Zulia

cncer gstrico en personas de poblaciones de alta incidencia cuando stas

Dr. Francisco lvarez-Nava, Unidad de Gentica Mdica, Universidad del Zulia

probablemente ms importante que los factores ambientales. Los estudios en

Dr. Francisco lvarez-Nava, Unidad de Gentica Mdica, Universidad del Zulia

de mama, la frecuencia de estos tumores es reducida por restricciones

susceptibilidad a tumores mamarios en ciertas cepas de ratones dependa de

Dr. Francisco lvarez-Nava, Unidad de Gentica Mdica, Universidad del Zulia

Verrugas en los genitals, cncer urogenital

(cervical, vulvar y peneano), cncer de piel.

Limfoma de Burkitt*, carcinoma nasofargeo,

Los retrovirus naturales tienen solamente tres genes necesarios de asegurar

constitucin gentica del individuo. Adems, las alteraciones genticas de los

Dr. Francisco lvarez-Nava, Unidad de Gentica Mdica, Universidad del Zulia

Pero se puede revertir un fenotipo canceroso al introducir copias normales de

Dr. Francisco lvarez-Nava, Unidad de Gentica Mdica, Universidad del Zulia

transmite alteraciones en los genes que hacen que la persona sea ms

receptores se dispone a travs de toda la membrana celular, teniendo un

Dr. Francisco lvarez-Nava, Unidad de Gentica Mdica, Universidad del Zulia

receptor especfico, dispara molculas que son enviadas como SEGUNDOS

pero tambin puede provenir del contacto directo con clulas

vecinas e incluso de programas internos que definen el nmero permitido de

Dr. Francisco lvarez-Nava, Unidad de Gentica Mdica, Universidad del Zulia

COMPONENTES DE LA TRADUCCIN DE LA SEAL

La clula integra e interpreta todas estas seales. La decisin de crecer y

Dr. Francisco lvarez-Nava, Unidad de Gentica Mdica, Universidad del Zulia

el material gentico, dando origen al concepto de la TEORA MULTIFSICA

TEORA MULTIFSICA DE LA CARCINOGNESIS.

CNCER HEREDADO VERSUS ALTERACIONES GENTICAS ALTERADAS

Dr. Francisco lvarez-Nava, Unidad de Gentica Mdica, Universidad del Zulia

la llamada "forma hereditaria", que se hereda de forma autosmica

independientemente en el mismo retinoblastoma, lo cual es mucho menos

Dr. Francisco lvarez-Nava, Unidad de Gentica Mdica, Universidad del Zulia

Dr. Francisco lvarez-Nava, Unidad de Gentica Mdica, Universidad del Zulia

COMPARACIN GRFICA ENTRE CNCER HEREDITARIO Y ESPORDICO

Tambin se ha reconocido, sin embargo, que aproximadamente el 5% de los

Dr. Francisco lvarez-Nava, Unidad de Gentica Mdica, Universidad del Zulia

consistente con la hiptesis de los dos-golpes que conduce al desarrollo de

COMPARACIN ENTRE CNCER HEREDITARIO Y ESPORDICO

Dr. Francisco lvarez-Nava, Unidad de Gentica Mdica, Universidad del Zulia

Dr. Francisco lvarez-Nava, Unidad de Gentica Mdica, Universidad del Zulia

PRINCIPALES CLASES DE GENES INVOLUCRADOS EN EL CNCER

retinoblastoma como un gen supresor de tumores es coherente con la prdida

Dr. Francisco lvarez-Nava, Unidad de Gentica Mdica, Universidad del Zulia

gnico en el estado homocigtico conduce al desarrollo de este tumor. En

Dr. Francisco lvarez-Nava, Unidad de Gentica Mdica, Universidad del Zulia