CAPTULO 1

Inmunidad innata

INTRODUCCIN
Vivimos en un mundo potencialmente hostil, colmado por un nmero sorprendente de agentes infecciosos (figura 1.1), de formas, tamaos, composicin y agresividad diversos que, sin duda, nos
utilizaran como refugios para la propagacin de
sus genes egocntricos si no hubiramos desarrollado a su vez un conjunto de mecanismos de defensa. Estos mecanismos son, al menos, igualmente
eficaces e ingeniosos (con la excepcin de muchas
infecciones parasitarias, en las cuales la situacin se
describe mejor como una tregua incmoda y a menudo incompleta) y pueden establecer un estado de
inmunidad contra la infeccin (lat. immunitas, exento de). El funcionamiento de esos mecanismos es la
base de la maravillosa ciencia denominada Inmunologa.
Adems de los poco conocidos factores constitucionales que inducen susceptibilidad innata en una
especie y confieren resistencia a ciertas infecciones
en otra, se han descubierto diversos procesos antimicrobianos relativamente inespecficos (p. ej., fagocitosis) que son innatos en el sentido de que no
son afectdos intrnsicamente por el contacto previo
con el agente infeccioso. Analizaremos estos procesos y cmo, por la inmunidad adquirida especfica, aumentan su eficacia en forma notable.

BARRERAS EXTERNAS CONTRA LA INFECCIN

La forma ms simple de evitar la infeccin es impedir el acceso de los microorganismos al cuerpo de
un individuo (figura 1.2). En efecto, la principal lnea de defensa es la piel que, cuando est intacta,
resulta impermeable a la mayora de los agentes infecciosos; si hay prdida cutnea, por ejemplo, en
las quemaduras, la infeccin se convierte en un
problema importante. Adems, la mayora de las

bacterias no sobrevive durante mucho tiempo sobre la piel debido a los efectos inhibitorios directos
del cido lctico y los cidos grasos de las secreciones sudorparas y sebceas, y al bajo pH que crean.
Staphylococcus aureus constituye una excepcin, ya
que a menudo infecta los folculos pilosos y las
glndulas, relativamente vulnerables.
El moco secretado por las membranas que revisten las superficies internas del organismo acta
como una barrera protectora que bloquea la adherencia de las bacterias a las clulas epiteliales. Las
partculas microbianas y de otro tipo, extraas al
organismo y atrapadas en el moco adhesivo, son
eliminadas mediante artilugios mecnicos, como
el movimiento ciliar, la tos y el estornudo. Entre
otros factores mecnicos que contribuyen a proteger las superficies epiteliales tambin se debe
agregar la accin de lavado de las lgrimas, la saliva y la orina. Muchos de los lquidos corporales
secretados contienen componentes bactericidas,
como cido clorhdrico en el jugo gstrico, espermina y cinc en el semen, lactoperoxidasa en la leche y lisozima en las lgrimas, las secreciones nasales y la saliva.
Un mecanismo por completo diferente es el antagonismo microbiano asociado con la flora bacteriana normal del organismo, que suprime el crecimiento superficial de muchas bacterias y hongos
potencialmente patgenos por competicin con nutrientes esenciales o la produccin de sustancias inhibitorias. Por ejemplo, la invasin de patgenos es
limitada por el cido lctico que producen determinadas especies de bacterias comensales, las cuales
metabolizan el glucgeno secretado por el epitelio
vaginal. Cuando los comensales protectores son alterados por la accin de los antibiticos, aumenta la
susceptibilidad a infecciones oportunistas por Candida y Clostridium difficile. Los comensales intestina-

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Figura 1.1. El espectro enorme de

agentes infecciosos que debe enfrentar el sistema inmunitario. Si bien no
se los suele clasificar como tales, porque carecen de pared celular, los micoplasmas son incluidos por conveniencia entre las bacterias. Los hongos
adoptan muchas formas y se dan los
valores aproximados de algunas de las
formas ms pequeas. , variacin
de tamaos observados por los microorganismos indicados por la flecha;
, los microorganismos mencionados
tienen el tamao indicado por la flecha.

LAS CLULAS FAGOCTICAS DESTRUYEN

LOS MICROORGANISMOS
Los neutrfilos y los macrfagos son fagocitos
profesionales diligentes
La endocitosis y la digestin de microorganismos
son procesos asignados a dos tipos celulares principales, a los que Metchnikoff denomin, a fines del
siglo XIX, micrfagos y macrfagos.

Figura 1.2. Primeras lneas de defensa contra la infeccin:

proteccin por las superficies corporales externas.

les tambin pueden formar colicinas, una clase de

bactericidinas que se unen a la superficie con carga
negativa de las bacterias susceptibles e insertan
una horquilla helicoidal hidrfoba en la membrana;
la molcula sufre entonces una transformacin de
tipo Dr. Jekyll y Mr. Hyde, se torna completamente hidrfoba y forma en la membrana un canal
regulado por voltaje que mata la clula por la destruccin de su potencial energtico. Incluso en este
nivel la supervivencia es un juego difcil.
Si los microorganismos ingresan en el organismo,
comienzan a actuar dos mecanismos defensivos
importantes: el efecto destructor de factores qumicos solubles, como las enzimas bactericidas, y la fagocitosis, es decir, la ingestin por la clula (hito
1.1).

El neutrfilo polimorfonuclear
Esta clula, la ms pequea de las dos, comparte
con los dems elementos corpusculares de la sangre un precursor comn, la clula madre hematopoytica, y es el leucocito dominante en el torrente
sanguneo. Es una clula de vida corta, que no se
divide, con un ncleo multilobulado y numerosos
grnulos (figura 1.3) que casi no se tien con los colorantes histolgicos, como hematoxilina-eosina, a
diferencia de las estructuras del eosinfilo y el basfilo, estrechamente relacionados con el neutrfilo
(figura 1.4). Los grnulos neutrfilos son de dos tipos principales: a) el grnulo primario azurfilo se
forma al inicio del desarrollo (figura 1.4e), presenta
la tpica morfologa lisosmica y contiene mieloperoxidasa y la mayora de los efectores antimicrobianos no oxidativos, como defensinas, protena bactericida estimuladora de la permeabilidad (BPI) y catepsina G (figura 1.3); b) los grnulos secundarios
especficos peroxidasa negativos que contienen
lactoferrina, gran parte de la lisozima, fosfatasa alcalina (figura 1.4d) y citocromo b558 unido a mem-

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Hito 1.1 Fagocitosis

El perspicaz zologo ruso Elie Metchnikoff (1845-1916)
descubri que ciertas clulas especializadas median la
defensa contra las infecciones microbianas, por lo cual
puede ser considerado el padre del concepto general de
inmunidad celular. Estaba intrigado por las clulas mviles de las larvas transparentes de estrella de mar y
realiz la observacin fundamental de que, pocas horas
despus de introducir en esas larvas una espina de rosa, sta era rodeada por las clulas mviles. Un ao despus, en 1883, observ que las esporas de los hongos
podan ser atacadas por las clulas sanguneas de Daphnia, un diminuto metazoo transparente que se puede
estudiar de manera directa con el microscopio. Metchnikoff extendi sus investigaciones a los leucocitos de
mamferos y demostr su capacidad de engullir microorganismos mediante un mecanismo que denomin
fagocitosis.
Como comprob que este proceso era an ms eficaz en los animales que se recuperaban de una infeccin, lleg a la conclusin algo polarizada de que la fagocitosis brindaba la principal defensa, si no la nica,
contra las infecciones. Continu con la definicin de la
existencia de dos tipos de fagocitos circulantes: el leucocito polimorfonuclear, al que denomin micrfago, y el macrfago, de mayor tamao.
Figura H1.1.1. Caricatura del profesor Metchnikoff en Chanteclair, 1908, N 4, p. 7. (Reproduccin cedida por cortesa de
The Wellcome Institute Library, Londres.)

Figura H1.1.2. Reproducciones de algunas de las ilustraciones del libro de Metchnikoff, Comparative Pathology of Inflammation (1893). a) Cuatro leucocitos de rana con bacilos de
carbunco en su interior; algunos estn vivos y aparecen sin
teir, mientras que otros estn muertos, han captado el colorante vesuvina y se tieron; b) dibujo de un bacilo de carbunco, teido con vesuvina, en un leucocito de rana; las dos
figuras representan dos fases del movimiento del mismo

leucocito, que contiene bacilos de carbunco teidos en la vacuola fagoctica; c) y d) cuerpo extrao (teido) en una larva de estrella de mar rodeado por fagocitos fusionados para formar un plasmodio multinucleado, que se ve con mayor aumento en d); e) esta imagen permite apreciar la atraccin dinmica de los fagocitos mviles del mesnquima hacia un intruso extrao dentro de una larva de estrella de
mar.

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morfonucleares, son clulas de vida prolongada,

con cantidades significativas de retculo endoplasmtico rugoso y mitocondrias (figura 1.8b); mientras los polimorfonucleares constituyen la principal
defensa contra las bacterias pigenas (formadoras
de pus), en general se puede decir que los macrfagos estn ms preparados para combatir las bacterias (figura 1.4g), los virus y los protozoos capaces
de vivir dentro de las clulas del husped.
Los receptores de reconocimiento de patrones (PRR)
de las clulas fagocticas reconocen patrones moleculares
asociados a patgenos (PAMP) y son activados por stos

Figura 1.3. Ultraestructura del neutrfilo. Se distinguen bien el

ncleo multilobulado y los dos tipos principales de grnulos citoplasmticos. (Cortesa del doctor D. McLaren.)

brana (figura 1.3). Los abundantes depsitos de

glucgeno se utilizan en la gluclisis, lo cual les
permite a las clulas actuar en condiciones de anaerobiosis.
El macrfago
Estas clulas derivan de los promonocitos de la mdula sea que, tras su diferenciacin en monocitos
sanguneos, se instalan por ltimo en los tejidos como macrfagos maduros donde constituyen el sistema fagoctico mononuclear (figura 1.5). Se encuentran en el tejido conectivo y alrededor de la
membrana basal de los vasos sanguneos de pequeo calibre, aparecen en mayor concentracin en los
pulmones (figura 1.4h; macrfagos alveolares), el
hgado (clulas de Kupffer) y el revestimiento de
los sinusoides esplnicos y los senos medulares de
los ganglios linfticos, donde ocupan localizaciones
estratgicas para filtrar y eliminar el material extrao. Otros ejemplos son las clulas mesangiales del
glomrulo renal, la microglia del encfalo y los osteoclastos de los huesos. A diferencia de los poli-

Es casi innecesario aclarar que el organismo provee

un medio interno muy complejo y que los fagocitos
se enfrentan constantemente con una extraordinaria variedad de clulas y molculas solubles. Deben
contar con mecanismos que les permitan distinguir
estos componentes propios inocuos de los agentes
microbianos lesivos y potencialmente peligrosos, y,
como lo describe en forma tan adecuada Charlie Janeway, deben ser capaces de discriminar entre lo
propio no infeccioso y lo no propio infeccioso. Como propuso Polly Matzinger, no slo se deben reconocer las infecciones, sino tambin es necesario
generar una seal de peligro.
En inters de la supervivencia del husped, las
clulas fagocticas han desarrollado un sistema de
receptores capaces de reconocer patrones moleculares expresados sobre la superficie de los patgenos
(PAMP, pathogen-associated molecular patterns) que
son conservados (rara vez presentan mutaciones),
son compartidos por un gran grupo de agentes infecciosos (lo cual evita la necesidad de demasiados
receptores) y se distinguen con claridad de los patrones propios. Varios de estos receptores de reconocimiento de patrones (PRR, pattern recognition receptors) se asemejan a las lectinas y se unen en forma multivalente y con especificidad considerable a
los azcares expuestos de la superficie microbiana,
con sus caractersticas configuraciones tridimensionales rgidas (PAMP). No se unen de una manera
apreciable a los grupos de galactosa o cido silico,
que suelen ser los azcares ltimo y penltimo de
los polisacridos de superficie de los mamferos,
de modo tal que proporcionan las bases moleculares para discriminar entre las clulas propias y las
microbianas no propias.
Un subconjunto importante de estos PRR pertenece a las clase de los denominados receptores de
tipo Toll (TLR, Toll-like receptors) por su similitud
con el receptor Toll de la mosca de la fruta, Drosophila, que en el adulto activa una cascada intracelular que da lugar a la expresin de pptidos antimicrobianos en respuesta a la infeccin microbiana. Se

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Figura 1.4. Clulas que intervienen en la inmunidad innata. a)

Monocito que muestra el ncleo en herradura y el citoplasma
plido, moderadamente abundante. Obsrvense los tres neutrfilos polimorfonucleares multilobulados y el linfocito pequeo (ngulo inferior izquierdo). Coloracin de Romanowsky. b) Dos monocitos teidos para esterasa no especfica mediante -naftil acetato. Se aprecia el citoplasma vacuolado. La pequea clula con
tincin focal en la parte superior es un linfocito T. c) Cuatro leucocitos polimorfonucleares (neutrfilos) y un eosinfilo. Se distinguen con claridad los ncleos multilobulados y los grnulos citoplasmticos; los del eosinfilo presentan una tincin muy intensa.
d) Neutrfilo polimorfonuclear con grnulos citoplasmticos teidos para fosfatasa alcalina. e) Neutrfilos tempranos en mdula sea. Los grnulos primarios azurfilos (PG), en principio
agrupados cerca del ncleo, se desplazan hacia la periferia, donde los grnulos neutrfilos especficos son formados por el aparato de Golgi a medida que la clula madura. El ncleo se torna gradualmente lobular (LN) Giemsa. f) Clulas inflamatorias del sitio
de una hemorragia cerebral, con un gran macrfago activo en el
centro que contiene eritrocitos fagocitados y vacuolas destacadas.

A la derecha se observa un monocito con ncleo en herradura y

cristales de bilirrubina (hematoidina) en el citoplasma. Se distinguen con claridad varios neutrfilos multinucleados. Giemsa. g)
Macrfagos en cultivos en monocapa tras la fagocitosis de micobacterias (teidas de rojo). Carbolfucsina con tincin de contraste
de verde de malaquita. h) Numerosos macrfagos alveolares
grandes en espacios areos dentro del pulmn. i) Basfilo con grnulos intensamente teidos, comparado con un neutrfilo (abajo).
j) Mastocito de mdula sea. Ncleo central redondo rodeado por
grandes grnulos oscuros. En la parte inferior se muestran dos pequeos precursores de eritrocitos. Coloracin de Romanowsky. k)
Mastocitos tisulares en la piel, teidos con azul de toluidina. Los
grnulos intracelulares son metacromticos y se tien de color
prpura rojizo. Obsrvese la agrupacin cerca de los capilares
drmicos. (Las diapositivas de las que se reprodujeron las ilustraciones a, b, d, e, f, i y j fueron gentilmente cedidas por el seor M.
Watts, del Departamento de Hematologa del Middlesex Hospital
Medical School; c cortesa del profesor J.J. Owen; g de los profesores P. Lydyard y G. Rook, h del doctor Meryl Griffiths y k del profesor N. Woolf.)

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translocado al ncleo y, junto con los

factores de transcripcin reguladores
de interfern, induce la fagocitosis
acompaada por la liberacin de mediadores proinflamatorios (cuadro 1.1).
stos comprenden los interferones antivirales (vase p. 305), las pequeas
protenas citocinas interleucina-1 (IL1 ), IL-6, IL-12 y TNF (TNF) (vase p.
186) que activan otras clulas a travs
de la unin con receptores especficos,
y quimiocinas como IL-8 que representan un subconjunto de citocinas con actividad quimiotctica.
Si ahora dirigimos la atencin a los
agentes
infecciosos que ganaron el inteFigura 1.5. Sistema fagoctico mononuclear. Los precursores promonocitos de la
rior
de
la
clula, los productos microbiamdula sea evolucionan a monocitos de la sangre circulante, que luego se disnos
de
degradacin
nucleotdica pueden
tribuyen en todo el organismo como macrfagos maduros (Macr.), segn se
ser
reconocidos
por
las denominadas
muestra. La otra clula fagoctica importante, el neutrfilo polimorfonuclear, esprotenas
NOD
y
el
motivo CpG del
t en su mayor parte confinado al torrente sanguneo, excepto cuando es reclutado por los sitios de inflamacin aguda.
DNA tpicamente se une al TLR9 endosmico. Otros receptores endosmicos
han identificado varios TLR de la superficie celular
de tipo Toll, TLR3 y TLR7/8, se unen a secuencias del
que actan como sensores de las infecciones extraRNA viral intracelular.
celulares (cuadro 1.1) y que son activados por eleAdems de activar la fagocitosis, la unin a PAMP
mentos microbianos como peptidoglucano, lipolibera con rapidez un grupo de diversas protenas
protenas, lipoarabinomanano micobacteriano, zimultifuncionales del husped que reclutan y promosn de levaduras y flagelina.
graman a macrfagos y clulas dendrticas para la
Los fagocitos tambin despliegan otro conjunto
interaccin con los linfocitos con el fin de iniciar las
de PRR de unin celular, las lectinas tipo C (depenrespuestas inmunitarias adaptativas (que se descridientes del calcio), entre las que puede citarse como
birn en el captulo siguiente) a travs de la diferenejemplo el receptor para manosa del macrfago. Esciacin de clulas dendrticas inmaduras y la regutas protenas transmembrana tienen mltiples dolacin positiva de las molculas coestimuladoras
minios de reconocimiento de hidratos de carbono
fundamentales B7.1 y B7.2 (vase p. 190). Estos pocuya ocupacin con sus PAMP microbianos relacioderosos inmunoestimulantes, que incluyen las denados genera una seal de activacin intracelular.
fensina y la catelicidina, que son de por s antimiLos receptores depuradores (scavenger receptors) recrobianos, actan como seales de alerta temprana
presentan an una clase adicional de receptores fapara preparar las respuestas inmunitarias innata y
gocticos que reconocen una diversidad de polmeadaptativa.
ros aninicos y protenas acetiladas de baja densiLa muerte celular programada (apoptosis; vase
dad. Merece alguna atencin la funcin de la molms delante) es un componente esencial del desacula recolectora de detritos CD14 en el tratamiento
rrollo embrionario y el mantenimiento del estado
del LPS (endotoxina) de las bacterias gramnegatifisiolgico normal. Las clulas muertas deben ser
vas, ya que en caso contrario se puede producir un
eliminadas por fagocitosis, pero como no represenshock sptico. La porcin de lpido A biolgicamentan ningn peligro, esto tiene lugar en forma site reactiva de LPS es reconocida por una protena
lenciosa, sin activar las seales de alarma. En conplasmtica de unin al LPS, y el complejo, que es
secuencia, el reconocimiento de las clulas apoptcapturado por la molcula CD14 recolectora de desicas por los macrfagos, directamente, a travs del
tritos en la clula fagoctica, activa el TLR4. Como
receptor CD14, e indirectamente, a travs de la
sucede con la ocupacin de los otros TLR de la suunin de C1q a los nucleosomas de superficie (vaperficie microbiana por sus PAMP microbianos relase p. 485), tiene lugar sin provocar la liberacin de
cionados que alertan a la clula del peligro e inician
mediadores proinflamatorios. En agudo contraste,
el proceso fagoctico, ste a su vez desencadena un
las clulas lesionadas por infecciones y que sufren
conjunto de procesos que culminan con la liberanecrosis liberan protena 60 endgena del choque
cin del NFB a partir de su inhibidor. El NFB es
trmico, que acta como seal de peligro para las
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Cuadro 1.1. Las seales de peligro microbianas PAMP activan a los macrfagos y las clulas dendrticas a travs de los receptores de tipo Toll. El encuentro del complejo PAMP con el receptor celular estimula secuencias de reacciones intracelulares que conducen a la activacin de NFB y otros factores de transcripcin. Las molculas efectoras inducen la fagocitosis y reclutan y programan las clulas presentadoras de antgeno para la iniciacin de las respuestas inmunitarias adaptativas (vase captulo 2).

Receptor
de tipo Toll

Superficie celular
TLR1
TLR1/TLR2
TLR2/TLR6

TLR4

Reconoce

Patrones moleculares
asociados a
patgenos (PAMP)

Producen

Factores de
transcripcin

Molculas
efectoras

Inducen

Peptidoglucano de grampositivos
Lipoprotenas
Lipoarabinomanano micobacteriano
Zimosn de levaduras

IRF5
NFB

Citocinas inflamatorias

LPS de gramnegativas

IRF3
NFB
IRF5

IFN
Citocinas inflamatorias

TLR5

Flagelina

NFB
IRF5

Citocinas inflamatorias

TLR10

Desconocido

NFB

Citocinas inflamatorias

Endosmico
TLR3

RNA bicatenario viral

IRF3
NFB

IFN

TLR7/8

RNA monocatenario viral

Imidazoquinolinas (frmacos antivirales)

IRF7

IFN

TLR9

CpG del DNA bacteriano y viral

Hemozona paldica

NFB
IRF5

Citocinas inflamatorias

IRF, factor de transcripcin regulador de interfern.

clulas fagocticas y establece una respuesta inflamatoria protectora.

Los microorganismos son ingeridos por clulas fagocticas
activadas
Tras la adherencia del microorganismo a la superficie del neutrfilo o macrfago a travs del reconocimiento de un PAMP (figura 1.6.2), la seal obtenida (figura 1.6.3) inicia la fase de ingestin mediante la activacin de un sistema contrctil de actinamiosina que extiende seudpodos alrededor de la
partcula (figuras 1.6.4 y 1.7); cuando se adhieren
de modo secuencial receptores adyacentes a la superficie del microorganismo, la membrana citoplasmtica es traccionada alrededor de la partcula
en forma similar a una cremallera, hasta incluirla por completo en una vacuola (fagosoma; figuras
1.6.5 y 1.8). Los procesos se suceden a continuacin
con eficiencia y al cabo de un minuto los grnulos
citoplasmticos se fusionan con el fagosoma y libe-

ran sus contenidos alrededor del microorganismo

capturado (figuras. 1.6.7 y 1.8), que es sometido a la
accin de una serie extraordinaria de mecanismos
bactericidas.
Hay un amplio espectro de mecanismos de destruccin
Destruccin por especies reactivas del oxgeno
Para el invasor el problema comienza en el momento en que se inicia la fagocitosis. Hay un notable incremento de la desviacin de la hexosa monofosfato, que genera menor cantidad del nicotinamida adenina dinucletido fosfato reducido
(NADPH). Los electrones pasan desde NADPH a
una flavoprotena de membrana que contiene flavina adenina dinucletido (FAD) y luego a un citocromo (cyt b558) plasmtico singular. ste tiene un
potencial de oxidorreduccin de punto medio muy
bajo de 245 mV, lo cual le permite reducir el oxgeno molecular directamente a anin superxido
(figura 1.9a). Por lo tanto, la reaccin clave catali-

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CAPTULO 1 INMUNIDAD INNATA

Figura 1.6. Fagocitosis y destruccin de

una bacteria. Estadios 3/4, estallido respiratorio y activacin de NADPH oxidasa; estadio 5, dao por especies reactivas
del oxgeno; estadios 6/7, dao por accin de peroxidasa, protenas catinicas,
defensinas peptdicas antibiticas, lisozima y lactoferrina.

Figura 1.7. Adherencia y fagocitosis.

a) Fagocitosis de Candida albicans por un
leucocito polimorfonuclear (neutrfilo).
La adherencia al manano de la superficie
de la pared de la levadura inicia la inclusin de la partcula fngica dentro de los
brazos citoplasmticos. Los grnulos
lisosmicos son abundantes, pero hay
escasas mitocondrias (15.000). b) Fagocitosis de C. albicans por un monocito,
donde se muestra la formacin casi completa del fagosoma (flechas) alrededor de
un microorganismo y la ingestin completa de otros dos (5.000). (Cortesa del
doctor H. Valdimarsson.)

Figura 1.8. Formacin del fagolisosoma.

a) Neutrfilo 30 minutos despus de la
ingestin de C. albicans. El citoplasma ya
est desgranulado en parte y dos grnulos de lisosoma (flechas) se fusionan con
la vacuola fagoctica. Se destacan dos lbulos del ncleo (5.000). b) Imagen con
mayor aumento de a), en la que se observan grnulos fusionados que vuelcan su
contenido en la vacuola fagoctica (flechas) (33.000). (Cortesa del doctor H.
Valdimarsson.)

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zada por esa NADPH oxidasa, que inicia la formacin de especies reactivas del oxgeno (IRO), es la
siguiente:
oxidasa

NADPH + O2 n NADP+ + O2- (anin superxido)

El anin superxido se convierte en perxido de
hidrgeno bajo la influencia de la superxido dismutasa y luego en radicales oxhidrilo (OH). Cada
uno de estos productos tiene notable reactividad
qumica y una amplia variedad de blancos moleculares, por lo cual son agentes antimicrobianos extraordinarios; en particular, el OH es uno de los radicales libres ms reactivos que se conocen. Adems, la combinacin de perxido, mieloperoxidasa
e iones haluro constituye un poderoso sistema halogenante, capaz de destruir bacterias y virus (figura 1.9a). Si bien el H2O2 y los compuestos halogenados no son tan activos como los radicales libres, tienen ms estabilidad y por ello se difunden mejor, y,
en consecuencia, son txicos para los microorganismos en las inmediaciones extracelulares.

co al factor de relajacin derivado del endotelio. Se

ha demostrado que sta es slo una de sus numerosas funciones (aunque parezca asombroso, tambin acta en la ereccin del pene), pero en este
contexto tiene mayor inters su formacin por una
NO sintasa inducible (iNOS) dentro de la mayora
de las clulas, pero sobre todo en macrfagos y
neutrfilos humanos, por lo cual crea un poderoso
sistema antimicrobiano (figura 1.9b). Mientras que
la NADPH oxidasa tiene la funcin de destruir microorganismos extracelulares, captados por fagocitosis y atrapados dentro de la vacuola fagoctica, el
mecanismo NO puede actuar contra agentes que
invaden el citosol; por lo tanto, no sorprende que
la mayora de las clulas no fagocticas, capaces de
ser infectadas por virus y otros parsitos, estn dotadas de capacidad iNOS. El mecanismo de accin

Destruccin por especies reactivas del nitrgeno

El xido ntrico surgi como un mediador fisiolgico destacado cuando se demostr que era idnti-

Figura 1.9. Mecanismos antimicrobianos de las clulas fagocticas. a) Produccin de intermediarios reactivos del oxgeno. Los
electrones provenientes de NADPH son transferidos por la enzima flavocitocromo oxidasa al oxgeno molecular, para formar las
especies moleculares microbicidas que se muestran en los recuadros anaranjados. [Para los ms estudiosos: el agente que desencadena la fagocitosis se une a un receptor transmembrana de siete
dominios, ligado a protena G clsica, que activa una protena de
unin al trifosfato de guanosina (GTP) intracelular. A su vez, esta ltima protena activa un conjunto de enzimas: la fosfoinositol-3-cinasa, que interviene en la reorganizacin citoesqueltica
subyacente a las respuestas quimiotcticas (p. 10), la fosfolipasaC2, que media los procesos tendientes a la desgranulacin lisosmica y la fosforilacin de phox p47, a travs de la activacin de
la proteincinasa C y de los sistemas de cinasas MEK y MAP (vase figura 8.7), que controlan el ensamble de la NADPH oxidasa.
Esta enzima est compuesta por el citocromo b558 de la membrana, que consiste en una protena hmica p21 ligada a gp9l con sitios de unin para NADPH y FAD en su cara intracelular, donde
se translocan p47 y p67 fosforiladas desde el citosol al activarse
la oxidasa.] b) Generacin de xido ntrico. La enzima, que estructuralmente se asemeja a NADPH, puede ser inhibida por el
anlogo de arginina N-monometil-L-arginina (L-NMMA). La
combinacin de NO con el anin superxido produce el radical
peroxinitrito ONOO sumamente txico, que se escinde al aceptar un protn y forma molculas reactivas OH y NO2. El NO
puede formar complejos mononucleares ditioldinitroso de hierro, lo cual da como consecuencia el agotamiento de los depsitos de hierro y la inhibicin de varias enzimas. c) La base de los
sistemas antimicrobianos independientes del oxgeno.
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CAPTULO 1 INMUNIDAD INNATA

Figura 1.10. Accin microbicida sinrgica de la lisozima y la

lactoferrina. (Reproducida con autorizacin de Singh P.K. y
cols. [2000] American Journal of Physiology 279, L799-L805.)

puede ser a travs de la degradacin de los grupos

prostticos Fe-S de determinadas enzimas transportadoras de electrones, la disminucin de hierro
y la produccin de radicales txicos ONOO. En la
actualidad se sabe que el gen N-ramp, relacionado
con la resistencia a microorganismos como el bacilo de Calmette-Gurin (BCG), Salmonella y Leishmania, capaces de vivir en un hbitat intracelular, expresa una protena que forma un canal de transmembrana susceptible de intervenir en el transporte de NO a travs de las membranas de los lisosomas.
Destruccin por antimicrobianos preformados
(figura 1.9c)
Estas molculas, contenidas en los grnulos de los
polimorfonucleares, entran en contacto con el microorganismo ingerido cuando tiene lugar la fusin
con el fagosoma. La dismutacin del superxido
consume los iones hidrgeno y eleva ligeramente el
pH de la vacuola, lo cual permite el funcionamiento ptimo de la familia de protenas y pptidos catinicos. stos se conocen como defensinas, pesan
3,5-4 kDa y siempre tienen un alto contenido de arginina, que en el fagosoma alcanza concentraciones
increblemente elevadas, del orden de 20-100
mg/mL. Al igual que las colicinas bacterianas recin descritas, su estructura anfiptica les permite
insertarse en las membranas microbianas para formar canales inicos regulados por voltaje desestabilizantes (cabe preguntarse quin copi a
quin). En concentraciones de 10-100 g/mL, estos pptidos antibiticos actan como desinfectantes contra un amplio espectro de bacterias grampositivas y gramnegativas, muchos hongos y varios
virus provistos de envoltura. Muchos muestran
una notable selectividad para los microorganismos
procariontes y eucariontes en relacin con las clulas husped, que en parte depende de la diferente
composicin lipdica de las membranas. Impresiona la capacidad de esta herramienta de una simple-

za sorprendente para discriminar grandes clases de

clulas no propias es decir, los microorganismos
de lo propio.
Como si esto no fuera suficiente, las membranas
bacterianas son lesionadas adems por la accin de
una proteinasa neutra (catepsina G) y por la transferencia directa a la superficie microbiana de la BPI, lo
cual incrementa la permeabilidad bacteriana. El pH
bajo, la lisozima y la lactoferrina constituyen factores
bactericidas o bacteriostticos, independientes del
oxgeno, que pueden actuar en condiciones de anaerobiosis. Es interesante destacar que la lisozima y la
lactoferrina tienen accin sinrgica (figura 1.10). Por
ltimo, los microorganismos muertos son digeridos
por enzimas hidrolticas y los productos de degradacin se liberan al exterior (figura 1.6.8).
Por el momento aceptaremos la presuncin de que
el lector est amparado por el impresionante potencial antimicrobiano de las clulas fagocticas. Pero se
deben considerar ciertos obstculos; nuestro formidable arsenal es intil a menos que el fagocito pueda a) ser atrado por el microorganismo; b) adherirse a ste, y c) responder mediante la activacin de
la membrana que inicia la fagocitosis. Algunas bacterias producen sustancias qumicas, como el pptido formil-Met.Leu.Phe, que atraen y dirigen los leucocitos a travs de un proceso denominado quimiotaxis; numerosos microorganismos se adhieren a la
superficie del fagocito y muchos generan en forma
espontnea la seal de iniciacin de membrana adecuada. Sin embargo, nuestros abundantes adversarios microbianos sufren mutaciones permanentes
que generan nuevas especies capaces de superar las
defensas mediante la produccin de compuestos diferentes de los mencionados. Cabe entonces preguntarse qu hacer. El organismo ha resuelto estos problemas con la facilidad natural que proviene de varios millones de aos de evolucin mediante el desarrollo del sistema del complemento.

EL COMPLEMENTO FACILITA LA FAGOCITOSIS

El complemento y su activacin
Complemento es el nombre dado a un conjunto
complejo de alrededor de 20 protenas, que, junto
con la coagulacin sangunea, la fibrinlisis y la
formacin de cininas, constituye uno de los sistemas de enzimas activadoras desencadenantes encontradas en el plasma. Estos sistemas se caracterizan por producir una respuesta rpida y muy amplificada frente a un estmulo desencadenante mediado por un fenmeno en cascada, en el cual el
producto de una reaccin es el catalizador enzimtico de la reaccin que sigue.

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Figura 1.11. Base estructural de la escisin de C3 por la C3 convertasa y su enlace covalente con grupos OH o NH2 en la superficie
celular por exposicin de los enlaces tiolster internos. La escisin posterior da lugar a fragmentos cada vez ms pequeos, C3dg y
C3d, adheridos a la membrana. (Basado en lo esencial en Law SHA and Reid K.B.M. [1988] Complement, figura 2-4. IRL Press, Oxford.)

Algunos de los componentes del complemento se

designan con la letra C seguida por un nmero
relacionado ms con la cronologa de su descubrimiento que con su posicin en la secuencia de reaccin. El componente ms abundante y esencial es
C3, con peso molecular de 195 kDa y una concentracin plasmtica de alrededor de 1,2 mg/mL.
C3 sufre escisin espontnea lenta
En condiciones normales, un enlace tiolster interno
en C3 (figura 1.11) se activa espontneamente a muy
baja velocidad, sea por reaccin con agua o con vestigios de una enzima proteoltica plasmtica, para
formar un compuesto intermedio reactivo: el producto de escisin C3b o una molcula de funcin similar denominada C3i o C3(H2O). En presencia de
Mg2+ se pueden formar complejos con otro componente del complemento, el factor B, que luego es escindido por una enzima normal del plasma (factor
D) para generar C3bBb. Cabe destacar que por convencin se ha establecido que una barra sobre un
complejo denota actividad enzimtica y que en la escisin de un componente del complemento por lo
general se denomina con el sufijo b el producto de
mayor tamao y con a el ms pequeo.
C3bBb tiene una importante actividad enzimtica
nueva: es una C3 convertasa, capaz de dividir C3 en
C3a y C3b. Se analizarn brevemente las importantes
consecuencias biolgicas de la escisin de C3 relacionadas con las defensas microbianas, pero en condiciones normales debe haber algn mecanismo que
restrinja este proceso hasta un nivel crtico ya que
tambin puede dar origen a ms C3bBb, es decir, se
trata de un circuito de retroalimentacin positiva
con posibilidades de descontrol (figura 1.12). Como
sucede con todas las cascadas potencialmente explosivas, hay poderosos mecanismos reguladores.

La concentracin de C3b suele estar estrechamente

controlada
En solucin, la C3bBb convertasa es inestable y el
factor B es desplazado con facilidad por otro componente, el factor H, para formar C3bH susceptible
de ser atacado por el inactivador de C3b, factor I
(figura 1.12; mayores detalles en la p. 348). El iC3b
inactivado carece de actividad biolgica y sufre la
degradacin ulterior por accin de las proteasas de
los lquidos corporales. Ms adelante se analizarn
otros mecanismos reguladores (vase p. 348).
La C3 convertasa es estabilizada en la superficie
microbiana
Varios microorganismos pueden activar la C3bBb
convertasa para generar gran cantidad de productos de escisin de C3 mediante la estabilizacin de
la enzima en sus superficies (hidrocarbonadas), por
lo cual el C3b es protegido del factor H. Otra protena, la properdina, acta entonces sobre esa convertasa fijada para estabilizarla ms an. Cuando
C3 es escindida por la enzima unida a la membrana de superficie para formar C3b naciente, sufre un
cambio de conformacin y queda expuesto el enlace tiolster interno potencialmente reactivo. Dado
que la vida media de C3b naciente es inferior a 100
microsegundos, slo puede difundirse a travs de
una distancia corta antes de formar enlaces covalentes con grupos oxhidrilo o amino disponibles
sobre la superficie celular microbiana (figura 1.11).
De este modo, cada sitio cataltico produce acumulacin de gran cantidad de molculas de C3b sobre
el microorganismo. Este conjunto de reacciones dirigidas a la degradacin de C3, provocada directamente por los microorganismos, se ha denominado
va alternativa de activacin del complemento (figura 1.12).

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CAPTULO 1 INMUNIDAD INNATA

Figura 1.12. Activacin microbiana de la va

alternativa del complemento por estabilizacin de la C3 convertasa (C3bBb) y su control
por los factores H e I. Cuando est unido a la
superficie de una clula husped o en la fase lquida, se dice que el C3b en la convertasa est
desprotegido, ya que su afinidad por el factor
H es mucho mayor que por el factor B, por lo
cual es susceptible a la degradacin por los factores H e I. Sobre una superficie microbiana,
C3b se une al factor B con mucha mayor intensidad que al factor H, de manera que est protegido o estabilizado contra la escisin, incluso ms cuando luego se une a la properdina.
Si bien en trminos filogenticos sta es la va
ms antigua del complemento, se descubri
despus de otra que se analizar en el prximo
captulo, por lo cual recibi la denominacin
alternativa.
representan un proceso
de activacin. La barra horizontal sobre un
componente designa su activacin.

La va posterior a C3 genera un complejo

de ataque de membrana
El reclutamiento de otra molcula de C3b por el
complejo enzimtico C3bBb genera una C5 convertasa, que activa a C5 por escisin proteoltica, libera un polipptido pequeo, C5a, y queda el fragmento C5b de mayor tamao unido en forma laxa
con C3b. La adherencia secuencial de C6 y C7 a C5b
da lugar a un complejo con un sitio de unin de
membrana transitorio y afinidad por la cadena del
pptido de C8. La cadena C8 se sita sobre la
membrana y dirige los cambios de conformacin
en C9, que lo transforman en una molcula anfiptica capaz de insertarse en la bicapa lipdica (vase
colicinas, p. 2) y de polimerizarse para constituir un
complejo de ataque de membrana anular (MAC;
figuras 1.13 y 2.4). Se forma as un canal transmembrana totalmente permeable a los electrlitos y el
agua, en el que, y debido a la elevada presin osmtica coloidal interna, hay un flujo neto hacia el
interior de Na+ y agua que a menudo conduce a la
lisis.

El complemento tiene una diversidad de funciones biolgicas

defensivas
Estas funciones se pueden agrupar de un modo
conveniente bajo tres ttulos:
1. C3b se adhiere a los receptores
para el complemento
Las clulas fagocticas tienen receptores para C3b
(CR1) e iC3b (CR3), que facilitan la adherencia de
los microorganismos recubiertos por C3b a la superficie celular (descrito con mayor detalle en la p.
293).
2. Son liberados fragmentos con actividad
biolgica
C3a y C5a, los pequeos pptidos escindidos de las
molculas originales durante la activacin del complemento, tienen varias funciones importantes.
Ambos actan directamente sobre los fagocitos, en
especial los neutrfilos, para estimular el estallido
respiratorio asociado con la produccin de especies
reactivas del oxgeno y aumentar la expresin de

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Figura 1.13. Va posterior a C3 que genera C5a y el complejo

de ataque de membrana C5b-9 (MAC). a) Esquema de ensamble molecular. El cambio de conformacin de la estructura de la
protena C9, que la convierte de una molcula hidrfila en otra
anfiptica (portadora de regiones hidrfobas e hidrfilas), puede ser interrumpido por un anticuerpo generado contra pptidos lineales derivados de C9; como que el anticuerpo no reacciona con las formas solubles o unidas a membrana de la molcula, debe detectar una estructura intermedia revelada transitoriamente en un reordenamiento estructural muy profundo. b)
Micrografa electrnica de un complejo de membrana C5b-9 incorporado a membranas liposmicas que muestran con claridad la estructura anular. El complejo cilndrico se observa desde el lado insertado en la membrana del liposoma de la izquierda, y desde el extremo en el de la derecha. Si bien es una estructura esplndida, es posible que la formacin del cilindro anular
C9 no sea esencial para la alteracin citotxica de la membrana
de la clula diana, ya que eso se puede lograr mediante la insercin de molculas C9 anfipticas demasiado escasas para formar un MAC claramente definido. (Cortesa del profesor J. Tranum-Jensen y el doctor S. Bhakdi.)

los receptores de superficie para C3b e iC3b. Adems, ambos son anafilatoxinas por su capacidad de
desencadenar la liberacin de mediadores de los
mastocitos (figuras 1.4k y 1.14) y su contrapartida circulante, el basfilo (figura 1.4i), un fenmeno de tal
relevancia para esta descripcin que en la figura 1.15

13

Figura 1.14. Mastocito o clula cebada. a) Clula en reposo con

muchos grnulos unidos a la membrana que contienen mediadores preformados. b) Mastocito activado. Los grnulos han liberado su contenido y su morfologa est alterada, por lo cual
son ms grandes y menos electrondensos. Si bien la mayor parte de los grnulos alterados se mantiene dentro de la circunferencia de la clula, se abren al espacio extracelular. (Micrografas electrnicas 5.400) (Cortesa de los doctores D. Lawson, C.
Fewtrell, B. Gomperts y M.C. Raff, Journal of Experimental Medicine 1975; 142, 391.)

se presentan detalles de los mediadores y sus acciones; obsrvense en particular las propiedades quimiotcticas de estos mediadores y sus efectos sobre
los vasos sanguneos. El C3a ejerce por s mismo accin quimiotctica sobre los eosinfilos, mientras
que C5a es un poderoso agente quimiotctico de
los neutrfilos y tambin tiene una notable capacidad para actuar directamente sobre el endotelio capilar con produccin de vasodilatacin y aumento
de la permeabilidad, efectos que parecen ser prolongados por el leucotrieno B4 liberado por los
mastocitos, los neutrfilos y los macrfagos
activados.

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CAPTULO 1 INMUNIDAD INNATA

Fig. 1-15. La estimulacin de mastocitos

causa la liberacin de mediadores por
dos vas principales: a) liberacin de mediadores preformados que se encuentran
en los grnulos; b) metabolismo del cido
araquidnico producido por activacin de
una fosfolipasa. El Ca2+ y el AMP cclico
intracelulares son esenciales para la iniciacin de estos procesos, pero an se desconocen los detalles. La activacin de los
mastocitos puede producirse a travs de
C3a, C5a e incluso algunos microorganismos capaces de actuar directamente sobre
los receptores de la superficie celular. En
la pgina 374 se describe la heterogeneidad de los mastocitos. ECF, factor quimiotctico de eosinfilos; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y
macrfagos; NCF, factor quimiotctico de
neutrfilos. La quimiotaxis designa la migracin dirigida de los granulocitos a favor del gradiente de concentracin del
mediador del mecanismo.

3. El complejo terminal puede inducir lesiones

de membrana
Como ya se describi, la insercin del complejo de
ataque de membrana en una membrana puede producir lisis celular. Afortunadamente, el complemento es bastante poco eficaz en la lisis de las membranas celulares autlogas del husped debido a la presencia de protenas de control (vase p. 348).

EL COMPLEMENTO PUEDE MEDIAR UNA REACCIN

INFLAMATORIA AGUDA
Ahora es posible organizar un escenario defensivo
orquestado con eficacia, iniciado por la activacin de
la va alternativa del complemento (figura 1.16).
En el primer acto, C3bBb es estabilizado sobre la
superficie del microorganismo y escinde grandes

cantidades de C3. Se libera el fragmento C3a, pero

las molculas C3b se fijan en abundancia sobre el
microorganismo y activan el prximo paso de la secuencia, para generar C5a y el complejo de ataque
de membrana (si bien muchos microorganismos resisten su accin).
El mastocito desempea una funcin central
En el prximo paso, C3a y C5a, junto con los mediadores que activan a partir de los mastocitos, intervienen en el reclutamiento de fagocitos polimorfonucleares y ms componentes plasmticos del complemento hacia el sitio de invasin microbiana. La relajacin inducida en las paredes arteriolares incrementa el flujo sanguneo y la dilatacin de los vasos de pequeo calibre, mientras que la contraccin de las c-

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Figura 1.16. Estrategia defensiva de la

reaccin inflamatoria aguda iniciada
por la activacin bacteriana de la va
alternativa del complemento. Direcciones: , comienza con la activacin de la
C3 convertasa C3bBb por la bacteria; ,
se observa la generacin de C3b ( que
se une a la bacteria), C3a y C5a, , que
reclutan mediadores de mastocitos; ,
siguen sus efectos sobre la dilatacin capilar y el exudado de protenas plasmticas, y , la atraccin quimiotctica de
neutrfilos hacia la bacteria recubierta
por C3b y el triunfo en , de la adherencia con activacin final de neutrfilos para la destruccin. Mast, mastocito.

lulas endoteliales capilares permiten la exudacin de

protenas plasmticas. Bajo la influencia de las quimiotaxinas, los neutrfilos se desplazan con mayor
lentitud y al estimularse la expresin de las molculas de adhesin de superficie se marginan sobre las
paredes de los capilares, a las que atraviesan por brechas entre las clulas endoteliales (diapdesis) a favor
del gradiente de concentracin de factores quimiotcticos, hasta que se enfrentan con el microorganismo
recubierto por C3b. Entonces tiene lugar la adherencia a los receptores C3b de los neutrfilos; C3a y C5a,
en concentraciones bastante elevadas en el gradiente
quimiotctico, activan el estallido respiratorio y puede comenzar la destruccin del ltimo acto.
Los procesos de dilatacin capilar (rubor), exudacin de protenas plasmticas y de lquido (edema)
por los cambios de presiones hidrosttica y osmtica, y la acumulacin de neutrfilos se denominan
en conjunto respuesta inflamatoria aguda.
Los macrfagos tambin pueden hacerlo
Aunque an no se cuenta con la misma certeza que
se tiene sobre la funcin del mastocito en la inflamacin aguda, parece surgir el concepto de que el
macrfago tisular podra mediar un conjunto paralelo de procesos con el mismo resultado final. Los
procesos fagocticos inespecficos y ciertas toxinas

bacterianas, como los lipopolisacridos (LPS), pueden activar a los macrfagos; pero no hay dudas de
que la fagocitosis de microorganismos opsonizados
con C3b y la accin directa de C5a, generado por
activacin del complemento, inducen una copiosa
secrecin celular de mediadores solubles de la respuesta inflamatoria aguda (figura 1.17).
Estos compuestos ejercen una regulacin positiva
sobre la expresin de molculas de adhesin de
neutrfilos sobre la superficie de las clulas endoteliales, aumentan la permeabilidad capilar y favorecen la quimiotaxis y la activacin de los neutrfilos
polimorfonucleares. En consecuencia, bajo el estmulo de la activacin del complemento, el macrfago sufre una serie de procesos celulares que refuerza la va mediada por los mastocitos y conduce
a la inflamacin aguda: otro de los sistemas redundantes de seguridad del organismo (a menudo denominado principio de cinto y tirantes).

LOS MECANISMOS HUMORALES PROPORCIONAN

UNA SEGUNDA ESTRATEGIA DEFENSIVA
Factores antimicrobianos en las secreciones
Al volver ahora a los sistemas de defensa mediados
en su totalidad por factores solubles, cabe recordar

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CAPTULO 1 INMUNIDAD INNATA

Figura 1.17. La estimulacin a travs de

componentes del complemento y toxinas bacterianas, como LPS, induce la
secrecin por los macrfagos de mediadores de una respuesta inflamatoria
aguda. Los neutrfilos de la sangre se
unen a las molculas de adhesin de la
clula endotelial y traccionan para forzar su paso entre las clulas a travs de
la membrana basal (con ayuda de la
elastasa secretada) y a favor del gradiente quimiotctico.

que muchos microorganismos activan el sistema

del complemento y pueden experimentar lisis por
la insercin del complejo de ataque de membrana.
La diseminacin de la infeccin puede ser limitada
por enzimas que se liberan tras el dao tisular que
activa el sistema de la coagulacin. De las sustancias bactericidas solubles elaboradas por el organismo, quiz la ms abundante y difundida sea la enzima lisozima, una muraminidasa que escinde la
pared de los peptidoglucanos expuestos de las bacterias susceptibles (vase figura 12.5).
Al igual que las -defensinas de los grnulos de
los neutrfilos, las -defensinas humanas son pptidos derivados de precursores de mayor tamao
por escisin proteoltica; tienen estructuras en hoja
, 29-40 aminocidos y tres puentes disulfuro intramoleculares, aunque difieren de las -defensinas
en la localizacin de las seis cistenas. La principal
-defensina humana, hDB-1, es producida en abundancia en el rin, el aparato reproductor femenino, la mucosa bucal y sobre todo en las vas areas
respiratorias. Como se sostiene que todos los das
el organismo es infectado por cientos de miles de
bacterias transportadas por el aire, debe ser un mecanismo de defensa importante. De tal modo, la inhibicin de hDB-1 y de una segunda defensina pulmonar, hDB-2, por la elevada fuerza inica, podra
ser la determinante de la susceptibilidad a infecciones de los pacientes con fibrosis qustica, ya que
presentan una mutacin del canal inico que aumenta la concentracin de cloruros en los lquidos
de la superficie de las vas areas. Otro agente antimicrobiano de las vas areas con actividad contra

bacterias gramnegativas y grampositivas es LL-37,

un pptido alfahelicoidal de 37 residuos liberado
por protelisis del precursor de una catelicidina
(inhibidor de catepsina L).
Esta caracterstica se presenta tambin en el estmago, donde un pptido escindido proveniente de
la lactoferrina por accin de la pepsina podra
aportar cierta actividad antimicrobiana a las secreciones gstrica e intestinal. En muchas secreciones
humanas aparece un pptido bastante ms largo de
dos dominios con 108 residuos, denominado inhibidor de leucoproteasa secretora (secretory leukoprotease inhibitor, SLPI). El dominio C-terminal es antiproteasa, pero el dominio N-terminal constituye un
problema desagradable para clulas fngicas con
actividad metablica y diversos microorganismos
asociados a la piel, por lo cual su produccin por
los queratinocitos humanos los torna especialmente adecuados. Vale destacar que muchos anlogos
de pptidos antibiticos con D-aminocidos forman
hlices con giro hacia la izquierda que retienen la
capacidad de inducir la creacin de canales inicos
de membrana y, en consecuencia, sus poderes antimicrobianos; debido a su resistencia al catabolismo
en el organismo podran ser interesantes candidatos para una nueva generacin de antibiticos sintticos. Por ltimo, se pueden mencionar las dos
protenas surfactantes pulmonares SP-A y SP-D,
que junto con diversos lpidos disminuyen la tensin superficial de las clulas de revestimiento epitelial del pulmn para mantener permeables las
vas areas; pertenecen a un grupo estructural de
molculas totalmente diferentes, denominadas co-

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CAPTULO 1 INMUNIDAD INNATA

lectinas (vase ms adelante), y contribuyen a la inmunidad innata mediante la fijacin de sus dominios similares a lectinas a los hidratos de carbono
del microorganismo y su eje de colgeno a receptores relacionados sobre las clulas fagocticas, por lo
que fagocticas, por lo cual facilitan la ingestin y la
destruccin de los agentes infecciosos.
Las protenas de fase aguda aumentan en respuesta
a infecciones
Ciertas protenas plasmticas, denominadas en
conjunto protenas de fase aguda, muestran un aumento notable de concentracin en respuesta a mediadores tempranos de alarma, como la interleucina 1 (IL-1) derivada de macrfagos y liberada como consecuencia de infeccin o dao tisular. Son la
protena C reactiva (CRP), la lectina de unin a manosa (MBL) y el componente P del amiloide srico
(cuadro 1.2). Entre otras protenas de fase aguda
que experimentan un aumento moderado de la
concentracin se hallan l-antiquimiotripsina, fibringeno, ceruloplasmina, C9 y factor B. En general,
es probable que la respuesta de fase aguda tenga
un efecto beneficioso al incrementar la resistencia
del husped, atenuar el dao tisular y favorecer la
resolucin y la reparacin de la lesin inflamatoria.
Por ejemplo, durante una infeccin los productos
microbianos, como las endotoxinas, estimulan la liberacin de IL-1, un pirgeno endgeno (en ciertos
casos capaz de mejorar las defensas generales por
Cuadro 1.2. Protenas de fase aguda
Reactante de fase aguda

Funcin

Aumento notable
de la concentracin:
Protena C reactiva
Lectina de unin a manosa
Glucoproteina cida 1
Componente P del amiloide srico

Fija complemento, opsoniza

Fija complemento, opsoniza
Protena de transporte
Precursor del componente amiloide

Aumentos moderados
de la concentracin:
Inhibidores de proteinasa 1
Antiquimotripsina 1
C3, C9, factor B
Ceruloplasmina
Fibringeno
Angiotensina
Haptoglobina
Fibronectina

Inhibe proteasas bacterianas

Inhibe proteasas bacterianas
Aumenta la funcin del complemento
Recolector de detritos O 2
Coagulacin
Presin arterial
Se une a hemoglobina
Adherencia celular

17

aumento de la temperatura corporal), y de IL-6. A

su vez estos compuestos actan sobre el hgado para aumentar la sntesis y la secrecin de CRP hasta
el punto de que su concentracin plasmtica puede
elevarse 1000 veces.
La CRP humana est constituida por cinco polipptidos idnticos unidos en forma no covalente y
dispuestos como un pentmero cclico alrededor de
una cavidad fijadora de Ca. Estas pentraxinas proteicas han sido halladas en el reino animal desde
hace bastante tiempo, ya que un homlogo estrechamente relacionado, la limulina, aparece en la
hemolinfa del cangrejo herradura, no precisamente
un pariente cercano del Homo sapiens. Una de las
principales propiedades de la CRP es su capacidad
de unirse de una manera dependiente de calcio, como molcula de reconocimiento de patrn, a numerosos microorganismos que contienen fosforilcolina en sus membranas; el complejo tiene la til propiedad de activar el complemento (por la va clsica y no por la va alternativa que conocemos hasta
ahora). Esto causa el depsito de C3b sobre la superficie del microorganismo, que queda opsonizado (es decir, listo para la mesa) para su adherencia a los fagocitos.
Otro miembro de esta familia pentamrica es el
componente P del amiloide srico (SAP). Se trata
de una protena que puede formar un complejo con
el condroitinsulfato, un glucosaminoglucano de la
matriz celular, y luego unirse a enzimas lisosmicas, como la catepsina B liberada dentro de un foco
de inflamacin. El SAP degradado se convierte en
un componente de los depsitos amiloides fibrilares que acompaan a las infecciones crnicas, e incluso puede ser un iniciador fundamental para el
depsito de amiloide (vase p. 439).
Una opsonina de fase aguda de gran importancia
es la lectina de unin a manosa (mannose-binding
lectin; MBL) dependiente de Ca, que puede reaccionar no slo con manosa, sino tambin con otros
azcares, lo cual le permite unirse con una variedad excepcionalmente amplia de bacterias gramnegativas y grampositivas, levaduras, virus y parsitos; su capacidad posterior para activar la C3 convertasa clsica, por medio de dos serinproteasas
nuevas asociadas (MASP-1 y MASP-2), es la base
de lo conocido como va de la lectina de la activacin del complemento. (Por favor, tmenlo con calma, en el prximo captulo se desentraarn los secretos de las vas clsica y de la lectina.) La MBL es
un mltiplo de complejos trimricos y cada unidad
contiene una regin similar de colgeno ligada a un
dominio globular de unin a la lectina. Esta estructura la sita en la familia de las colectinas (colgeno + lectina), las cuales tienen la capacidad de re-

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CAPTULO 1 INMUNIDAD INNATA

Los interferones inhiben la replicacin viral

Figura 1.18. Importante estrategia defensiva por factores solubles. Los elementos de reconocimiento de patrn (PRR) unen
los microorganismos a un sistema antimicrobiano a travs
de la regin adaptadora. PAMP, patrn molecular asociado con
patgenos.

conocer patrones de hidratos de carbono extraos que difieren de los polisacridos de superficie propios, por lo general con grupos terminales de galactosa y cido silico, mientras que la regin de colgeno se puede unir a las clulas fagocticas y activarlas a travs de receptores complementarios sobre su superficie. Las colectinas, en
especial MBL y las molculas surfactantes alveolares SP-A y SP-D ya mencionadas, poseen muchos
atributos que las califican para funciones de primera lnea en la inmunidad innata, entre ellas la
capacidad de diferenciar lo propio de lo no propio, unirse a diversos microorganismos, generar
mecanismos efectores secundarios y aparecer ampliamente distribuidas en todo el organismo, incluso en las secreciones mucosas. En realidad, son
la contrapartida soluble de las lectinas tipo C de la
superficie celular y otros receptores de reconocimiento de patrn descritos antes.
El inters por la colectina conglutinina aument
en poca reciente con la demostracin, en primer
lugar, que se encuentra en seres humanos y no slo
en bovinos, y en segundo lugar, que se puede unir
a N-acetilglucosamina; como es polivalente, esto
implica la capacidad de recubrir las bacterias con
C3b mediante entrecruzamientos entre el residuo
de azcar disponible en el fragmento del complemento y el proteoglucano bacteriano. Si bien no se
sabe con certeza si la conglutinina es miembro de la
familia de protenas de fase aguda, se la menciona
aqu porque refuerza el concepto general de que la
evolucin de las molculas similares a la lectina,
que se unen a los polisacridos microbianos en lugar de hacerlo a los propios y que luego se vinculan por s mismos al sistema del complemento o a
las clulas fagocticas, es una forma til y probada
de proteccin para el husped (figura 1.18).

Los interferones son una familia de agentes antivirales de amplio espectro, presentes en aves,
reptiles y peces, adems de mamferos. Fueron
descubiertos por el fenmeno de interferencia viral en el que un animal infectado por un virus resiste la sobreinfeccin por un segundo virus no relacionado. Se han identificado distintas formas
moleculares de interferones y todas han sido clonadas genticamente. Hay por lo menos 14 interferones alfa (IFN) producidos por leucocitos,
mientras que los fibroblastos, y tal vez todos los tipos celulares, sintetizan IFN. Por ahora no se comentar un tercer tipo (IFN) no inducido directamente por virus.
Cuando las clulas son infectadas por un virus
sintetizan interfern y lo secretan al lquido extracelular, donde se une a receptores especficos sobre clulas vecinas no infectadas. El interfern
unido ejerce su efecto antiviral de la siguiente manera: se considera que en la clula tratada con interfern se desreprimen al menos dos genes, lo
cual permite la sntesis de dos enzimas nuevas. La
primera, una proteincinasa, cataliza la fosforilacin de una protena ribosmica y de un factor de
iniciacin necesario para la sntesis proteica, por
lo cual disminuye en gran medida la traduccin
de mRNA. La otra cataliza la formacin de un polmero corto de cido adenlico, que activa a una
endonucleasa latente; a su vez, sta degrada los
mRNA virales y del husped.
En ltima instancia, cualquiera fuere el mecanismo de accin preciso, el resultado es la formacin de un cordn de clulas no infectables alrededor del sitio de infeccin viral, de manera que
se restringe su diseminacin. La eficacia del interfern in vivo se puede inferir de experimentos
en ratones en los que se inyect un antisuero contra interferones murinos, tras lo cual se observ
que moran con dosis de virus varios cientos de
veces inferiores que las necesarias para matar los
controles. Cabe suponer que el interfern desempea una funcin importante en la recuperacin
de infecciones virales, a diferencia de su prevencin.
Como grupo, los interferones podran desempear una funcin biolgica ms amplia que el control de la infeccin viral. Por ejemplo, parece obvio que las enzimas inducidas antes descritas podran actuar como inhibidores de la divisin de
las clulas del husped con la misma eficacia que
en la replicacin viral. Los interferones tambin
podran modular la actividad de otras clulas, por
ejemplo, las natural killer que se describirn en la
prxima seccin.

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MUERTE EXTRACELULAR
Clulas natural killer (NK)
Los virus carecen de los aparatos necesarios para la
autorrenovacin, de modo que les es esencial penetrar en las clulas del husped infectado con el fin
de tomar a su cargo la maquinaria de replicacin.
Es evidente que al husped le interesa encontrar
una forma de eliminar las clulas infectadas antes
de que el virus tenga la oportunidad de reproducirse. Las clulas NK parecen cumplir esta funcin, al
menos in vitro.
Estas clulas son grandes linfocitos granulares
(figura 2.6a) con morfologa caracterstica (figura
2.7b). Las clulas killer y las clulas diana se enfrentan (figura 1.19) previo reconocimiento a cargo de
receptores del tipo de las lectinas (es decir, uniones
a hidratos de carbono) y de otros tipos de receptores en la clula NK (vase p. 77) de estructuras sobre glucoprotenas de alto peso molecular que se
localizan en la superficie de las clulas infectadas
por el virus. La activacin de la clula NK lleva a la
polarizacin de los grnulos, entre el ncleo y la clula diana en pocos minutos y a la liberacin extracelular de su contenido hacia el espacio entre las
dos clulas, a lo cual sigue la sigue la muerte de la
clula diana.
Uno de los componentes ms importantes de los
grnulos es una perforina o citolisina, que tiene cierta homologa estructural con C9; al igual que esa
protena, pero sin otra ayuda que la del Ca2+, es capaz de insertarse en la membrana de la clula diana,
al parecer mediante la unin a la fosforilcolina, a travs del dominio anfiptico central. Luego se polimeriza para formar un poro transmembrana con estructura anular comparable a la del complejo de ataque
de membrana del complemento (figura 1.19).
Las clulas diana reciben la orden de suicidarse
Mientras que la lisis celular inducida por C9 tiene
lugar por el dao inferido a las membranas externas, seguido despus por cambios nucleares, las clulas NK destruyen por activacin de la apoptosis
(muerte celular programada), un mecanismo presente en todas las clulas que conduce a la autoinmolacin. La apoptosis est mediada por una cascada de enzimas proteolticas denominadas caspasas. Al igual que otras cascadas con componentes
mltiples, como los sistemas de la coagulacin y
del complemento, depende de la activacin por
protelisis de una proenzima que le sigue en la cadena, y as sucesivamente. La secuencia termina
con una fragmentacin nuclear muy rpida, llevada a cabo por una endonucleasa dependiente de Ca
que acta sobre el DNA vulnerable situado entre

Figura 1.19. Muerte por la accin extracelular de una clula natural killer (NK) sobre una clula infectada por virus. La unin
de los receptores NK a la superficie de la clula infectada por el
virus activa la liberacin extracelular de molculas de perforina
a partir de los grnulos; stas se polimerizan para formar canales
transmembrana que pueden facilitar la lisis de la clula diana al
permitir el ingreso de granzimas que inducen la muerte celular
por apoptosis mediante la activacin de la cascada de proteasas
caspasas y la fragmentacin posterior del DNA nuclear. (Modelo
similar al propuesto por Hudig D, Ewoldt GR y Woodward SL
[1993] Current Opinion in Immunology 5, 90). Otro componente de
los grnulos, el TNF, activa la apoptosis dependiente de caspasa
a travs de los dominios de muerte de los receptores de TNF
de la superficie de la clula diana. La ocupacin del receptor NK
tambin activa un mecanismo de destruccin paralelo, mediado
por la unin del ligando Fas (FasL) en el efector con el receptor
Fas de la clula diana, cuyos dominios de muerte citoplasmticos
activan la procaspasa 8. Como la apoptosis es un mecanismo
predeterminado fundamental en todas las clulas, es esencial
que est muy bien regulado; en consecuencia, un gran grupo de
protenas reguladoras, la subfamilia Bcl-2, inhibe la apoptosis,
mientras que las subfamilias Bax y BH3 la favorecen. En griego
antiguo la palabra apoptosis describe la cada de las hojas de
los rboles o de los ptalos de las flores, e ilustra muy bien la
apoptosis de las clulas cuando se desprenden de sus estructuras
de sostn en la matriz extracelular. (Vase en la figura 11.8 el aspecto morfolgico de las clulas apoptsicas.)

nucleosomas, para producir los fragmentos en escalera de nucleosomas de 200 kb; slo despus se
puede detectar la liberacin de protenas citoplasmticas marcadas con 51Cr a travs de membranas
defectuosas de la superficie celular. Estos cambios
nucleares no son producidos por C9. En consecuencia, si bien la perforina y C9 parecen producir po-

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ros de membrana comparables, hay una notable

diferencia entre sus mecanismos destructivos.
Adems de la perforina, los grnulos contienen
factor de necrosis tumoral (TNF), linfotoxina e
IFN, y una familia de serinproteasas denominadas granzimas, una de las cuales, la granzima B,
puede actuar como un factor citotxico NK al pasar a travs del poro de membrana perforina hasta el citoplasma, donde desdobla la procaspasa 8 y
activa el proceso de apoptosis. El factor de necrosis tumoral puede inducir la muerte celular por
apoptosis, al reaccionar con los receptores para
TNF de la superficie celular cuyos dominios de
muerte citoplasmticos tambin pueden activar
la procaspasa 8. El condroitinsulfato A es un proteoglucano con fuerte carga negativa, resistente a
las proteasas, que se encuentra en los grnulos y
puede intervenir en la proteccin de la clula NK
contra la autlisis provocada por sus propios
agentes letales.
La destruccin por clulas NK tambin puede tener lugar en ratones con deficiencia de perforina, tal
vez mediante un mecanismo paralelo en el que intervienen molculas del receptor Fas sobre la superficie de la clula diana. La ocupacin del receptor
Fas por el ligando Fas (FasL) sobre la clula efectora proporciona otra va para la induccin de una seal apoptsica en la infortunada clula diana.
Los diversos interferones aumentan la citotoxicidad NK, y como son producidos por las clulas infectadas con virus, se forma un sistema de defensa
bien integrado por retroalimentacin.

Eosinfilos
Los parsitos de gran tamao, como los helmintos,
no pueden ser fsicamente fagocitados y la destruccin extracelular, a cargo de los eosinfilos, parece
haber evolucionado para contribuir a la solucin de
este problema. Esos polimorfonucleares primos
de los neutrfilos tienen grnulos bien diferenciados, que se tien vidamente con colorantes cidos
(figura 1.4c) y presentan un aspecto caracterstico en
el microscopio electrnico (figura 12.23). Una protena bsica importante se localiza en el centro del grnulo, mientras que en su matriz se ha identificado
una protena catinica eosinfila junto con una peroxidasa. Tambin se encuentran otras enzimas, como
arilsulfatasa B, fosfolipasa D e histaminasa. Estas clulas tienen receptores de superficie para C3b y su
activacin producen un estallido respiratorio muy
impresionante, con generacin simultnea de metabolitos de oxgeno activos. No satisfecha con esto, la
naturaleza tambin arm a la clula con protenas
granulares capaces de producir en ella un tapn
transmembrana de modo similar a C9 y la perforina
de NK. Una clula bastante peligrosa.
La mayora de los helmintos puede activar la va
alternativa del complemento, pero aunque resistente al ataque de C9, su cubierta con C3b permite la
adherencia de eosinfilos a travs de sus receptores
C3b. Si este contacto llevara a la activacin, el eosinfilo lanzara su ataque extracelular, que comprende la liberacin de las principales protenas bsicas y, en especial, la protena catinica que daa la
membrana del parsito.

RESUMEN
Hay una gran variedad de mecanismos inmunitarios
innatos que no mejoran con la exposicin repetida a la
infeccin.
Barreras contra la infeccin
Los microorganismos son mantenidos fuera del cuerpo por la piel, la secrecin de moco, la accin ciliar, la
accin de lavado de los lquidos bactericidas (p. ej., lgrimas), el cido gstrico y el antagonismo microbiano.
Si se produce la penetracin, las bacterias son destruidas por factores solubles como la lisozima y por fagocitosis con digestin intracelular.
Las clulas fagocticas destruyen a los microorganismos
Las principales clulas fagocticas son los neutrfilos
polimorfonucleares y los macrfagos.
Las clulas fagocticas usan sus receptores de reconocimiento de patrn (PRR) para reconocer patrones moleculares asociados con patgenos (PAMP) que se hallan en la superficie del microorganismo y adherirse a
ellos.

Los microorganismos que se adhieren a la superficie

del fagocito activan el proceso de endocitosis y son internalizados por la clula, tras lo cual se fusionan con
grnulos citoplasmticos.
Los PRR incluyen los receptores de tipo Toll, los de tipo C y los receptores depuradores (scavenger).
Los microorganismos que se adhieren a la superficie
de los fagocitos activan el proceso de endocitosis y son
introducidos en la clula donde se fusionan con los grnulos citoplasmticos.
Acta despus una serie formidable de mecanismos
antimicrobianos: la conversin de O2 a especies reactivas del oxgeno, la sntesis de xido ntrico y la liberacin de mltiples factores independientes del oxgeno a
partir de los grnulos.
La adherencia a PRR sobre las clulas dendrticas inicia
los procesos inmunitarios adaptativos (vase captulo 2).
El complemento facilita la fagocitosis
El sistema del complemento es una cascada de enzimas, desencadenada por mltiples componentes, que

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se utiliza para atraer clulas fagocticas hacia los microorganismos y engullirlos.

En lo que se conoce como va alternativa del complemento, el componente ms abundante, C3, es escindido por una enzima convertasa formada a partir de su
propio producto de escisin C3b y factor B, y estabilizado para evitar la degradacin causada por los factores H e I por asociacin con la superficie microbiana. A
medida que se produce, el C3b forma enlaces covalentes con el microorganismo y acta como una opsonina.
El componente siguiente, C5, se activa y produce un
pptido pequeo, C5a; el C5b residual se une a la superficie y ensambla los componentes terminales C6-9
en un complejo de ataque de membrana que es muy
permeable a solutos y puede conducir a la lisis por
smosis.
C5a es un potente agente quimiotctico de neutrfilos, que adems aumenta en gran medida la permeabilidad capilar.
C3a y C5a actan sobre los mastocitos e inducen la liberacin de otros mediadores, como histamina, leucotrieno B4 y factor de necrosis tumoral (TNF), con efectos sobre la permeabilidad y la adhesividad de los
capilares, y tambin sobre la quimiotaxis de los neutrfilos, a los que igualmente activan.
La reaccin inflamatoria aguda mediada por el complemento
Tras la activacin del complemento con la consiguiente atraccin y estimulacin de los neutrfilos, los fagocitos activados se unen a los microorganismos recubiertos por C3b por sus receptores C3b de superficie y
luego los pueden ingerir. El ingreso de polimorfonucleares y el aumento de la permeabilidad vascular
constituyen la poderosa respuesta inflamatoria aguda
(figura 2.18).
La inflamacin tambin puede ser iniciada por los
macrfagos tisulares, con funcin similar a los mastoci-

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tos, dado que la sealizacin por toxinas bacterianas y

bacterias recubiertas por C5a o iC3b que se adhieren a
los receptores del complemento superficiales induce la
liberacin de factores quimiotcticos y activadores de
neutrfilos.
Los mecanismos humorales proporcionan una segunda estrategia
defensiva
Adems de la lisozima, las defensinas peptdicas y el
sistema del complemento, otras defensas humorales incluyen las protenas de fase aguda, como la protena C
reactiva y la protena de unin a manosa, cuya sntesis
est muy aumentada en la infeccin. La lectina de
unin a manosa genera una va del complemento que
difiere de la va alternativa en sus reacciones tempranas, como se describir en el captulo 2. Es un miembro
de la familia de las colectinas, que comprende la conglutinina y los agentes surfactantes SP-A y SP-D, con
notable capacidad para distinguir entre los grupos de
hidratos de carbono microbianos y los propios mediante sus molculas de reconocimiento de patrones.
La recuperacin de las infecciones virales puede lograrse con los interferones que bloquean la replicacin
del virus.
Muerte extracelular
Las clulas infectadas por virus pueden ser destruidas por linfocitos grandes granulares con actividad
NK, a travs de una va de perforinas y granzimas y de
un mecanismo separado en el que interviene el receptor Fas que conducen a la muerte celular programada
(apoptosis) mediada por la activacin de la cascada de
proteasas caspasas que fragmentan el DNA nuclear.
La destruccin extracelular por eosinfilos unidos a
C3b puede determinar que muchos parsitos de gran
tamao no establezcan su punto de apoyo en huspedes potenciales.

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