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ENCEFALOPATIA IPOSSICOIPOSSICO-ISCHEMICA

G. SABATINO
PROFESSORE
O SSO
DI PEDIATRIA
A
A
DIRETTORE U.O. di N. e T.I.N.
T.I.N.
UNIVERSITA di CHIETI

Encefalopatia ipossicoipossico-ischemica

O2

Ipossia

Glucosio

Ischemia

Asfissia intrapartum
Asfissia perinatale
vs
(O2 , CO2 , Acidosi metabolica, CBF
P.C.I.
24%

Ischemia/Riperfusione
Danno cerebrale

Encefalopatia ipossicoipossico-ischemica

Neonato a termine

Neonato pretermine
p

Neuroni

Sostanza bianca periventricolare


Oligodendroglia

Necrosi neuronale selettiva


Dannoo p
parasagittale
s g
e
Necrosi ischemica cerebrale
focale e multifocale
Lesioni dei nuclei della base
e del talamo.

PVL focale e diffusa


Encefalomalacia
ce o
c multicistica
u cs c

ASFISSIA INTRAPARTUM

O2

Ipossia

Glucosio

Ischemia

Asfissia intrapartum
Asfissia perinatale
vs
(O2 , CO2 , Acidosi metabolica, CBF
P.C.I.
24%

Ischemia/Riperfusione
Danno cerebrale

Asfissia intrapartum
Epidemiologia

Di tutte le paralisi cerebrali solo una parte


molto modesta dovuta allasfissia
intrapartum:
9 10% secondo Lennan
9 12
12--24% secondo Volpe
9 28% secondo Hagberg

Asfissia intrapartum
Definizione
Progressiva ipossiemia ed ipercapnia fetale,
associata ad una significativa acidosi
metabolica,, che inizia e progredisce
p g
tra
linizio del travaglio e la completa
espulsione del neonato.
neonato

Asfissia intrapartum

Condizioni necessarie affinch si realizzi


un danno cerebrale permanente.
permanente

Asfissia intrapartum
9 Grave acidosi metabolica o mista con p
pH < 7.00
su prelievo dallarteria ombelicale.
gg di Apgar
pg compreso
p
tra 0 3 p
per un
9 Punteggio
periodo > 5 min.
g neonatali (convulsioni,
(
,
9 Sintomi neurologici
coma, ipotonia).
g
((cardiovascolari,,
9 Disfunzioni multiorgano
gastrointestinali, ematologiche, polmonari e
renali).

Manifestazioni di danno dorgano


in neonati a termine asfittici
ORGANO

% del totale

Nessuna

34

Solo renale

14

S l SNC
Solo

SNC e renale

14

SNC e cardiaca

SNC, renale e cardiaca

Renale e/o cardiaca e/o


polmonare

14
Volpe,
p 2002.

Asfissia intrapartum

Per poter parlare di asfissia intrapartum


necessario che si realizzino alcuni criteri,, che
possiamo distinguere in criteri essenziali e
criteri aspecifichi (se presi singolarmente)
singolarmente)..

Asfissia intrapartum
p
9 Segno sentinella, ossia un evento ipossico che si pu
verificare immediatamente prima o durante il travaglio
(es. rottura dutero, distacco di placenta, emorragia
fetale ecc.).
9 Grave e rapida caduta del BCF.
9 Punteggio di Apgar compreso tra 00-6, per un periodo
> 5 min.
9 Precoce coinvolgimento multisistemico, entro 24 h dalla
nascita.
nascita
9 Anormalit cerebrali acute, evidenziabili precocemente
attraverso le neuroimmagini.
g
Tali segni, ad eccezione del primo, sono aspecifici
se presi singolarmente, perch in realt potrebbero
essere anche causati da altri fattori, come ad es. le infezioni

Asfissia intrapartum
E iti a distanza
Esiti
di t

9 Tetraparesi spastica
9 Paralisi cerebrale discinetica

Asfissia intrapartum
Esiti a distanza
Segni non associati allasfissia intrapartum

9 Ritardo mentale
9 Epilessia
9 Turbe dellapprendimento
9 Autismo
9 Emiplegia
9 Diplegia
9 Atassia

Encefalopatia ipossicoipossico-ischemica

Neonato a termine

Neonato pretermine
p

Neuroni

Sostanza bianca periventricolare


Oligodendroglia

Necrosi neuronale selettiva


Dannoo p
parasagittale
s g
e
Necrosi ischemica cerebrale
focale e multifocale
Lesioni dei nuclei della base
e del talamo.

PVL focale e diffusa


Encefalomalacia
ce o
c multicistica
u cs c

INCIDENZA

Et gestazionale di comparsa delle lesioni ischemiche ed


emorragiche.
Levine, 2001.

Encefalopatia ipossicoipossico-ischemica

ASPETTI CLINICI

Timing dellinsulto ipossico-ischemico


primitivo nei neonati con E.I.I.
MOMENTO
DELLINSULTO

% a del totale

A
Antepartum

20

Intrapartum

35

Intrapartum Antepartum

35

Postnatale

10

Volpe 2002.
Volpe,
2002

Manifestazioni cliniche di E.I.I. grave


dalla nascita a 12 ore
Livello di coscienza depresso (generalmente stupore
profondo o coma))
p
Disturbi della ventilazione (respiro periodico o insufficienza
respiratoria)
Normale risposta pupillare
Normale risposta oculomotoria
Ipotonia,
I t i riduzione
id i
dei
d i movimenti
i
ti
Convulsioni
Volpe, 2002.

Manifestazioni cliniche di E.I.I. grave


a 12-24 ore
Apparente incremento del livello di reattivit
Aumento delle convulsioni
Crisi di apnea
Ipereccitabilit
I
it bilit
Debolezza
bParte prossimale degli arti, superiori >inferiori
(neonati a termine)
bEmiparesi (neonati a termine)
aArti inferiori (pretermine)

Volpe, 2002.

Manifestazioni cliniche di E.I.I. grave


g
a 24-72 ore

Stupore o coma
Arresto respiratorio
p
Disturbi oculomotori e pupillari del tronco encefalico
Sindrome catastrofica con emorragia intraventricolare
(pretermine)

Volpe 2002.
Volpe,
2002

Manifestazioni cliniche di E.I.I.


E I I grave
>72 ore
Stupore persistente (anche se in riduzione)
Disturbi
Di t bi di suzione,
i
movimenti
i
ti di masticazione
ti i
e della
d ll
lingua
Ipotonia > ipertonia
Debolezza
a Parte prossimale degli arti, superiori >inferiori
(neonati a termine)
aEmiparesi
Emiparesi (neonati a termine)
aArti inferiori (pretermine)

Volpe, 2002.

Classificazione delle convulsioni neonatali


Aspetti clinici

Atipiche
Cloniche
Focali
M ltif li
Multifocali
Toniche
Focali
G
Generalizzate
li t
Miocloniche
Focali, multifocali
G
Generalizzate
li t

Aspetti EEG
Comuni
+

Non comuni

+
+
+
+
+
+
Volpe, 2002.

Manifestazioni maggiori delle


convulsioni atipiche
Fenomeni oculari
aDeviazione orizzontali toniche degli occhi
aMarcata apertura degli occhi con fissit dello sguardo

Movimenti oro-bucco-linguali
aMasticazione
aAltri

Movimenti degli arti


Fenomeni vegetativi
Crisi di apnea
Volpe, 2002.

Principali fattori eziologici delle convulsioni neonatali


in relazione a tempo di esordio e frequenza relativa
E i l i
Eziologia

Tempo dinizio*
0 3 gg
0-3
>3 gg

Encefalopatia ipossicoischemica
Emorragia
intracranica
Infezioni intracraniche

Frequenza relativa
P t
Pretermine
i
A ttermine
i
+++

+++

++

++

++

Difetti di sviluppo

++

++

Ipoglicemia
Ipocalcemia

+
+

+
+

+
+

Altre alterazioni
metaboliche
Sindromi epilettiche

+
+

+
+

+
Volpe, 2002.

* esordio in epoca postnatale

Prognosi delle convulsioni neonatali


in relazione all
allEEG
EEG

Background EEG

Sequele neurologiche (%)

Normale

10

Anomalie gravi*

90

A
Anomalie
li moderate
d t

50
Volpe, 2002.

* burst suppression, soppressione marcata del voltaggio, silenzio cerebrale


asimmetria di voltaggio e immaturit

Prognosi delle convulsioni neonatali


in relazione al danno neurologico
D
Danno
neurologico
l i

S il
Sviluppo
normale
l (%)

E.I.I.
Emorragia intraventricolare

50
10

Emorragia subaracnoidea
primaria
Ipocalcemia
aPrecoce
aTardiva
p g
Ipoglicemia
Meningite batterica
Difetti di sviluppo

90

50
100
50
50
0
Volpe, 2002.

Neonato a termine (1)


-Convulsioni-

Clinica + EEG
RMN (DWI)
a Infarti arteriosi (1-3
(1 3 gg)
a Lesioni focali infettive (>7gg)
Diagnosi:

a Trombosi dei seni venosi


a Ipoglicemia

Neonato a termine (2)


-Convulsioni-

TC
Emorragie intraparenchimali gravi
Emorragie subaracnoidee o subdurali

Relazione tra Punteggio di Apgar,


mortalit e paralisi cerebrale
APGAR 0 - 3

1 min
5 min
10 min
15 min
20 min

% DI MORTI
NEL 1
1 ANNO

% DI PARALISI
CEREBRALE NEI
SOPRAVVISSUTI

3
8
18
48
59

1
1
5
9
57
Volpe,
p , 2002.

Outcome dei neonati a termine e pretermine


con E.I.I.
NEONATI
STUDIATI

OUTCOME
NORMALE

OUTCOME
ANORMALE

MORTI

Termine

60%

30%

10%

Pretermine

50%

20%

30%
Volpe, 2002.

Outcome dei neonati a termine con E.I.I.


in rapporto alla gravit del quadro
clinico - neurologico neonatale

Q
QUADRO
NEONATALE

N DI
PAZIENTI

MORTI
SEQUELE
Q
(% totale) NEUROLOGICHE
(% sopravvissuti)

Lieve

79

Moderato

119

21

28

75

100

226

11

17

Grave
TOTALE

Volpe, 2002.

TECNICHE DIAGNOSTICHE DI
SPECIFICI TIPI DI E
E.I.I.
I I NEONATALE
TECNICA DIAGNOSTICA
TIPO
NEUROPATOLOGICO

MRI

CT

US

SPECT

Necrosi neuronale selettivacoretccia erebrale

++

Necrosi neuronale selettivaGangli della base, talamo

++

++

Necrosi neuronale selettivatronco encefalico

++

Danno cerebrale
parasagittale

++

++

Leucomalacia
periventricolare

++

++

Danno ischemico cerebrale


focale e multifocale

++

++

++

Volpe, 2002.

Encefalopatia ipossico
ipossico-ischemica
ischemica
Reperti
p
pprecoci di RMN identificabili durante la
prima settimana di vita post-natale
Edema cerebrale
Perdita del normale segnale del braccio posteriore
della capsula
p
interna
Anormale segnale di intensit dei gangli
della base e del talamo
Lesione del tronco dellencefalo
Perdita di differenzazione della sostanza grigia/bianca.
R th f d 2003.
Rutherford,
2003

Encefalopatia ipossico-ischemica
EDEMA CEREBRALE
Scomparsa dello spazio extracerebrale
Mancata visualizzazione delle scissure e dei solchi
Corni frontali dei VVLL virtuali
Mancata visualizzazione dei dettagli anatomici
Perdita della differenziazione tra sostanza g
grigia
g e bianca

E.G. 41 sett.

P.A.N. 3200 g

Ed
Edema
cerebrale
b l

1 giorno

E.G. 41 sett.

P.A.N. 3200 g

Edema cerebrale

4 gg

Grave edema cerebrale

Normale

Encefalopatia
ce op
ipossico-ischemica
poss co sc e c

NECROSI NEURONALE SELETTIVA

Zone preferenziali di danno neuronale


selettivo ipossico-ischemico
p
nel neonato a
termine e pretermine

Volpe, 2002.

Correlazioni cliniche della


necrosi neuronale selettiva
Topografia
p g
dei danni maggiori
cerebrale,
Corteccia cerebrale
gangli della base,
sostanza reticolare,
tronco encefalico(incluso
collicolo inferiore, nuclei
cocleari,nuclei motori dei
nervi cranici
cranici, corteccia
cerebellare, corna
anteriori)

QUADRI NEUROLOGICI
Periodo neonatale
Sequele
q
a lungo
g
termine
Stupore e coma
Convulsioni
Ipotonia
Di t bi oculomotori
l
t i
Disturbi
Disturbi suzione,
deglutizione,
movimenti della
lingua

Ritardo mentale
Tetraparesi
spastica
C
li i
Convulsioni
Atassia
Paralisi bulbare e
pseudobulbare
Iperattivit e
deficit attenzione
Tetraparesi atonica
Volpe, 2002.

Necrosi neuronale selettiva


NEONATO

Stato di coscienza

Convulsioni

S. da inappropriata secrezione di
ADH
Diabete insipido
Ipotonia

Ipotonia
Areflessia
Debolezza muscolare
Disturbi oculari
Disturbi suzione
Disturbi deglutizione
Movimenti della lingua

Emisferi cerebrali bilaterali


S.R.A. (Tronco-diencefalotalamo)
(Tronco diencefalotalamo)
Corteccia cerebrale
Nuclei della base, talamo, tronco
(pretermine)
Ipotalamo

Corteccia cerebrale
Cervelletto
Corna anteriori midollo spinale

III, IV, VI nervi cranici


V nervo cranico
IX, X nervi cranici
XII nervo cranico

Necrosi neuronale selettiva


FOLLOW UP
FOLLOW-UP

Ritardo mentale
P li i spastica
Paralisi
i

Convulsioni
Cecit corticale
Pubert precoce
Compromissione suzione,
deglutizione e faccia
Paralisi pseudo
pseudo-bulbare
bulbare
Iperattivit/Deficit di attenzione
Deficit uditivi

Paralisi atonica cerebrale

Corteccia cerebrale
D
Danno
corticale
i l (+lesione
( l i
parasagittale e PVL associate)
Corteccia cerebrale
Atrofia corticale
Ipotalamo
Paralisi bulbare
Danno dei neuroni motori
superiori
S.R.A.
Nucleo dorsale cocleare
Coclea
C ll l delle
Cellule
d ll corna anteriori
t i i

E.I.I. Grado 1

Cortical
C
i l highlighting
hi hli h i
lieve
(scissura centrale)

E I I grado 2
E.I.I.
Cortical highlighting
moderata

a Iperintensit corticale moderata


della regione insulare
aAmpie
A i aree di ridotto
id tt segnale
l di

intensit della sostanza bianca

E.I.I. grado 3
C ti l highlighting
Cortical
hi hli hti
grave
Sostanza bianca sottocorticale

Centro semiovale

E.I.I. Grado 3
Tronco
encefalico

PONTE

MIDOLLO

INFARTO DEL
TRONCO

Anomalie della
sostanza bianca
sottocorticale

(2 gg di vita)
Scissura centrale

D.W.I. (2 gg)
Scissura centrale

(1 mese)
a Infarto sottocorticale
a Riduzione
Rid i
di spessore
della corteccia.

Encefalopatia
ce op
ipossico-ischemica
poss co sc e c
Perdita di differenziazione della sostanza
grigia e bianca

EII G
E.I.I.
Grado
d 2
3gg

T1

T2

aTalamo e nuclei
della base normali

a Infarto dei lobi


parietali e occipitali

D.W.I.

E I I Grado 2
E.I.I.

agliosi
amicrocefalia
IR
I.R

II.R
R
2 settimane di vita

1 anno di vita

2 anni di vita
FLAIR

Encefalopatia ipossico-ischemica

Alterato segnale di intensit del braccio posteriore


della capsula interna

E.I.I. Grado 3 (+)


Perdita di segnale BPCI

2 gg
Normale
4 gg

LESIONI
DEI GANGLI DELLA BASE
E DEL TALAMO

Nuclei della base


e Talamo

1. Testa del nucleo caudato


2. Talamo
3. Globus Pallidus
4. Putamen

Braccio posteriore
della capsula interna

Lesioni
L
i i lievi
li i dei
d i gangli
li della
d ll
base e del talamo

Lesioni moderate dei


gangli della base e
del talamo

5 gg
Nucleo lentiforme
posteriore e anteriore

Braccio posteriore
della capsula interna

Nucleo talamico ventroventro


laterale

Centro semiovale

Lesioni moderate
dei gangli della
base e del talamo

1 anno

Cisti del Putamen


posteriore

Putamen posteriore e
talamo laterale

Centro semiovale

10 gg

3 sett.

3 sett.
Lesioni dei gangli
della base e talamo
FOLLOW UP
Status marmoratus
6 mesi

Cisti della sotanza


bianca e lesioni
gravi dei nuclei
della base e del
talamo
Follow up

IR

IR

6 sett

3 gg
a Cisti della
sostanza bianca

a Mancata visualizzazione
della capsula interna

a Atrofia dei nuclei


della base e del
talamo

a Infarto della
sostanza bianca

IR

4 mesi

C
Correlazioni
l i i cliniche
li i h delle
d ll
lesioni dei nuclei della base e del talamo
QUADRI NEUROLOGICI
Topografia
dei danni maggiori

Periodo neonatale

Sequele a lungo termine

Caudato, putamen,
gglobus p
pallidus,
talamo
Corteccia cerebrale

Sconosciuto

Coreoatetosi
Ritardo mentale
Tetraparesi spastica
Volpe, 2002.

LESIONI DEI NUCLEI DELLA BASE


E DEL TALAMO
NEONATO

FOLLOW-UP
FOLLOW
UP a llungo ttermine
i
Coreo -atetosi/Distonia
(l i i extrapiramidali)
(lesioni
t i
id li)
Di
Distonia
i bil
bilateralmente
l
> 1 anno < 4 anni

Non note
Gangli
li della
d ll base
b
Sistema extrapiramidale
Gangli della base
bil t l
bilateralmente
t (caudato,
( d t
putamen, pallidus)
Globus pallidus

Distonia e coreoatetosi tardiva Neuroni colinergici


(> 7 anni)
Talamo
Deficit intellettivi

DANNO CEREBRALE
PARASAGITTALE

Correlazioni cliniche del danno


cerebrale parasagittale

Topografia
dei danni maggiori
Corteccia cerebrale e
sostanza bianca
sottocorticale
Convessit
superomediale
(parasagittale)
Cervello
posteriore > anteriore

QUADRI NEUROLOGICI
Sequele a lungo termine
Periodo neonatale
Debolezza della
Sconosciute
parte prossimale
Tetraparesi spastica
degli arti
Deficit intellettivi
(superiori>inferiori)
(specifico)
Altro ?

Volpe, 2002.

DANNO PARASAGITTALE CEREBRALE


NEONATO
Deficit motori

V. foto

Funzioni associative
(Potenziali somatoestesici/
visivi/uditivi)

Regioni parieto-occipitali

FOLLOW-UP A LUNGO TERMINE


Tetraparesi spastica
++ arti superiori
Porzioni prossimali
deficit intellettivi specifici
(linguaggio, abilit visuospaziali)

V. foto

Regioni parieto-occipitali
posteriori

LESIONI CEREBRALI FOCALI E


MULTIFOCALI

Necrosi cerebrale ischemica focale e multifocale


- Topografia
T
fi dellinfartod lli f t
TOPOGRAFIA DELLINFARTO

N (%)

Lateralit
Unilaterale
aUnilaterale
aBilaterale

94 ((90%))
10 (10%)

Distribuzione vascolare
Distribuzione
aACM sinistra
aACM destra
aACM bilaterale
aAltre arterie

66 (63%)
24 (24%)
9 (9%)
5 (5%)
V l 2002.
Volpe,
2002

Volpe 2002.
Volpe,
2002

Volpe, 2002.

INFARTO CEREBRALE
NEONATO
aConvulsioni
Convulsioni
- 80-85%
- 1 giorno
- Focali,controlaterali alla lesione
aEmiparesi
aAsimmetria
s
e a riflessi
ess arcaici
a ca c neonatali
eo a a
aTetraparesi (lesioni bilaterali)
aPotenziali evocati visivi
o somatoestesici

- Corteccia parietale
i i l
e occipitale

INFARTO CEREBRALE
FOLLOW-UP a lungo termine
Emiparesi spastica
(migliora con il progredire dellet)
g
((++ linguaggio)
g gg ) 30%
Deficit funzioni cognitive
Altri deficit cognitivi - Compromissione di
entrambi gli emisferi
Conulsioni focali (30 %)
Deficit funzioni sensoriali corticali (astereognosia,
deficit discriminazione dei due punti).

E.G. 39 sett.

P.A.N. 2800 g

Infarto arteria cerebrale media sn

E.G. 40 sett.

P.A.N. 3600 g
24 g

24 g

45 g

45 g

Encefalomalacia multicistica diffusa

Correlazioni cliniche a breve e lungo termine


di iinfarto
f t cerebrale
b l neonatale
t l unilaterale
il t l
CORRELAZIONI
NEUROLOGICHE
CONVULSIONI
NEONATALI;
DANNI A LUNGO
TERMINE:
- emiparesi
- deficit cognitivi e
ritardo di sviluppo
li i
- convulsioni

N AFFETTI /
TOTALE

AFFETTI
%

95/114

83

51/93
25/79

55
32

11/38

30
Volpe, 2002.

Correlazioni neurologiche neonatali e


a lungo termine della trombosi dei seni venosi
CORRELAZIONI
NEUROLOGICHE

N AFFETTI /
TOTALE

%
AFFETTI

CONVULSIONI
NEONATALI

31/47

66%

FOLLOW-UP
ritardo dello sviluppo

11/40

28%

Volpe, 2002.

Neonato a termine
E.I.I. (1)
Subito dopo la nascita:

esclusione di altre cause

Fase precoce (24-48 ore)


Prognosi: bClinica
bEEG
bV l i t i Doppler
bVelocimetria
D
l
bTC/RMN: E.I.I. di III grado
bUS
US (iperecogenicit diffusa)
-encefalomalacia multicistica
-lesioni gangli della base

Neonato a termine
E.I.I. (2)
b RMN (DWI): dati prelminari
b TC:
elevata soggettivit
-edema
-talami bianchi
Fase tardiva (5-7 giorno)
RMN (EII di II grado)
d )
- gangli della base
-mancata
mancata mielinizzazione dei bracci posteriori
della capsula interna
-gangli della base, sostanza bianca e corteccia cerebrale

La cultura neonatologica
multidisciplinare.

E essenziale considerare la fisiologia, i


cambiamenti biochimici,
biochimici funzionali e
strutturali indotti dalla sofferenza cerebrale.
Pertanto.

.per diagnosi,
prospettive
terapeutiche e
prognosi del danno
cerebrale neonatale
necessario un
approccio integrato.
Ecografia
cerebrale

U.O.di Neonatologia
U.O.d
Neonatolog a e T.I.N.
. .N.
- Chieti-

RMN
R.M.N.