Tolerancia y autoinmunidad

1. Generalidades
a. Antgeno que es tolerado: Tolergeno (falta de actividad
inmune)
2. Caractersticas generales de la tolerancia
a. tolerancia a lo propio porque los linfocitos que
reconocen a lo propio estn inactivos o mueren, o
cambian su especificidad por el antgeno.
b. la tolerancia es especifica del antgeno.
c. Existe la tolerancia central (inmaduros) y la perifrica
(maduros). En un principio los linfocitos reconocen
antgenos propios; en timo mdula sea solo hay
antgenos propios. Puede ocurrir una de dos: muerte
(seleccin negativa) o cambio de especificidad (edicin
del receptor). La tolerancia perifrica es cuando los
linfocitos maduros no responden a los antgenos propios,
mueren por apoptosis, o son suprimidos por los
linfocitos T reguladores.
d. La falta de coestimulacin produce tolerancia: propio o
ajeno.
3. Tolerancia de linfocitos T.
a. Tolerancia central
i. Los linfocitos T que reconoces con gran avidez los
antgenos expuestos en el timo, son eliminados.
ii. Las clulas epiteliales medulares timicas:
expresan antgenos que se encuentran en tejidos
perifricos (bajo el control de AIRE (autoinmune
regulator) factor de transcripcin ). La apoptosis
esta mediada por Bim, acoplado a los TCR.
iii. Los linfocitos T que no se eliminan y tienen gran
avidez por los antgenos propios: Linfocitos T
reguladores. Vase adelante .
b. Tolerancia perifrica
i. Definicin: cuando los linfocitos maduros no
pueden responder a los antgenos propios en la
periferia.
ii. Anergia: falta de respuesta funcional. Esto ocurre
cuando no hay coestimulacin. La estimulacin de
la seal 1 (TCR) sin coestimulacion (B7 y CD28),
solo lleva a la anergia. La anergia es resultado de:
1. bloqueo de las seales del TCR (menor
nmero de receptores).
2. Ubiquitinacin de las protenas asociadas al
TCR. La ubiquitina ligasa es la Cbl-b.
3. Unirse a los inhibidores de la familia CD28.
CTLA-4: tiene mayor afinidad al B7 que el
CD28, as se previene la estimulacin
(adems APC que no estn activos,

muestran propio, presentan poco B7). PD-1:

que se une a PD-L1 y PD-L2 (APC y la 1 en
muchas celulas). Sirve ms para controlar la
respuesta de las clulas efectoras.
iii. Linfocitos T reguladores. Es un subtipo del CD4,
cuya funcin es suprimir la respuesta inmune y
mantener la tolerancia frente a lo propio.
Importante para el desarrollo de los linfocitos
reguladores: FoxP3. Marcadores: CD4, FoxP3 y
CD25 alto (IL-2). (IL-2 para mantenimiento y no IL7 como lo hacen las clulas de memoria).
Requieren del TGF- y la IL-2 para su desarrollo.
1. Mecanismos de accin: Inhiben a las APC
para estimular a los linfocitos T (menor
disponibilidad de B7, las marca para
degradacin por medio de CTLA-4);
producen IL-10 y TGF-. TGF-: inhibe a los
linfocitos Th1 y la activacin clsica de los
macrfagos, neutrfilos y endoteliales;
control del proceso inflamatorio; activa con
otras citosinas 1 y 6 los Th17
proinflamatorios (accin opuesta); cambio
de isotipo al IgA; promueve la reparacin del
tejido tras el proceso inflamatorio. IL-10:
Inhibe Il-12 lo que inhibe inf-; inhibe la
expresin de coestimuladores. Patognesis
de Epstein Barr
iv. Apoptosis: Por estimulacin repetida. La familia
solo BH3 en especial Bim, que activa bax y bak
(estimulacin sin coestimulacin). Tambien puede
ser por la va extrnseca (TNF) o por medio de Fas,
que se expresa tras la estimulacin repetida.
v. Linfocitos CD8: igual sin coestimulacin se hacen
anergicos.
c. Tolerancia de los linfocitos B
i. Central. Los linfocitos B que reconocen antgenos
con gran avidez en la MO, se eliminan o cambia su
especificidad (nueva ronda de reodremaniento por
RAG, a esto se le llama edicin de receptor).
Eliminacin si no se cambia especificidad. O
anergia si se adhiere muy dbilmente.
ii. Periferica. Cuando reconocen pero los linfocitos T
cooperadores no le cooperan. Algunos se tornan
anergicos y/o se eliminan (Fas, caspasa 8) por
estimulacin repetida.
d. Antgenos proteicos extraos y su tolerancia.
i. Tolerancia: altas cantidades por va sistemtica.
ii. Agotamiento clonal: decae la respuesta inmune
antes de eliminar el virus.

iii. Tolerancia oral

e. Patogenia de la autoinmunidad
i. General
1. Predisposicin gentica, y factores
ambientales.
2. Sistemtico o localizado: dependiendo de la
distribucin del antgeno.
3. Crnicas, progresivas y auto perpetuaras
ii. Bases genticas.
1. Autoinmunes: rasgos poligenicos complejos
que se acumulan varios polimorfismos, y
junto con el ambiente expresan la
enfermedad.
2. Asociacin ms fuerte: MHC:
3. Otros genes no asociados a HLA: genes que
dan regulacin a la respuesta inmune
4. Los monogenicas: Genes del complemento,
FCRYIIR.
5. Infecciones vricas y bacterianas: Activacin
por vecindad infeccin en rea activa los
linfocitos T que antes presentaban
tolerancia. Mimetismo molecular: reaccin
cruzada con lo propio.
iii. Otros factores
1. Lo antes compartimentizado ya no esta:
esperma, protenas oculares.
2. autoinmunes mas a mujeres (contrarresta
con terapia androgenica).