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rivista della societ italiana di psico - neuro - endocrino - immunologia diretta da Francesco Bottaccioli

PNEINEWS
I NUOVI SAPERI DELLA SCIENZA E DELLA SALUTE

DALLA GENETICA
ALLEPIGENETICA
PSICHIATRICA

Rivista bimestrale - n. 3-4 - anno VIII - Maggio Agosto 2014

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Sta emergendo un cambiamento


radicale della visione dellorigine
genetica di gravi malattie
psichiatriche come lautismo
e la schizofrenia.

PRIMO PIANO Dalla genetica allepigenetica psichiatrica

Il tramonto della genetica e lemergere


della epigenetica in psichiatria
Francesco Bottaccioli Direzione Master II livello in PNEI e Scienza della cura integrata Universit dellAquila,
dove insegna Fondamenti di Psiconeuroendocrinoimmunologia
Nelle Universit ancora si insegna che malattie psichiatriche gravi e anche comportamenti, abilit,
intelligenza, dipendano in larga misura dalla genetica. Un approccio non pi sostenibile alla luce della
ricerca epigenetica, che apre nuove strade di ricerca e cura di malattie come lautismo e la schizofrenia.

distanza di pochi mesi luno dallaltro, sono usciti


due libri dei due pi noti studiosi delle genetica
comportamentale basata sui gemelli, entrambi inglesi.

sviluppo intellettivo di un bambino e nel suo successo


scolastico, questo non un fattore ambientale, ma pu
essere il prodotto della genetica, in quanto i fattori
sia al numero di libri che i genitori hanno nella loro casa

tutta la vasta materia della genetica e dellepidemiologia


comportamentale, anche sulla base della sua ventennale
che costituisce il pi grande database sui gemelli del
mondo.
Loverview di Plomin mantiene lapproccio classico di un
campo di ricerca che lui stesso ha contribuito a segnare.

Spector invece introduce il suo libro con una confessione:


Fino a tre anni fa ero uno dei tanti scienziati che davano
per scontata la visione genocentrica delluniverso. Avevo
passato gli ultimi diciassette anni a produrre centinaia
di studi sui gemelli, nel tentativo di convincere il mondo

dei problemi irrisolti della genetica comportamentale,

conclude rivolto al suo lettore: Il messaggio semplice:


la genetica gioca un ruolo principale nel comportamento
avverte Plomin, ma sottomesso alla genetica. Le stesse
il prodotto della genetica di quellindividuo. Le persone
creano la propria esperienza per ragioni genetiche
tautologico, Plomin sostiene che quelle che si presentano
come cause ambientali, in realt possono essere lette come
cause genetiche. Per esempio, se in una casa ci sono molti

tra il grado di ereditariet di un tratto o di una patologia,


tendenzialmente alto o anche molto alto, e la sua effettiva
comparsa nei discendenti, che anche nei monozigoti,
il pi delle volte al di sotto del 50% delle possibilit che
la malattia si presenti in entrambi. Compresi scrive
Spector - che la mia visione tradizionale della genetica
Lesplosione della ricerca in campo epigenetico ha poi
rapidamente completato il cambio di paradigma che
lepidemiologo britannico ci presenta nel suo saggio.
In questo lavoro, introdurr brevemente lepigenetica,
non tanto su alcuni aspetti comportamentali, come le

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PRIMO PIANO Dalla genetica allepigenetica psichiatrica


abilit cognitive e il peso, dove la letteratura che dimostra
piuttosto prendendo in esame le malattie citate da Plomin
come esempio della supremazia della genetica: alcuni
disordini dello sviluppo, tra cui La Sindrome dellX-fragile,

LEPIGENETICA
studio dei cambiamenti ereditabili nellespressione genica
che non sono causati da cambiamenti nella sequenza del
Oggi, possiamo dire, con pi precisione, che lo studio dei
cambiamenti nellespressione genica che non sono causati
da mutazioni genetiche e che possono essere ereditabili

possono intervenire anche in cellule che non hanno eredi,


che cio non si dividono, come per esempio i neuroni
e i linfociti maturi. Lepigenetica quindi pi in generale
indica un determinato assetto dellespressione genica che
condiziona linsieme delle attivit della cellula in risposta
agli stimoli ambientali. Si tratta cio di un cambiamento
adattativo.
Per esempio, i neuroni usano meccanismi epigenetici
per lapprendimento, la memoria, quindi per attivit
epigenetica anche in condizioni patologiche, come nel caso
di segnatura, legata allo stato di salute di un organismo,
pu essere reversibile, a differenza della segnatura che
che caratterizzato da cellule che, per forma e funzioni,
sono molto diverse tra loro, pur venendo tutte dallo
stesso patrimonio genetico costituito dallovulo fecondato
Possiamo quindi dire che i meccanismi epigenetici, con
modalit e stabilit diverse, intervengono in diversi
contesti, o, meglio, in tutte le fasi della vita: dalla

Sono ormai anni che la ricerca sullanimale ha documentato


che le condizioni iniziali della vita, come per esempio un
scarso accudimento materno, lasciano segni epigenetici
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nel cervello dei cuccioli alterando il sistema dello stress


e predisponendo alla trasmissione transgenerazionale di
un fenotipo con scarso controllo dello stress (McGowan,
Ma che prove epigenetiche abbiamo negli esseri umani?
Gli studi istologici in vivo negli umani sono ovviamente
interdetti, per questo sono stati avviati, in anni recenti,
University, che hanno esaminato i cervelli di persone
morte di suicidio raccolti nel Quebec Suicide Brain Bank,
una banca che custodisce ad oggi pi di 3000 cervelli
umani.
Il gruppo della McGil University ha cercato nellippocampo
cervello umano i riscontri di quanto trovato nellippocampo
degli animali e ha trovato nelle persone morte suicide, con
una storia di maltrattamenti nellinfanzia, un incremento,
rispetto alle persone suicide senza storia di maltrattamenti,
della metilazione dellesone1

sostegno familiare e la cura parentale alla salute del


bambino e delladulto, segnalando che la qualit della
cura familiare fortemente dipendente, anche se non
esclusivamente, dalle condizioni socio-economiche della
famiglia. Linsicurezza familiare rende pi insicuro lo stile
di attaccamento del bambino, per dirla con lo psicologo ed
insicura, epigeneticamente basata su un sistema dello
stress fragile, che la espone a malattie anche di tipo
psichiatrico.
Moshe Szyf, sempre della McGill University, utilizzando
i dati del British Birth Cohort Study che ha coinvolto oltre
17.000 persone seguite, con regolari prelievi di sangue,
alla nascita, avvenuta nel marzo del 1958, e poi a intervalli
regolari nellinfanzia, nella adolescenza e a 45 anni di et.
I ricercatori, applicando ad un gruppo di loro lanalisi

della scala sociale rispetto a quelli che vivono in condizioni


economico sociali pi disagiate.
Rilevante anche il fatto che forte la correlazione tra
i livelli socio economici dellinfanzia e la metilazione
1 Lesone 1F che lequivalente umano dellesone 17, che ipermetilato nei ratti
che ricevono scarse cure materne
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altri studi, tra cui uno realizzato a Vancouver in Canada


da un gruppo di ricercatori della Universit della British
Insomma, lepigenetica delle prime fasi della vita pu
lasciare segni rintracciabili anche nellet adulta.
Con questo background, passiamo allesame delle
principali patologie dello sviluppo e della schizofrenia.

Si tratta della alterazione della sequenza di un gene


collocato sul cromosoma X, chiamato FMR1 (Fragile

Se le ripetizioni sono minori di 55 il fenotipo normale,


se sono da 55 a 200 si ha la cosiddetta pre-mutazione, con
pi di 200 ripetizioni scatta un meccanismo epigenetico:
viene ipermetilato il gene FMR1 con condensazione della

FMRP, con una disabilit mentale grave.


Il meccanismo patogenetico di tipo epigenetico quindi.
Non c una soglia di ripetizioni, ad esempio le 200
ripetizioni, come si pensava in passato, che garantisce il
fenotipo normale sia pur pre-mutato. Infatti, i portatori
della cosiddetta pre-mutazione non sono esenti da malattie
ovarica con infertilit e menopausa precoce, depressione
e ansia; in altri si associa a una vera e propria sindrome
chiamata Sindrome dellX fragile con tremore e atassia
Alcuni con la premutazione possono sviluppare disordini

impedendo quindi alcuna previsione. Come si vede anche


qui gli attori sono numerosi, cos come lo sono i possibili
target terapeutici anche di tipo epigenetico (Picker, Walsh

che interessa le bambine che hanno uno sviluppo

EPIGENETICA DEI DISORDINI DELLO SVILUPPO


gruppo di disordini dello sviluppo, per i quali si pu con
certezza affermare che dipendono da un gene. In questo
caso quindi dovremmo avere il massimo della certezza
sulla patogenesi, sulle manifestazioni e sull evoluzione
di questi disordini. In realt, tutto molto pi complesso
della semplicit del determinismo monogenico.

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interviene una regressione neurologica che riguarda le


competenze linguistiche e motorie. Nel periodo successivo
intervengono, irregolarit del respiro, alti livelli dansia
e attacchi epilettici, stereotipie manuali, osteoporosi e
scoliosi.
La causa classica del disturbo imputabile alla mutazione
fondamentale azione epigenetica, la MECP2 (methyl-CpG-

a livello della citosina svolgendo una funzione di repressione


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PRIMO PIANO Dalla genetica allepigenetica psichiatrica


della trascrizione. La proteina a basse concentrazioni
nelle prime fasi dellembriogenesi e via via cresce con lo

A livello epidemiologico si riscontrato, negli ultimi


quarantanni, un incremento di dieci volte della diagnosi

bifasico sembra cruciale, in quanto la proteina induce la


differenziazione dei neuroni: per questo che il segnale
basso nelle prime fasi dellembriogenesi, dominate dalla

agli inizi del secolo presente. In California solo nel 2006


si sono registrate pi di 3000 nuove diagnosi di autismo
contro i 205 del 1990 (Hertz-Picciotto,
Ora, anche scontando il miglioramento della diagnosi

e alto successivamente, quando si passa alla fase della


piena maturazione dei neuroni. per questo che, anche
in questo caso, non ci troviamo di fronte a un segnale
genico on-off. Il disordine neurologico pu intervenire sia
sia troppa.
Anche in questultimo caso, derivante dalla duplicazione
produzione della proteina causa una differenziazione
precoce dei neuroblasti e un crollo della riserva delle
staminali con incremento dellapoptosi.
Fondamentale quindi la regolazione della produzione
della proteina, i cui meccanismi non sono ancora noti,
ma sta emergendo una rete di interrelazioni e di circuiti
di feedback con altre molecole fondamentali della

certa percentuale di incremento reale ed calcolata


attorno al 2-3% su base annua (Newschaffer
essere addebitato alla genetica bens alla modulazione
epigenetica.
Nel mirino innanzitutto linquinamento ambientale,
in particolare i cosiddetti Interferenti endocrini, che
vanno dai pesticidi alle sostanze contenute nella plastica.
Lultima ricerca pubblicata, in ordine di tempo (pubblicata
online il 23.06.2014 sulla Rivista nel National Institute
Charge Study (Childhood Autism Risks from Genetics

su uno studio caso-controllo che ha valutato il livello


di esposizione ai pesticidi in gravidanza e le nascite di
complessa del disordine, centrata sulla rete epigenetica,
apre la strada anche ad applicazioni terapeutiche
innovative e potenzialmente correttive della Sindrome di

di disordini dello sviluppo cerebrale caratterizzati da


alterazioni nelle interazioni sociali, nelle comunicazioni
e negli interessi correlati, con comportamenti ripetitivi
e stereotipati, che vanno da livelli di intensit lieve
e moderata, che non compromettono in modo

La eziopatogenesi, nonostante la reiterata enfasi (Plomin

Circa un terzo delle madri dello studio sono vissute,


durante la gravidanza entro un raggio di 1,5 km
dallapplicazione di pesticidi in agricoltura. La vicinanza
allesposizione a organofosfati risultata associata un
100% se lesposizione intervenuta nel terzo trimestre
della gravidanza. Stessi risultati nel ritardo dello sviluppo
Altri studi hanno documentato una associazione diretta
tra parametri di inquinamento ambientale, stabiliti dalla

e polveri sottili (PM2,5 e PM10


Uno dei composti pi studiati il Bisfenolo A largamente
presente nelle plastiche. Lavori sperimentali documentano

chiarita, mentre aumenta notevolmente la documentazione

che da ricerca sperimentale.


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come il recettore per gli estrogeni, per lossitocina


e la vasopressina, che sono mediatori importanti del
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comportamento sociale e dei meccanismi empatici (studi

segnali fondamentali nello sviluppo come lacido retinoico

psichiatriche, i quali hanno una maggiore prevalenza

sistema immunitario meritano attenzione. Una serie


di studi su donne, in particolare durante il primo e il
secondo trimestre di gravidanza, ha documentato che
unattivazione immunitaria, con conseguente incremento

ma anche per geni antiapoptotici come il BCL-2 .


a livello delle code istoniche con alterate metilazioni a livello
della corteccia prefrontale in geni e loci implicati nella
regolazione della connettivit neurale, del comportamento

citochine e da altri marker, aumenta il rischio di sviluppo


di sindromi dello spettro autistico nei bambini (Patterson

associazione tra infezioni virali nel primo trimestre della


in particolare, dal punto affettivo (la cosiddetta madre

di studi, realizzati post-mortem, su persone con disordini


cerebrale diffusa con forte attivazione della microglia

di vista alimentare, di condizioni generali di salute e di uso


di farmaci in gravidanza.
se carenti, sul macchinario epigenetico incrementando il

del cervello, sono cellule immunitarie a tutti gli effetti


che sono state ritrovate nei reperti cerebrali indicati.
Negli ultimi anni diventato chiaro che le citochine
e le chemiochine, che collettivamente sono le molecole di
comunicazione del sistema immunitario, non solo possono

ma anche bambini con autismo e altre patologie


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PRIMO PIANO Dalla genetica allepigenetica psichiatrica


ma vengono anche prodotte direttamente nel cervello, con
Per esempio le interleuchine 1 e 6 (IL-1
essenziali per i processi di memorizzazione che si realizzano
nellippocampo, larea cerebrale deputata alla formazione
dalla microglia, nel cervello in sviluppo, sono essenziali
per la formazione delle connessioni, le sinapsi tra neuroni
e astrociti (che sono unaltra importante classe di cellule

cerebrale che danneggia la formazione delle sinapsi


proprio unalterazione nelle connessioni tra aree cerebrali,
posto che il funzionamento del cervello richiede proprio
questa continua capacit di connettere aree anche molto
aumento dellossidazione e della produzione delle specie
reattive dellossigeno da parte degli organelli cellulari
deputati al metabolismo e alla produzione di energia come
i perossisomi e i mitocondri.
i mitocondri che, a loro volta, aumentano la produzione
di sostanze ossidanti che danneggeranno neuroni e cellule

stiamo parlando non di un sistema cellulare, ma di una


persona in sviluppo che ha un cervello connesso al resto
dei sistemi biologici e che soprattutto comincia a produrre
in cui emergono dallattivit nervosa, acquisiscono una
loro dimensione che ha un ruolo centrale nello sviluppo
del cervello medesimo. lemergenza di una dimensione
psichica, sempre pi articolata, che costituisce il principale
volano per lo sviluppo del cervello del bambino.

gi orientano pratiche cliniche di prevenzione e cura.


Cura del sistema immunitario della gestante, la quale
non deve solo difendersi dai virus, ma anche da fenomeni

preesistenti disordini metabolici o anche psichiatrici (ansia


e depressione, per esempio, che spesso si accompagnano

anno di vita, quando inizia lesplorazione sempre pi

passando dal binomio novecentesco vaccini-antibiotici


a una visione integrata che, per lo sviluppo equilibrato del
sistema immunitario, coglie il ruolo dellalimentazione

connessioni nervose che rende imperfetta o assente la


produzione di funzioni mentali complesse, le quali, a loro
volta, faranno mancare al cervello gli input essenziali
per lulteriore incremento della complessit dei circuiti
cerebrali.

della qualit dei rapporti familiari e sociali.


In questo quadro ha un posto rilevante laiuto
allemergenza delle funzioni psichiche complesse del
programmi di tipo cognitivo e comportamentale, di cui

presuppongono una visione unitaria del disturbo autistico,


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SCHIZOFRENIA
Apparentemente, la schizofrenia un disordine con una
robusta base genetica. La probabilit infatti di sviluppare
il disturbo aumenta con il grado di parentela, che diventa
massima nel caso dei gemelli monozigoti (48% di

altrettanto vero che 9 persone schizofreniche su 10 non


hanno genitori con la malattia e una minoranza ha parenti
di 1 e di 2 grado con la malattia.

virtualmente discordante ci dice che la genetica conferisce


al massimo una disposizione (liability
del disordine richiede la combinazione complessa di pi
fattori, alcuni dei quali, secondo la pi recente ricerca,
sono di tipo epigenetico (Maric, Svrakic 2012; Svrakic et

Abbiamo evidenze che vengono sia da studi su pazienti


sia da studi su monozigoti discordanti per la malattia (per
una review dettagliata, con relative referenze degli studi

nel passaggio critico tra ladolescenza e let adulta.


In questo senso la schizofrenia appare un disordine dello
sviluppo che suggerisce modelli interpretativi analoghi
a quelli di altre ben accertate malattie dello sviluppo come
i disordini dello spettro autistico (Burrows , Hannan

metilici, che quindi favoriscono la metilazione, peggiora la


sintomatologia della schizofrenia.
Alti livelli di omocisteina, che viene prodotta nel ciclo

meccanismi patogenetici comuni alla variegata


fenomenologia del disordine, dallaltro apre la strada
ad una pluralit di interventi, sia in prevenzione che in
Ma vediamo meglio i dati sulla genetica e sulla epigenetica
della schizofrenia
La genetica. Lindagine in questo campo stata intensa,
ampia e prolungata nel tempo, in particolare dopo
i risultati del Progetto Genoma Umano. Le conclusioni
sono univoche: anche laddove sono stati individuati geni
o regioni del genoma correlati alla schizofrenia nessuno

genetic liability, predisposizione per la schizofrenia,


possibilmente coinvolge centinaia se non migliaia di
schizofrenia, che quindi non sono tipici della malattia,
ma che sono geni o regioni genomiche che giocano un
ruolo nello sviluppo del cervello, alterazioni che possono
combinarsi con fattori ambientali e condurre a una variet
di sindromi tra cui schizofrenia, disordini psicotici,

schizofrenico ha un rischio del 10% che diventa del


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Una dieta ad alto contenuto di metionina (presente

dei pazienti durante le crisi per poi scendere con la loro


normalizzazione.
Livelli aumentati di donatori di gruppi metilici (come la
S-Adenosil-Metionina, prodotta dal ciclo della metionina
prefrontale di pazienti schizofrenici.
Farmaci antipsicotici, come valproato e clozapina,
funzionano come enzimi de-metilanti e quindi con
unazione epigenetica che si pu ipotizzare collegata alla
loro attivit di riduzione della sintomatologia.
Gemelli monozigoti, discordanti per la malattia,
presentano le stesse alterazioni genetiche, ma un differente

sono identici, non sono cloni, sono identically different


identici geneticamente e diversi epigeneticamente, come
recita il titolo del libro di Tim Spector, citato in apertura.
delle proteine GABAergiche che si registra in pazienti
schizofrenici addebitabile a una ipermetilazione del
promotore del gene del GABA e che questi effetti sono
reversibili applicando un inibitore della acetilasi istonica
lavoro realizzato post-mortem sulla corteccia frontale di
pazienti schizofrenici e con disturbo bipolare ha trovato
una aberrante metilazione in circa 100 loci genetici chiave,
tra cui quelli che regolano i sistemi del Glutammato e del
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PRIMO PIANO Dalla genetica allepigenetica psichiatrica


GABA, il sistema dello stress e lo sviluppo cerebrale (Mill

e meta-analisi di trials randomizzati controllati (Van der

Metilazione aberrante vuol dire che alcune aree cerebrali


sono ipermetilate e altre ipometilate, fenomeno che stato
recentemente confermato da un gruppo cinese che ha
documentato, sempre post-mortem, una ipermetilazione
nel cingolato anteriore e, per converso, unipometilazione
nella corteccia frontale rispetto a controlli non affetti da

prevenire il primo episodio con vari strumenti, tra cui


innanzitutto la psicoterapia, ma anche con sostanze
naturali come gli omega-3, che si sono mostrate sicure

evidente che la vecchia idea di testare in modo ampio


il genoma, tramite il Genome-Waid Association Study,
per trovare i geni della schizofrenia risultata un
fallimento. Le ricerche hanno trovato una generica

necessit di ripensare la genetica comportamentale alla


luce della ricerca epigenetica. un ripensamento radicale
per usare le parole con cui Tim Spector conclude il suo

schizofrenia, che, per essere espressa e produrre malattia,


ha bisogno dellambiente. Come scrive Rudolph Uher del

possiamo riscrivere irreversibilmente i postulati genetici

concludere che lespressione della disposizione genetica


alle malattie psichiatriche severe dipende dallambiente

CONCLUSIONI: RIPENSARE LA GENETICA


PSICHIATRICA E COMPORTAMENTALE

Riscrittura che non pu fare a meno della ricerca molecolare.


Adottare uno sguardo sistemico in biologia cellulare non

il
varia nel tempo (prenatale, perinatale e le diverse fasi della

paradigma

della

Psiconeuroendocrinoimunologia

dei marker epigenetici pu essere fatta tramite un


farmaco che inibisce lenzima istone deacetilasi, ma che
pu essere realizzata anche da una programmazione
comportamentale, che dovrebbe essere oggetto di ricerca
e di rendere pertinente la prescrizione. Al tempo stesso,

Per ognuno di questo settori, la ricerca sta presentando


modello di cure integrate quindi non solo farmacologiche,
ma anche alimentari, di stili di vita, di gestione dello stress

farmacologia meno primitiva dellattuale, ma pi legata


alla modulazione del network genetico e cellulare.
Il che ovviamente comporta un cambiamento di fondo
nellorganizzazione del sapere e nella sua trasmissione.

da schizofrenia, e, al tempo stesso, anche una prevenzione


del disturbo.
interesse, che sta guadagnando ricerca su scala
internazionale.
Lobiettivo quello di individuare giovani ad elevato
rischio proponendosi di prevenire il cosiddetto primo
nella diagnosi preventiva e nellimpostare trattamenti che
non siano solo farmacologici. Al riguardo, recenti review
30

for indicated prevention of psychiatric disorders. Arch Gen


Psychiatry. 67(2):146154
in adolescents with borderline personality disorder and ultrahigh risk criteria for psychosis: a post hoc subgroup analysis of
a double-blind, randomized controlled trial. Can J Psychiatry.
58(7): 402408
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hospitalization during pregnancy and autism spectrum disorders


J Autism Dev Disord 40: 1423-1430
International Journal of
Epidemiology 41:62-74
Il sistema immunitario la bilancia della
vita, Tecniche Nuove, Milano
Epigenetica
e
Psiconeuroendocrinoimmunologia. Le due facce della
rivoluzione in corso nelle scienze della vita, Edra, Milano
Burrows EL, Hannan
environment interactions in schizophrenia and other psychiatric
disorders with neurodevelopmental etiology, Front Behav
Neuroscience. 7:157. doi: 10.3389/fnbeh.2013.00157
Human genetics of schizophrenia, in
Schlaepfer TE, Nemeroff CB Neurobiology of Psychiatric
Disorders, , Elsevier, cap. 3
C
in the management of childhood autism spectrum disorders.
Gastroenterol Res Pract. 2011;2011:161358. Epub 2011 Oct 26

Model, Pediatrics 125;e17


Primo non curare chi normale,
Cortina

development of infantile autism, Dermatoendocrinol 1(4):223-8.


molecular understanding of the FMR1
Lancet Neurol. 12(8): 786798
Hertz-Picciotto I,
role of age at diagnosis, Epidemiology 20(1):84-9
methylation in a human community cohort PNAS 109, suppl.
2:1725317260
epigenetics: a review, Psychiatria Danubina 24: 218
reprogramming of phenotypic differences in behaviour, Brain
Research 1237:12-24
methylation changes associated with major psychosis. Am J
Hum Genet.

and autism: etiology, pathology and animal model, Behavior


Brain Research 204: 313-321
neural tube formation, Neurobiology of Disease 67: 49-56
episode: new directions and opportunities, Therapeutics and
Clinical Risk Management 10 241253
Behavioral Genetics,
Publisher, New York

The CHARGE Study, Environmental Health Perspectives,


DOI:10.1289/ehp.1307044
Arch Gen
Psychiatry 69(3):314-24
perspectives for therapy, Int J Environ Res Public Health 10:
4261-4273
Uguali, ma diversi. Quello che i
nostri geni non controllano, Bollati Boringhieri, Torino
Svra
role of epigenetics, Curr Opin Psychiatry.
Epigenetic
regulation in the nervous system, Academic Press, Elsevier,
Amsterdam
illness, Front Psychiatry. 5:48. doi: 10.3389/fpsyt.2014.00048
psychosis: meta-analysis of randomized controlled prevention
trials of 12 month and longer-term follow-ups. Schizophr Res.
149(13): 5662
epidemiology of the developmental origins hypothesis, Annual
Reviews of Nutrition 27: 363-388.
and the autism phenotype among offspring, J Autism Dev
Disord.43(7):1495-504

PLoS One.
in autism, Biological Psychiatry 68:368-376
,
,
prevalence trends from United States special education data,
Pediatrics.115(3):e277-82
system in the pathophysiology of autism, Brain Behavior and
Immunity 26: 383-392
PNEI NEWS | n. 3-4 Maggio Agosto 2014

doi: 10.1371/journal.pone.0095875
F1000Res. 2:159

Environmental Regulation of Hippocampal glucocorticoid


Neuropsychopharmacology Reviews (2013) 38, 111123
31