11 Curso Ps-Graduado NEDO 2010

Endocrinologia Clnica Diabetes

Antidiabticos orais

Zulmira Jorge
Servio Endocrinologia Diabetes e Metabolismo. H. Santa Maria
NEDO - Ncleo Endocrinologia Diabetes e Obesidade
Centro de Endocrinologia e Alimentao. H. Cuf Infante Santo

DM Tipo 2 - Fisiopatologia
SECREO
DEFICIENTE
DE INSULINA

Pncreas

Hiperglicemia
Fgado

Produo heptica
de glicose aumentada

Diminuio da captao de
glicose

RESISTNCIA INSULINA
Adaptado de De Fronzo. Diabetes 1988

Tecido adiposo e muscular

Locais de Aco dos Frmacos Orais no Tratamento

da Diabetes tipo 2
Retardam a absoro
de hidratos carbono
Reduzem a produo
excessiva de glicose no
fgado

Acarbose

Estimulam a secreo
alterada de insulina

Glitazonas
Sulfonilureias
Metformina

Reduz
Hiperglicemia

Glitazonas

DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303

Nateglinida

Metformina

Reduzem a resistncia
perifrica insulina

Diabetes tipo 2

Teraputica Oral
Insulina
Secretagogos
Sulfonilureias
- glibenclamida
- gliclazida
- glimepirida

Glinidas
- nateglinida

Insulina
Sensibilizadores
Biguanidas
- metformina

Outros frmacos
Inibidores alfaglucosidase
- acarbose

Glitazonas
- rosiglitazona
- pioglitazona

Inibidor DPP-IV
- sitagliptina
- vildagliptina

Diabetes tipo 2 - Teraputica Oral

Frmaco

Nome comercial

Dose
mx/dia

Glibenclamida 2,5 mg, 5 mg

Semi-Daonil, Daonil

15 mg

Glimepirida 1, 2, 3 e 4 mg

Glimial, Gludon, Amaryl

6 mg

Gliclazida 80 mg/30 mg

Diamicron/Diamicron LM

320 mg/120 mg

Nateglinida 60 mg, 120 mg

Starlix

360 mg

Metformina 500, 700, 850, 1000 mg

Glucophage, Stagid, Risidon

3000 mg

Rosiglitizona 4, 8 mg

Avandia

8 mg

Pioglitazona 15, 30, 45 mg

Actos, Glustin

45 mg

Acarbose 50, 100mg

Glucobay

300 mg

Sitaglipina/Vildagliptina 100 mg/50

mg

Januvia, Xelevia/Galvus,
Xiliarx

100 mg

Combinaes Teraputicas
Sinergismo dos diferentes mecanismos de aco
Maximizar a eficcia (50% da dose corresponde a
80% da capacidade de reduo da glicemia)
Minimizar os efeitos secundrios

Guidelines on diabetes, pre-diabetes and cardiovascular deseases.

ESC/EASD Guidelines 2007

Diabetes tipo 2 - Teraputica Oral

Frmaco

Nome comercial

Metformina + Glibenclamida 500+2,5 mg

Glucovance

Metformina + Pioglitazona 850+15 mg

Competact, Glubrava

Metformina + Rosiglitazona 500+1 mg, 500+2 mg

1000+2 mg, 1000+4 mg

Avandamet

Metformina + Sitagliptina 850+50 mg, 1000+50 mg

Janumet, Velmetia, Efficib

Metformina +Vildagliptina 850+50 mg, 1000+50 mg

Eucreas, Icandra, Zomarist

Glimepirida +Pioglitazona 2+30 mg, 4+ 30mg

Tandemact

Metformina
Produo
heptica de
glicose

Captao
perifrica de
glicose

Metformina
Reduo - at 2% HbA1c; ponderal (1-2,5kg)

GI (20%)- diarreia, vmitos, flatulncia, anorexia

(Iniciar em baixas doses, aps as refeies)

Acidose lctica (1/100.000)

Contra-indicaes - Insuficincia renal (creat.

Plasmtica 1,5 mg/dl) , heptica, respiratria, ICC,
infeco grave, histria de acidose lctica
Oral Anthyperglycemic Therapy for Type 2 Diabetes JAMA 2002

Metformin: Key Points

HbA1c
~1.5%

Pros

Cons

Average Monthly
Cost

Used extensively in
Europe for 3 decades
and in US for 1
decade

GI side-effects

500 mg t.d

Rare lactic
acidosis

$38 Generic

Beneficial effects on
mortality, morbidity
and CVD

$102 Branded
(Glucophage)

Reduces fasting
plasma glucose
Improves lipid profile
Weight neutral
Inexpensive
Long acting
formulation available

Nathan DM et al. Diabetologia 2006;49:1711-1721

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:854-865
Bolen S et al. Ann Intern Med. 18 September, 2007;147 Issue 6.

Metformina

A sua utilizao reduz o risco de complicaes cardiovasculares em

obesos (Effect of Intensive blood-glucose control witm metformin on
complication in over-weight patients with type 2 diabetes-Lancet 1998)

Quando utilizado na presena de intolerncia glicose reduz a

incidncia de diabetes em 31 % ( Diabetes Prevention Program reserch
Group, N Engl J Med 2002; 346:393)

Tiazolidinedionas ou Glitazonas

Grupo de ADO insulinosensibilizadores

Pertencem ao grupo dos Agonistas dos PPAR

Os PPAR so receptores nucleares que regulam a

expresso de vrios genes envolvidos no metabolismo.
Controlam:
- a diferenciao dos adipcitos
- a acumulao de lpidos
- a sensibilidade insulina

Tiazolidinedionas ou Glitazonas
Maior sensibilidade insulina e captao glicose no
tecido adiposo
Maturao dos adipcitos
- adiponectina proporcionando melhor sensibilidade
insulina no fgado (efeito anti-esteatsico, antiaterognico, anti-inflamatrio)
- libertao AGL reduzindo resistncia insulina msculo
e fgado; lipotoxicidade clulas pancreticas
- acumulao TG no tecido adiposo e aumento de peso

Tiazolidinedionas ou Glitazonas
Aumento da sensibilidade a insulina no msculo, tecido
adiposo e fgado

Reduz HbA1c (0,5-1,4%)

Diminui insulinemia 20-30%
Aumentam HDL (Pioglit. > Rosiglit.)
Diminuem TG (Pioglit.)

Preserva a funo das clulas

Oral Anthyperglycemic Therapy for Type 2 Diabetes JAMA 2002

Tiazolidinedionas ou Glitazonas
Efeitos secundrios
Aumento ponderal (3-4kg)
Edema e reteno hdrica (ICC grau III/IV)
Vigilncia da funo heptica

Contra-indicaes
Aumento das transaminases
ICC, doena isqumica miocrdio
Retinopatia diabtica com edema macular
Oral Anthyperglycemic Therapy for Type 2 Diabetes JAMA
2002

Inibidores da - Glucosidase
Acarbose
Atrasa a digesto do HC complexos e dissacaridos
Reduo da absoro de glicose
Diminuio da glicemia ps-prandial
Reduo HbA1c 0,5-0,8%
Reduz insulinoresistncia em doentes com TDG
Flatulncia e meteorismo
Matthaei, S. et al. Endocr Rev 2000;21:585-618

STOP-NIDDM. Chiasson JL. Lancet.2002; 359:2072-2077

1429 doentes com TDG durante 39 meses
Reduo 25% do risco para DM2 (36% nos novos critrios)

Terapia Oral da Diabetes tipo 2

Medicamento

Sulfonilureias e
Nateglinida
Metformina

Acarbose

Reduo da
Glicemia de
Jejum
(mg/dl)

Reduo
da
HbA1c
(%)

Efeito
sobre
o peso
corporal

Aumento da
secreo de
insulina

60 - 70

1,5 - 2,0

Aumento

Aumento da
sensibilidade
insulina
predominante/
no fgado

60 - 70

1,5 - 2,0

Diminuio

Atraso da
absoro de
hidratos carbono

20 - 30

0,7 - 1,0

Sem efeito

35 - 40

1,0 - 1,2

Aumento

Mecanismo
de Aco

Tiazolidinedionas Aumento da

sensibilidade
insulina no
msculo

Incretinas

Agonista do Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)

- EXANATIDE Inibidores da dipeptidilpeptidas e IV (DPP-IV)
- SITAGLIPTINA; VILDAGLIPTINA -

GLP-1 e GIP
As Duas Maiores Incretinas

GLP-1
Secretado pelas clulas L no
intestino distal (ileon e colon)
Estimula a secreo de
insulina dependente da
glicose
Suprime a produo heptica
de glicose inibindo a
secreo de glucagon
dependente da glicose

GIP
Secretado pelas clulas K
no intestino proximal
(duodeno)
Estimula a secreo de
insulina dependente da
glicose
Aumenta a proliferao
das clulas e a
sobrevida das linhas
celulares dos ilhus

GLP-1=glucagon-like peptide 1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide

Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:
531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol
2002;174:233246.

Incretins Regulate Glucose

Homeostasis Through Effects on
Islet Cell Function

Ingestion
of food

Glucose dependent

Insulin
from beta cells
(GLP-1 and GIP)

GI tract

Release of
incretin gut
hormones

Pancreas
Beta cells
Alpha cells

Insulin
increases
peripheral
glucose
uptake

Blood
glucose control

Active
GLP-1 and GIP

Glucagon
from alpha cells
(GLP-1)
Glucose dependent

Increased insulin
and decreased
glucagon
reduce
hepatic
glucose output

Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:26532659; Zander M et al Lancet 2002;359:824830; Ahrn B Curr Diab Rep
2003;3:365372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483.

In Vitro and In Vivo DPP-4 Inhibition Increases

Levels of Biologically Active Incretins GLP-1
and GIP
Meal

Dipeptil-peptidase-4 inhibitor

DPP-4
enzyme

Intestinal
GIP and GLP-1
release

GIP (142)
GLP-1 (736)

Rapid degradation
(minutes)

GIP (342)
GLP-1 (936)

GIP and GLP-1

actions

Adapted from Deacon CF et al Diabetes 1995;44:11261131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:35853596; Ahrn B Curr Diab Rep
2003;3:365372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952957; Weber AE J Med Chem 2004;47:41354141.

Inibidores da DDP-IV
Sitagliptina / Vildagliptina
Reduz a HbA1c 0,74-0,73%; sem alterao ponderal
Associao com outros ADO
Restauram clula
Contra-indicados na DM1 e DM2 instvel (cetoacidose)
Ajuste dose na Irenal (CC 50-30mL/min 50mg; <30
mL/min 25mg/dia)
Bem tolerados: nasofaringite, cefaleias, naseas ou
diarreia (<10%)

Anlogo da GLP-1

Anlogos: EXENDINA 4 ( EXENATIDE )

Administrao subcutnea 2x/dia

Em associao com sulfonilureia e/ou metformina

Reduz a HbA1c 0,5-1,0%

Reduz peso em mdia 1,44kg

Efeitos secundrios: GI (30-45%) nuseas, vmitos, diarreia

Contra-indicado na IRenal (clearance creatinia <30mL/min) e

doena gastrointestinal grave

Comparao de caractersticas dos frmacos

incretinomimticos
Agonistas GLP-1

Inibidores DDP-4

Medicao injectvel

Medicao oral

Hipoglicemias c/ uso de
sulfonilureias

Baixa incidncia de
hipoglicemias

Perda de peso

Sem alterao de peso

Distrbios
gastrointestinais leves a
moderados e
dependentes da dose

Boa tolerabilidade.
Nasofaringite

Diabetes tipo 2

Teraputica com Insulina

teraputica combinada com ADO e uma

nica injeco de insulina noite uma
simples e segura maneira de fazer a
transio para a insulinoterapia