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ACTUALIZACIN

Uvetis II.
Tratamiento
sistmico
F. Albarrn Hernndez, A.I. Turrin Nieves, C.
Bohrquez Heras y A. Movasat Hajkhan
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune-Reumatologa. Hospital
Universitario Prncipe de Asturias y Departamento de Medicina. Universidad de
Alcal. Alcal de Henares (Madrid). Espaa.

Introduccin
En general podemos afirmar que la inflamacin intraocular es
una patologa que responde a la terapia esteroidea e inmunosupresora. El aspecto ms importante del tratamiento de la uvetis
es la correccin del diagnstico1 realizado en cuanto a localizacin, gradacin y etiologa. Algunos casos son claramente infecciosos (citomegalovirus [CMV], toxoplasma, fngicas) y requieren una terapia especfica inmediata si la afectacin es del polo
posterior. En otras ocasiones diferenciar la etiologa infecciosa
de la no infecciosa es ms difcil; en estos casos el cuadro es
catalogado como autoinmune, y estn indicadas terapias esteroideas o inmunosupresoras. El fracaso de este tratamiento es
un signo de alarma sobre la posible incorreccin diagnstica
que nos debe conducir al replanteamiento del diagnstico, debiendo tener in mente de nuevo la posibilidad de un origen
infeccioso o de un sndrome de enmascaramiento, fundamentalmente neoplsico, de gran trascendencia para el manejo teraputico de estos pacientes. No huelga el insistir en que el diagnstico etiolgico de la uvetis es un proceso que puede y debe
prolongarse durante toda su evolucin.
Es importante resaltar que la uvetis no es una urgencia
vital, pero puede ser una urgencia funcional, ya que el proceso inflamatorio ocular ocasiona una prdida visual de un
25% en el 45% de los pacientes y en el 5-20% tiene como
secuela la ceguera23. Nos ocuparemos a continuacin de la
uvetis no infecciosa idioptica y asociada a enfermedad sistmica excluyendo entre otras las uvetis primariamente oftalmolgicas a pesar de que con frecuencia requieran la misma
terapia.

Terapias inmunomoduladoras
en las uvetis

PUNTOSCLAVE
La uvetis autoinmune responde a la terapia
inmunomoduladora El adecuado diagnstico
es imprescindible El fracaso del tratamiento
plantea su posible incorreccin.
La terapia persigue controlar la inflamacin,
mantener la remisin y prevenir
complicaciones Los escasos ensayos clnicos
aleatorizados impiden hacer recomendaciones con
grados de evidencia I La ausencia de guas
para hacer comparaciones entre estudios hasta
hace poco y la heterogeneidad de las series
dificultan la interpretacin de los resultados.
Los esteroides son la piedra angular del
tratamiento, eligiendo la va de administracin en
funcin de la localizacin y de la severidad En
las uvetis intermedias o posteriores, si no hay
respuesta a las 2-4 semanas o si se requieren
dosis de mantenimiento >10 mg/da, se asocia
terapia inmunosupresora.
Los inmunosupresores tradicionales
(antimetabolitos, inhibidores de clulas T y
alquilantes) son el segundo escaln, pudiendo ser
combinados en caso de fracaso.
La terapia biolgica justifica su utilizacin por el
papel de ciertas citocinas en los modelos
experimentales de uvetis La terapia antifactor de necrosis tumoral, el interfern , as
como las inmunoglobulinas por va intravenosa y
otros anticuerpos monoclonales, tienen su
indicacin en casos refractarios.
Protocolos teraputicos
Uvetis anterior aguda, requiere esteroides y
ciclopljicos tpicos, pocas veces perioculares, y
raramente sistmicos Uvetis anterior aguda
recurrente, sulfasalazina y metotrexato previenen y
disminuyen el nmero de recurrencias Uvetis
anterior crnica resistente a esteroides requiere el
uso de inmunosupresores, quiz metotrexato como
primera eleccin Uvetis intermedias y
posteriores, si fracasan los esteroides o se trata
de enfermedad de Behet, se asocia ciclosporina,
metotrexato o azatioprina; el paso siguiente sera
combinar inmunosupresores, y finalmente terapia
biolgica si no se controla la inflamacin.
Imprescindible considerar perfil de seguridad,
tolerancia y precio.

El tratamiento de las uvetis autoinmunes tiene como objetivos mediante el uso de inmunomoduladores: a) controlar
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V)

la inflamacin aguda, b) mantener la remisin a largo plazo

y c) prevenir la aparicin de complicaciones derivadas del
propio proceso inflamatorio. Los corticoides han sido la base
de esta terapia, pero la morbilidad secundaria a largo plazo
ha hecho necesario buscar otras terapias asociadas que permitan disminuir la dosis de los mismos. Esto es especialmente importante en cuadros de curso crnico o que tienen una
respuesta conocida por insuficiente a los esteroides, como,
por ejemplo, la enfermedad de Behet.
Adems de los corticoides, las posibilidades teraputicas
son amplias (antimetabolitos, inhibidores de clulas T,
agentes alquilantes y terapia biolgica). Se han publicado
excelentes revisiones sobre su utilizacin4-12. Estas terapias
chocan con el inconveniente de que los resultados de los
estudios proceden de series de casos no aleatorizados o retrospectivos con escasos ensayos clnicos aleatorizados y
enmascarados, lo que dificulta extraer datos objetivos sobre
su eficacia. Esto no permite hacer recomendaciones con
grados de evidencia I, siendo en la mayora de los casos de
grado II o III. Otros factores que interfieren con la interpretacin de los datos son: a) la heterogeneidad de los cuadros incluidos en los estudios en cuanto a historia natural,
gravedad y pronstico, y b) la ausencia hasta la fecha reciente de unas guas estandarizadas13 que permitieran comparar los resultados entre estudios.
Comenzaremos describiendo someramente los diferentes frmacos disponibles para finalmente esbozar los protocolos teraputicos ms comunes.

Corticoides
Han sido desde su aparicin la piedra angular del tratamiento de la patologa inflamatoria ocular14 y siguen siendo imprescindibles en el tratamiento de las uvetis15. Su accin
antiinflamatoria est mediada en parte por la supresin de
factores de transcripcin proinflamatorios, sobre todo NFB. La administracin puede ser tpica, periocular, intraocular o sistmica (oral o intravenosa).
Los corticoides tpicos slo penetran adecuadamente en
la cmara anterior; los perioculares tambin alcanzan concentraciones teraputicas en el segmento intermedio-posterior sin los efectos sistmicos de los mismos, y estn especialmente indicados en la uvetis intermedia y en el edema
macular qustico, aunque consiguen concentraciones ms
errticas en la cmara posterior que los intraoculares. Estas
formas de administracin evitan los efectos sistmicos de los
esteroides.
Los corticoides sistmicos son el frmaco de primera
eleccin en las uvetis posteriores e intermedias, y con frecuencia son necesarios en formas crnicas de uvetis anteriores (uvetis anterior crnica [UAC]) o en casos hiperagudos
de uvetis anterior aguda. Suele utilizarse prednisona o prednisolona en dosis de 1 mg/kg/da por va oral. En casos de
inflamacin severa que amenace la visin, algunos autores
comienzan con pulsos intravenosos de metilprednisolona,
1 g/da durante tres das, para continuar con la anterior pauta. Se debe mantener esta dosis durante un mes, momento en
el que se inicia la pauta de descenso (tabla 1). En el caso de

TABLA 1

Gua de uso de prednisona en la inflamacin ocular crnica4

Dosis inicial
1 mg/kg/da (0,5-1,5 mg/kg/da)*
Dosis mxima en adultos
60-80 mg/da
Dosis de mantenimiento (adultos)
10 mg/da
Esquema de descenso**
>40 mg/da, disminuir 10 mg/da cada 1-2 semanas
40-20 mg/da, disminuir 5 mg/da cada 1-2 semanas
20-10 mg/da, disminuir 2,5 mg/da cada 1-2 semanas
10-0 mg/da, disminuir 1-2,5 mg/da cada 1-4 semanas
Monitorizar
Peso, tensin arterial, glucemia cada 3 meses
Lpidos, anual
Terapia suplementaria
1.500 mg de calcio + 800 UI vitamina D diariamente
Valorar bifosfonatos en funcin de densitometra sea y duracin
* En circunstancias en las que se requiera un efecto inmediato puede utilizarse
metilprednisolona en pulsos intravenosos, 1 g/da durante 3 das para seguir con la dosis
oral.
** En ltimo trmino siempre individualizado.
Adaptada de: Jabs DA, et al4.

que no haya respuesta a las 2-4 semanas o que se requieran

dosis superiores a 10 mg/da para su control, est indicado
asociar inmunosupresores.
Los efectos adversos ms frecuentes son: Cushing iatrgeno, hipertensin arterial, hiperglucemia, osteoporosis, necrosis sea avascular, aterosclerosis, glaucoma, catarata, ansiedad, insomnio, cambios de carcter e infecciones.

Frmacos inmunosupresores tradicionales

Estos frmacos suelen ser necesarios en el tratamiento de las
uvetis intermedias y posteriores que no se controlan con esteroides, ms agresivas y de peor pronstico que las que afectan exclusivamente al polo anterior. Su efecto puede tardar
semanas en ponerse de manifiesto, por lo que inicialmente
siempre se asociarn a corticoides. La tabla 2 refleja las caractersticas ms importantes de estos frmacos.
Antimetabolitos
Azatioprina. Es un anlogo de nuclesidos de purina que
interfiere con la replicacin de ADN y transcripcin del
ARN, disminuyendo linfocitos T y B. Su tasa de metabolismo es variable, en parte dependiente de xantina oxidasa
(el alopurinol incrementa su toxicidad). La actividad
TPMT (tiopurina metiltranferasa) predice parcialmente
su toxicidad, sobre todo sobre mdula sea16. Se administra en dosis de 1-3 mg/kg/da, ajustando dosis segn tolerancia y toxicidad. Sus efectos secundarios ms frecuentes
son supresin reversible de la mdula sea, hepatotoxicidad e intolerancia gastrointestinal (25%). En trasplantados se ha asociado con la aparicin de linfomas no hodgkinianos. Es necesaria la monitorizacin hematolgica
mensual y heptica trimestral.
La bibliografa que apoya su uso en patologa ocular es
escasa. Un ensayo clnico prospectivo, aleatorizado y contro-

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Uvetis II. Tratamiento sistmico

TABLA 2

Inmunosupresores tradicionales en uvetis

Nombre
comercial

Formulacin
Dosis
oral

Mecanismo
de accin

Inicio de
accin

Efectos
secundarios

Control de
terapia

Supresin MO
Hepatitis, GI

H mensual
BQH cada 3 meses

Antimetabolitos
Azatioprina
Imurel
50 mg
1-4 mg/kg/da
Altera metabolismo de las purinas 1-3 meses

Metotrexato Metotrexate 2,5 mg

7,5-25 mg/semana
Inhibe dihidrofolato reductasa
2-12 semanas
Supresin MO


Metoject
10, 15, 20 y 25 mg
Estomatitis, alopecia,

(parenteral)
hepatotoxicidad, neumonitis,

aborto

H y BQH cada
6-8 semanas

Micofenolato Cellcept
250, 500 mg
suspensin oral
200 mg/ml

1-3 g/da
(en 2 dosis)

Inhibe IMP deshidrogenasa

2-12 semanas
(sntesis purinas)

Diarrea, nuseas, infeccin,

neutropenia

H y BQ mensual

Leflunomida Arava
10, 20 y 100 mg

100mg/da x 3
luego 20 mg/d

Inhibe dihidroorato deshidrogenasa 2 semanas

(sntesis pirimidinas)

Citopenias, diarrea,
citopenias, HTA, aborto

H cada 6 semanas
BQ, 12 semanas

Ciclosporina Sandimmun 25, 50 y 100 mg

2,5-5mg/kg/d
Inhibicin calcineurina
2-6 semanas

Neoral
solucin 100 mg/ml en 2 dosis

HTA, nefropata, temblor,

hirsutismo, hiperplasia
gingival TA

Cr mensual
BQH, H,
Mg/ 12 semanas

Tacrolimus
Prograf
0,5, 1 y 5 mg
0,15-0,30 mg/kg/da Inhibicin calcineurina

HTA, nefropata, neurotoxicidad, H, BQ, Mg mensual

hepatitis, diabetes
TA

Sirolimus
Rapamune
1 y 2 mg
6 mg, dosis carga.

solucin 1 mg/ml Segn niveles

Supresin MO, nefrotoxicidad,

hipercolesterolemia, artralgias
angioedema, acn, toxicidad
pulmonar

Cr, H, BQH mensual

Leucopenia, neoplasia, cistitis

hemorrgica, esterilidad,
alopecia, infeccin

H, inicialmente
semanal, luego
mensual

Inhibidores de clulas T

Inhibe activacin
y proliferacin clulas T no
mediada por calcineurina sino
por mTOR

Alquilantes
Ciclofosfamida Genoxal
50 mg
1-3 mg/kg/d
Aade grupos metilo
2-8 semanas

y etilo a guanina

Clorambucil Leukeran
2 mg
0,1-0,2 mg/kg/da
Similar a ciclofosfamida
4-12 semanas
Leucopenia, neoplasia,

esterilidad, infeccin

H, inicialmente
semanal, luego
mensual

BQH: bioqumica heptica; Cr: creatinina srica; GI: gastrointestinales; H: hemograma; HTA: hipertensin arterial; IMP: inosina monofosfato deshidrogenasa; MO: mdula sea: TA: tensin arterial.

lado con placebo en 73 pacientes con enfermedad de Behet17 demostraba que previene la progresin de la enfermedad ocular y tambin su aparicin en los que no la haban
tenido, disminuyendo asimismo la prevalencia de aftas, artritis y episodios trombticos. El uso de azatioprina ha disminuido en algunos centros desde la introduccin de micofenolato, con perfil inmunosupresor similar y con menos
efectos secundarios18, pero con un coste 12 veces superior.
Metotrexato. Es un inhibidor de la hidrofolato reductasa,
que interfiere en la replicacin del ADN. Se disppne de una
amplia experiencia en su uso en patologa reumatolgica.
Tras administracin oral, el 35% es metabolizado por la flora intestinal. Disminuye su absorcin al incrementar la dosis,
lo cual se evita si se administra por va parenteral (absorcin
completa). Es de eliminacin renal. La dosis es de 7,5-25
mg/semana, en un solo da, preferentemente en monodosis.
La va parenteral aumenta su eficacia y disminuye efectos
secundarios. Se debe asociar cido flico (1 mg/da). Los
efectos secundarios ms importantes son: citopenias, hepatotoxicidad (requiere abstencin alcohlica y est contraindicado en hepatopata por virus de la hepatitis B y C y neumona intersticial. Es frecuente la toxicidad gastrointestinal
(estomatitis, nuseas, anorexia) y la alopecia. Tambin es teratgeno. Requiere control hematolgico y de la bioqumica
heptica cada 6-8 semanas. Si aparecen niveles de transaminasas superiores a 2 veces el lmite normal en dos ocasiones,
hay que disminuir la dosis.
Su utilizacin en patologa ocular se apoya slo en estudios no controlados, casi siempre retrospectivos. Samson et

al19, en una serie retrospectiva de 160 pacientes con uvetis

(dos tercios con afectacin slo anterior) tratados con metotrexato, comunican una tasa de control de la inflamacin
similar en los diferentes segmentos, globalmente del 76%.
En uvetis anterior e intermedia peditrica (10 pacientes)
metotrexato fue seguro y efectivo, lo que permiti la reduccin de la terapia esteroidea20. Al considerar metotrexato en
esta patologa, la combinacin de seguridad, eficacia, tolerabilidad y coste hacen que pueda ser considerado como
terapia de primera lnea.
Micofenolato mofetil. Inhibidor selectivo de inopina monofosfato deshidrogenasa que interfiere en la sntesis de nucletidos de guanosina. Tiene efecto sobre clulas T y B, e
interfiere en el reclutamiento de leucocitos hacia focos de
inflamacin. Tiene una alta biodisponibilidad oral si se ingiere con el estmago vaco. Se metaboliza a cido micofenlico, y es excretado por va renal. La dosis es de 2-3 g/da
repartida en dos tomas. Los efectos secundarios gastrointestinales aparecen en el 30% (dolor, nuseas, vmitos y diarrea); tambin leucopenia. En trasplantados que reciben
otros inmunosupresores se han comunicado linfomas e infecciones oportunistas (CMV, herpes simple). Requiere monitorizacin hematolgica semanal el primer mes, quincenal
los dos meses siguientes y cada mes posteriormente; enzimas
hepticas cada tres meses.
Estudios recientes documentan la eficacia de micofenolato en uvetis y patologa inflamatoria ocular con un perfil
aceptable de toxicidad y eficacia como ahorrador de esteroides. Siepmann et al18 consiguen un control efectivo de la
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V)

inflamacin en el 96% de los 106 pacientes tratados con 2

g/da de micofenolato (26 anterior, 51 intermedia, 23 posterior, 6 panuvetis) aunque el 60% experiment efectos adversos (en el 6% de los tratados motiv la suspensin del
tratamiento). Sobrin et al21, en un estudio retrospectivo con
micofenolato en 85 pacientes con uvetis o escleritis en los
que haba fracasado metotrexato, lograron un control de la
inflamacin en el 55% de los pacientes (menor eficacia en
escleritis y en uvetis asociada a artritis idioptica juvenil
[AIJ]). Esta menor tasa de xito quiz sea debida a la similitud de mecanismo de accin entre metotrexato y micofenolato, por lo que el fracaso de una de ellas se asocia con el
fracaso de la otra.
Leflunomida. Profrmaco que una vez activado inhibe la
proliferacin de clulas T por inhibicin de la sntesis de novo
de pirimidinas. Se metaboliza rpidamente a su metabolito
activo (A77 1726) que sufre una intensa circulacin enteroheptica que explica su larga vida media (2 semanas). La terapia se inicia con una dosis de carga de 100 mg/da durante
3 das, seguido de 20 mg/da va oral. Los efectos adversos
ms frecuentes incluyen diarrea, epigastralgia, rash, alopecia;
los ms serios, hepatotoxicidad y leucopenia. Puede causar
neuropata perifrica. Requiere monitorizar hemograma y
bioqumica heptica mensualmente.
No hay estudios que describan el uso de leflunomida en
enfermedad inflamatoria ocular salvo un caso de UAC en el
seno de AIJ resistente a esteroides y metotrexato que se control al asociar leflunomida22. No hay datos suficientes para
recomendar su uso.
Inhibidores de clulas T
Ciclosporina. Inhibe la transcripcin de interleucina 2 dependiente de calcineurina tras unirse previamente a ciclofilina. Tiene una absorcin intestinal variable. Se metaboliza
en el hgado a travs del sistema enzimtico citocromo P450 y es excretada a la bilis. Tiene una vida media de 8 h
(5-18 h). En patologa ocular la dosis habitual es de 2-5
mg/kg/da dividida en dos dosis. Las concentraciones sricas no se correlacionan con su eficacia en patologa autoinmune. La nefrotoxicidad es su efecto adverso ms importante y la hipertensin arterial es frecuente (requiere su
monitorizacin mensual inicialmente, y cada 3 meses a continuacin). Tambin son efectos adversos hipertricosis, hiperplasia gingival, mialgias, temblores, parestesias, hipomagnesemia, hiperkaliemia e hiperuricemia. La cifra de
creatinina srica se debe monitorizar cada mes; y cada 3
meses, electrolitos y cido rico.
Es el frmaco del que existen ms publicaciones en el
tratamiento de las uvetis y el nico que cuenta con la uvetis
endgena entre sus indicaciones avalado por ensayos clnicos
aleatorizados controlados23, 24.
Podemos decir que la ciclosporina a baja dosis es una
terapia inmunomoduladora de primera lnea, aislada o asociada a esteroides, en pacientes con enfermedad de Behet o
con otras patologas inflamatorias oculares. Disminuye las
exacerbaciones, hay respuesta en el 60% de los tratados,
ahorra terapia esteroidea y su efecto es dosis dependiente,
pudiendo recurrir la enfermedad por debajo de cierta dosis.

Tacrolimus. Inhibe la activacin de linfocitos T por un mecanismo similar a ciclosporina. Tiene una absorcin intestinal
incompleta y variable, limitada si se ingiere con alimentos. Se
metaboliza por sistema citocromo P-450 con eliminacin gastrointestinal. Vida media muy larga (34,811,4 h). La dosis
oral es 0,10-0,15 mg/kg. Tiene unos efectos secundarios sobre
la funcin renal y la tensin arterial similares a ciclosporina.
Su uso conjunto potencia la toxicidad renal y no se recomienda. Los efectos ms frecuentes son: cefalea, mareo, sntomas
gastrointestinales, alteraciones electrolticas (hipomagnesemia
e hipocalcemia) e hiperglucemia. Los niveles plasmticos (510 ng/ml)25 son necesarios dada la variabilidad de su absorcin. Requieren monitorizacin analtica (heptica, creatinina,
calcio, magnesio, triglicridos, colesterol, glucosa y hemograma) y de tensin arterial mensual.
Tiene una eficacia similar a ciclosporina, pero con un
mejor perfil de riesgo cardiovascular26. Hogan et al tratan a
62 pacientes evaluando la eficacia y tolerancia de tacrolimus
en uvetis (44 idiopticas, 9 Behet, 6 sarcoidosis, 2 esclerosis
mltiple y 1 psorisica), obteniendo una probabilidad del
85% de disminuir la dosis de esteroides por debajo de 10
mg/da (16% de los pacientes precisaron aadir una terapia
inmunosupresora alternativa para conseguir este objetivo); la
probabilidad de tolerar esta terapia a los 4 aos fue del 77%.
En conjunto, y teniendo en cuenta el estudio previo, los autores afirman que tacrolimus es el inhibidor de calcineurina
de eleccin en el tratamiento de la uvetis27.
Sirolimus. Inhibe la activacin y proliferacin, de linfocitos T mediada por citocinas (IL-2, IL-4 e IL-15); tambin
inhibe la produccin de anticuerpos. Este efecto no depende de calcineurina, unido a FK Binding protein-12 es capaz
de inhibir una cinasa reguladora, mTOR (mammalian Target of Rapamycin) suprimiendo la proliferacin mediada por
citocinas. Accin sinrgica con ciclosporina. Su absorcin
oral es pobre (20%) y su vida media, prolongada (60 h).
Dosis de carga de 6 mg, continuando con 2 mg/da, con
incrementos para conseguir niveles plasmticos y efecto deseado. La monitorizacin de los niveles plasmticos (12-20
ng/ml o 4-12 ng/ml si se utiliza junto a ciclosporina) es
imprescindible para su manejo. Metabolismo por sistema
citocromo P-450 (P450 3A4), con eliminacin por heces.
Administrado junto a ciclosporina aumenta la toxicidad de
sta. Como efectos secundarios puede ocasionar anemia,
leucopenia, trombopenia, hipercolesterolemia, artralgias,
angioedema, acn, toxicidad pulmonar (alveolitis y neumonitis linfocitaria) y nefrotoxicidad.
Hay escasa experiencia en uvetis. Slo hay una publicacin con 8 pacientes con uvetis refractaria en los que se
haban probado mltiples inmunosupresores incluidos biolgicos, consiguiendo la mejora o control de la enfermedad
en 5 casos y logrando descender la dosis de esteroides a < 10
mg/da28.
Alquilantes
Ciclofosfamida. Aade grupos etilo y metilo a guanina, interfiriendo con la replicacin celular y ocasionando su muerte.
Inhibidor global de la inmunidad humoral y celular. Presenta
una buena absorcin oral con metabolizacin enzimtica he-

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Uvetis II. Tratamiento sistmico

ptica a mltiples compuestos excretados por va renal. Dosificacin oral de 1-3 mg/kg/da. Las complicaciones ms importantes son neutropenia, cistitis hemorrgica (hidratacin la
previene) y oncogenicidad (vejiga, leucemias agudas), teratogenicidad, esterilidad (prevenible en mujeres con agonistas de
GnRH), alopecia, nuseas, vmitos e infecciones oportunistas.
Requiere monitorizacin mensual con hemograma y sedimento urinario.
En la patologa ocular se ha empleado fundamentalmente
por va oral. Existen pocas series y son no controladas. Su
eficacia en pulsos intravenosos (iv) es controvertida, aunque
en el 2004 se public una serie hetergenea de pacientes en
los que haban fracasado otras terapias inmunosupresoras; de
los 6 pacientes con panuvetis con vasculitis retiniana asociada, respondi el 67%29.
Clorambucil. Tiene un mecanismo de accin similar a ciclofosfamida. Absorcin oral amplia con metabolizacin heptica.
Dosis: 0,1-0,2 mg/kg/da, mantenindolo 1 ao tras la remisin;
tambin se puede utilizar en altas dosis durante 3-6 meses (inicio con 2 mg/da e incrementos semanales de 2 mg hasta suprimir la inflamacin o leucopenia < 2400/l). Los efectos adversos
ms importantes son: mielotoxicidad (nadir a las dos semanas),
infecciones oportunistas, esterilidad, teratogenicidad y oncogenicidad (gastrointestinales y de piel, leucemia). Requiere inicialmente hemograma semanal y despus mensual una vez estabilizada la dosis. Su uso est avalado slo por series no controladas.
Goldstein et al30, en una revisin retrospectiva de 53 pacientes
(32% Behet, 11% iridociclitis grave y 8% vasculitis retiniana)
con un rgimen de clorambucil a alta dosis (rango 10-30 mg/da
y media de 20 mg/da), obtuvieron una respuesta sostenida en el
78% de los casos tras una media de seguimiento de 4 aos, y una
mejora de la agudeza visual en la mitad de los pacientes. Se
puede concluir que clorambucil es una excelente opcin para
uvetis severas que amenazan la visin.

Terapia biolgica
Est constituida por frmacos dirigidos contra citocinas especficas o sus receptores, diseadas con tcnicas de biologa

molecular. Toda patologa autoinmune puede en teora ser

diana de alguna(s) de estas terapias.
Por el modelo animal de uveorretinitis autoinmune experimental, mediada por clulas Th1, sabemos que el factor
de necrosis tumoral alfa (TNFa) desempea un papel central en su patogenia (su neutralizacin reduce el dao; la
inyeccin intravtrea de TNFa induce uvetis). Otras citocinas proinflamatorias (IL-1b, IL-2, IL-6, interfern gamma [INFg]) tambin estn implicadas en su patogenia, as
como la disminucin de IL-10 (antiinflamatoria)31. Tambin se ha demostrado in vitro que clulas dendrticas plasmocitoides de pacientes con uvetis producen menos INFa
que los controles32. TNFa e INFa tienen una regulacin
cruzada que apoya la racionalidad, en pacientes con uvetis
posterior, de bloquear los niveles de TNFa y aumentar los
de INFa.
Terapias anti-TNF
Disponemos actualmente de 3 frmacos: etanercept (protena
recombinante que combina en forma dimrica la porcin extracelular del receptor humano de TNF con el dominio Fc de
IgG1 humana), infliximab (Ac monoclonal IgG1 quimrico
anti-TNFa) y adalimumab (Ac monoclonal IgG1 humanizado
anti-TNFa). Los dos ltimos se unen tanto a la fraccin soluble como a la transmembrana del TNFa unido a su receptor,
ocasionando lisis celular y apoptosis; etanercept bloquea slo
la fraccin soluble (TNFa y TNFb). La eficacia de estos productos es similar en el tratamiento de la artritis reumatoide, la
artritis psorisica o la espondilitis anquilosante, pero en la enfermedad de Crohn etanercept se ha mostrado ineficaz. Estas
diferencias tambin se han mostrado en el tratamiento de las
uvetis, siendo ms eficaz infliximab y probablemente tambin adalimumab que etanercept. Las dosis utilizadas y efectos secundarios de las terapias biolgicas, incluyendo terapia
anti-TNF, aparecen en la tabla 3.
Etanercept. Tiene una eficacia menor que infliximab en
uvetis. Se han detectado casos de uvetis en relacin con
este tratamiento33. Si comparamos diferentes ensayos clnicos que evalan a pacientes con espondilitis anquilosante
que recibieron infliximab o etanercept, la frecuencia de

TABLA 3

Inmunomoduladores biolgicos

Nombre comercial

Dosis

Efectos secundarios

Etanercept

Enbrel

50 mg/semana sc Tuberculosis, esclerosis mltiple, reacciones posinfusin, infecciones respiratorias,

empeoramiento insuficiencia cardiaca

Infliximab

Remicade

3-5 mg/kg/4-8 semanas iv (hasta 10 mg/kg)

Adalimumab

Humira

40 mg/2 semanas, sc

Zenapax

1 mg/kg/2 semanas, iv o sc

Terapia anti-TNF

Anti-IL-2
Daclizumab

Riesgo infecciones (leves), cutneas

Anti-CD52
Campath-1H
Mabcampath
(Alemtuzumab)

10-12 mg/da iv x 5 das (dosis mucho

Linfopenia, reacciones de hipersensibilidad
menores que en leucemia linftica crnica) No descritas infecciones

Interfern-
Roferon (-2a)

Inicial, 6 MU/da, despus

3 MU/2-3 veces semanales

Intron (-2b)

Inicial, 6 MU/da, despus, 1,5-9 MU/da

Inmunoglobulinas iv

Varios preparados

0,5 g/kg/da x 3 das/mensual

Sndrome seudogripal, neutropenia, depresin alopecia, infecciones, elevacin de enzimas

hepticas, epilepsia
Sndrome seudogripal, anafilaxia, cefalea, insuficiencia renal, fiebre

IL-2: interleucina 2; iv: intravenosa; sc: subcutnea; TNFa: factor de necrosis tumoral alfa.
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V)

brotes de uvetas: los tratados con placebo, 15,6 brotes/100

pacientes/ao; 3,4 con infliximab, y 7,9 con etanercept34, y
aunque las diferencias entre los tratados no fue estadsticamente significativa, sugiere una mayor eficacia del infliximab.
Infliximab. Ha demostrado en mltiples estudios su eficacia
en uvetis anteriores y posteriores, pero sobre todo en pacientes con enfermedad de Behet, donde la respuesta es especialmente rpida (< 7das-3 semanas) en comparacin con
uvetis es de otro origen (6 das-2 meses)35. Tambin se ha
demostrado eficaz en el tratamiento del edema macular qustico, complicacin frecuente de la uvetis posterior.
Adalimumab. Su ms reciente comercializacin justifica la
existencia de muchos menos estudios, pero probablemente
tenga una eficacia superponible a infliximab. En un grupo de
18 pacientes (17 con AIJ y uvetis anterior crnica asociada)
adalimumab fue eficaz en el tratamiento de la uvetis en el
88% de los casos36. Adalimumab junto a infliximab abre una
puerta a la uvetis autoinmune, especialmente a la asociada a
la AIJ, en nios.
Interferon-
Se han empleado INFa-2a e INFa-2b en el tratamiento de
uvetis posterior, sobre todo en pacientes con enfermedad de
Behet37, pero tambin con otros orgenes32.
Otras terapias
Daclizumab. Anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor de la IL-2 (anti CD25), utilizado bien por va iv bien
subcutnea; existen escasos estudios en uvetis38.
Alemtuzumab. Anticuerpo monoclonal dirigido contra el
CD52, antgeno panlinfocitario. En un estudio piloto con 10
pacientes refractarios (5 con vasculitis retiniana) se produjo una
mejora en el 80% de los pacientes, recomendando el autor su
uso en casos de patologa inflamatoria ocular refractaria39.
Inmunoglobulinas intravenosas. Otros casos de uvetis refractaria fueron tratados con inmunoglobulinas iv con mejora en el 50% de los 10 pacientes tratados40.

Protocolo de tratamiento
Uvetis anterior aguda
Tratamiento inicial intensivo para: a) reducir el dolor (espasmo del msculo ciliar) y las complicaciones (sinequias) con
ciclopljicos (fenilefrina o atropina) que se aplicarn tpicamente 3-6 veces al da; tras control del proceso inflamatorio
se pueden suspender antes que los esteroides; b) control de
la inflamacin mediante esteroides tpicos, al principio cada
1-2 horas; al cabo de 1-2 semanas el corticoide se retira progresivamente en 4-6 semanas; Si es ineficaz, el brote es muy
severo; o recurre-cronifica durante el descenso del esteroide
tpico, pueden realizarse infiltraciones con acetato de triamcinolona.

Los corticoides sistmicos estn pocas veces indicados

(casos muy severos o ineficacia de las medidas anteriores, utilizando dosis medias por va oral).

Uvetis anterior aguda recidivante

A pesar de su buen pronstico, los brotes repetidos condicionan un empeoramiento en la calidad de vida del paciente
adems de la morbilidad asociada al uso tpico de esteroides
(glaucoma, cataratas). Sulfasalazina (2-3 g/da) y metotrexato
previenen y disminuyen el nmero de recurrencias al menos
en las asociadas a espondiloartropata.

Uvetis anterior crnica

En nios suele estar en el contexto de AIJ o ser idioptica
sea el grupo de edad que sea. Si no se controla con esteroides
en sus diferentes formas, habra que tratarla como una uvetis
posterior, es decir, asociando inmunosupresores. Metotrexato, dada la benignidad de estos cuadros, quiz sea la mejor
opcin inicial.

Uvetis intermedias o posteriores

Al inicio se tratarn con esteroides sistmicos. Si fracasa la
terapia esteroidea sistmica o si se trata de enfermedad de Behet, se asocia ciclosporina (quiz el frmaco de eleccin) aunque otros autores prefieren iniciar la terapia con metotrexato
o azatioprina. Su fracaso permite considerar la asociacin de
dos de estos inmunosupresores (aumenta su eficacia) exceptuando los alquilantes. Si a pesar de todo la terapia es ineficaz,
puede comenzarse terapia con infliximab o adalimumab, manteniendo un inmunosupresor, preferentemente metotrexato
(aumenta la eficacia y disminuye la aparicin de anticuerpos
antiterapia biolgica que se asocia a disminucin de eficacia).
Siempre a la hora de elegir entre los mltiples inmunosupresores disponibles habr que tener en cuenta su perfil de seguridad, tolerancia y precio. Siempre estarn indicados si se requiere una dosis de esteroides mayor de 10 mg/da para el
control de la inflamacin. En los casos refractarios a estas terapias, el arsenal teraputico no se ha acabado, con terapias
casi experimentales como alguna de las esbozadas.

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
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