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Caderno de
Farmacologia Mdica
Belo Horizonte
2/ 2010
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Leonardo Martins Caldeira de Deus Med 137
Receptores;
Enzimas;
Canais inicos.
Receptores Farmacolgicos
O termo receptor geralmente indica uma molcula de reconhecimento para um
mediador qumico. Contudo, nenhum frmaco completamente especfico em sua ao e, em
muitos casos, ao aumentar a dose de um frmaco, a substncia pode afetar outros alvos alm
de seu alvo principal, e esse efeito pode levar ao aparecimento dos efeitos colaterais.
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funcionam como alvos de frmacos geralmente mostram um alto grau de especificidade pelo
ligante, elas conhecero apenas os ligantes de um tipo especfico e ignoraro as molculas
muito semelhantes.
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resposta mxima (CE50). O CE50 permite comparar a potncia entre drogas, ou seja, a
capacidade da droga de causar uma alterao funcional que pode ser
quantificada (CE50 Potncia).
A curva concentrao x efeito no pode ser utilizada para
medir a afinidade de frmacos agonistas a seus receptores, pois a
resposta fisiolgica produzida no , via de regra, diretamente
proporcional ocupao dos receptores. Para essa finalidade existem
as curvas concentrao x ligao especfica, que se relaciona
diretamente com a afinidade.
R R*
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Dessa forma, pode-se considerar a eficcia como uma propriedade determinada pela
afinidade relativa de um ligante por R ou R*, onde os agonistas deslocam o equilbrio no
sentido de R*, os antagonistas no deslocam o equilbrio e os agonistas inversos deslocam no
sentido de R.
ANTAGONISMO FARMACOLGICO
Antagonismo Qumico
Consiste na interao entre duas substncias em soluo, resultando em inativao do
efeito farmacolgico do agonista. Um exemplo o uso de agentes quelantes para reduzir a
toxicidade de metais pesados e o uso de protamina para inativa a heparina (reao cidobase).
Antagonismo Farmacocintico
Consiste na situao em que o antagonista reduz de modo efetivo a concentrao do
frmaco ativo em seu stio de ao, seja por aumentar a taxa de metabolizao ou de excreo
renal, ou por reduzir a velocidade de absoro do frmaco pelo trato gastrointestinal.
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do
antagonista.
no
mesmo
no
se
dissocia
(ligao
covalente) do receptor.
b) Antagonismo No-Competitivo:
Consiste na situao em que o antagonista bloqueia, em algum ponto, a cadeia de
eventos que leva produo de uma resposta pelo agonista. Via de regra, o efeito ser o de
reduzir a inclinao e o valor mximo da curva concentrao x resposta (semelhante ao
antagonismo competitivo irreversvel), embora possa ocorrer tambm algum grau de desvio
para a direita.
Antagonismo Fisiolgico
Descreve a interao entre dois frmacos, cujas aes opostas no organismo tendem a
se anular mutuamente. Um exemplo a histamina que estimula secreo cida, enquanto o
omeprazol inibe a bomba de prtons.
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DESSENSIBILIZAO E TAQUIFILAXIA
Esses dois termos so sinnimos e utilizados para descrever a diminuio do efeito de
um frmaco, que muitas vezes se desenvolve em minutos. J a tolerncia empregada em
situaes semelhantes, mas que levam dias ou semanas para se desenvolver. Muitos
mecanismos diferentes podem dar origem a esse tipo de fenmeno, como:
a) Alterao nos Receptores: ocorre por meio de alterao conformacional do receptor
ou por fosforilao de regies intracelulares de protenas (principalmente a protena
G).
b) Perda de Receptores: a exposio prolongada a agonistas muitas vezes causa uma
diminuio gradual do nmero de receptores expressos na superfcie das clulas, como
conseqncia da internalizao desses receptores (endocitose).
c) Depleo de Mediadores: ocorre depleo de uma substncia intermediria essencial.
d) Alterao no Metabolismo do Frmaco: a administrao repetida de um frmaco
pode aumentar o ritmo de degradao metablica.
e) Adaptao Fisiolgica: Pode ocorrer diminuio do efeito de um frmaco quando
esse efeito anulado por uma resposta homeosttica
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Receptores
So os elementos sensores no sistema de comunicaes qumicas que coordenam a
funo de todas as diferentes clulas do organismo.
Canais Inicos
Alguns canais inicos incorporam um receptor e se abrem apenas quando o receptor
ocupado por um agonista; outros so regulados por mecanismos diferentes, sendo
particularmente importantes os canais inicos controlados por voltagem. A interao pode ser
indireta, envolvendo uma protena G e outros intermedirios, ou direta, onde o prprio
frmaco liga-se protena do canal e altera sua funo.
Enzimas
Freqentemente a molcula do frmaco um substrato anlogo que age como um
inibidor competitivo da enzima; em outros casos, a ligao irreversvel e no-competitiva.
Os frmacos podem tambm agir como falsos substratos, onde a molcula do frmaco sofre
transformaes qumicas, dando origem a um produto anmalo que perturba a via metablica
normal.
Molculas Transportadoras
Trata-se de protenas carregadoras, cuja finalidade o transporte de ons e pequenas
molculas orgnicas atravs das membranas celulares. As protenas transportadoras
incorporam um stio de reconhecimento que as tornam especficas para uma espcie particular
a ser transportada, e estes stios de reconhecimento podem tambm ser alvos para frmacos
cujo efeito bloquear o sistema de transporte.
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PROTENAS RECEPTORAS
Tipos de Receptores
a) Receptores Ionotrpicos: trata-se de um canal para ons ativado por ligante. Dentre
os quais, pode-se citar o receptor nicotnico da acetilcolina, o receptor GABA A e
receptores de glutamato NMDA, AMPA e cainato.
b) Receptores Metabotrpicos: so receptores acoplados a protena G. Dentre os quais,
pode-se citar o receptor muscarnico da acetilcolina, receptores adrenrgico e
receptores de quimiocinas.
c) Receptores Ligados a Quinases: apresenta um domnio extracelular de ligao para o
ligante conectado a um domnio intracelular de natureza enzimtica (quinase). Dentre
os exemplos, pode-se citar o receptor para insulina e para os fatores de crescimento.
d) Receptores Nucleares: so receptores que regulam a transcrio gnica e, muitas
vezes, esto presentes no citoplasma. Dentre os exemplos, pode-se citar os receptores
para hormnios esterides.
Receptores Ionotrpicos
Estrutura Molecular
Estas molculas tm traos estruturais em
comum com outros canais inicos. O receptor
nicotnico da acetilcolina formado por uma unidade
pentamrica (2, , e ) com dois stios de ligao
para a acetilcolina necessrios para a ativao do
receptor. Cada subunidade atravessa a membrana
quatro vezes, de
modo que o canal
compreende
no
mnimo 20 hlices
que atravessam a
membrana circulando um poro central. Quando as molculas de
acetilcolina se ligam, as subunidades rotacionam, promovendo
a abertura do canal.
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Mecanismo de Comporta
Os receptores deste tipo controlam os eventos sinpticos mais rpidos do sistema
nervoso. A velocidade abrupta desta resposta significa que o acoplamento entre o receptor e o
canal inico direto. vlido ressaltar que no h etapas bioqumicas intermedirias
envolvidas no processo de transduo.
Receptores Metabotrpicos
Muitos neurotransmissores, com exceo dos peptdeos, podem interagir tanto com os
receptores metabotrpicos quanto com os receptores ionotrpicos, permitindo que a mesma
molcula produza uma ampla variedade de efeitos.
Estrutura Molecular
A estrutura caracterstica dos receptores acoplados protena G compreende uma sete
-hlices transmembrana, semelhantes quelas dos canais inicos, com um domnio Nterminal extracelular de tamanho varivel e um domnio C-terminal intracelular A terceira
ala citoplasmtica longa a regio da molcula que se acopla protena G.
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A sinalizao concluda quando a hidrlise de GTP para GDP ocorre pela atividade
de GTPase da subunidade . O -GDP resultante ento se dissocia do efetor e se religa com
. A regulao da atividade GTPase pela protena efetora significa que a ativao do efetor
tende a ser autolimitante.
H quatro classes principais de protenas G (Gs, Gi, Go e Gq) de importncia
farmacolgica. Esses subtipos apresentam seletividade com respeito aos receptores e aos
efetores com os quais eles se acoplam.
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Subtipos
Efeitos Principais
Gs
Gi
Go
Gq
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intrnseca.
Quando
poro
guanilil-ciclase
uq
enzimtica
estimula
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stios de ancoragem de alta afinidade para outras protenas intracelulares, que constituem o
prximo passo na cascata de transduo de sinal. O resultado final ativar ou inibir, via
fosforilao, diversos fatores de transcrio que migram para o ncleo e suprimem ou
induzem a expresso de determinados genes.
Duas vias importantes so:
A via Jak/ Stat, ativada por muitas citocinas, a qual controla a sntese e a liberao de
muitos mediadores inflamatrios.
Receptores Nucleares
A famlia inteira de receptores nucleares tratada como fatores de transcio ativados
por ligantes. Eles no esto inseridos em membranas, mas sim presentes na fase solvel da
clula, seja esta o citoplasma ou o nucleoplasma.
Consideraes Estruturais
O domnio N-terminal apresenta alta heterogeneidade e se
liga a outros fatores de transcriao especficos da clula,
modificando a ligao ou atividade do prprio receptor. O
domnio central altamente conservado e apresenta estruturas
denominadas dedos de zinco, cuja funo reconhecimento e
ligao ao DNA. O domnio C-terminal contm o mdulo de
ligao ao ligante, e especfico para cada classe de receptor.
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Arquitetura molecular.
Mecanismo de Comporta
a) Canais Controlados por Voltagem: estes canais se abrem quando a membrana
celular despolarizada. Via de regra, a abertura (ativao) do canal de curta durao,
mesmo quando a despolarizao mantida.
b) Canais Controlados por Ligantes: Correspondem ao receptores ionotrpicos.
c) Canais de Liberao de Clcio: esto presentes no retculo endoplasmtico ou
sarcoplasmtico, e no na membrana plasmtica (ex.: receptor de IP3).
d) Canais de Clcio Operados pelas Reservas de Ca2+: quando as reservas
intracelulares de Ca2+ esto esgotadas, canais na membrana plasmtica abrem-se para
permitir sua entrada. Contudo, esse mecanismo no bem elucidado.
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L longa durao, T transitrio, N nem longa durao nem transitrio, P, Q e R so os demais na ordem
alfabtica.
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ctions. Nesse aspecto, o mais importante o receptor de glutamato do tipo NMDA que
apresenta uma permeabilidade ao Ca2+ particularmente alta, sendo um contribuinte de grande
importncia para a captao de Ca2+ pelos neurnios ps-sinpticos no SNC. A ativao desse
receptor pode facilitar a entrade de Ca2+ de tal forma que a clula morre (apoptose) por
ativao de proteases dependentes de Ca2+ (excitotoxicidade).
Receptor de Trifosfato Inositol (IP3R): um canal inico regulado pelo ligante IP3;
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Calmodulina
2+
O Ca
diversas protenas. Na maioria dos casos, uma protena ligante de Ca2+ serve de intermediria
entre o Ca2+ e a protena funcional que esta sendo regulada. Das protenas ligantes a mais
conhecida a calmodulina, um dmero que, quando apresenta os 4 stios de ligao ao Ca2+
ocupados, sofre uma alterao conformacional, expondo um domnio hidrofbico que atrai e
mantm unidas muitas protenas, afetando assim suas propriedades funcionais.
EXCITAO
Corresponde capacidade de uma clula em apresentar uma resposta eltrica
regenerativa do tipo tudo-ou-nada em resposta despolarizao de sua membrana, conhecida
como potencial de ao.
As principais caractersticas da clula em repouso so:
Concentrao
intracelular
dos
2+
permeabilidade
(corrente de efluxo).
ao
K+
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Em repouso (fechado);
Ativado (aberto);
CONTRAO MUSCULAR
O fundamento molecular bsico da contrao a interao entre actina e miosina, com
energia derivada do ATP, iniciada por um aumento da [Ca2+]i. Existem diferenas entre os
trs tipos de msculo responsveis pelas diferentes reaes a frmacos e mediadores
qumicos, dentre as quais:
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Msculo Esqueltico
A membrana do tbulo T contm canais de
clcio do tipo L, que respondem despolarizao
da membrana conduzida passivamente ao longo do
tbulo T quando a membrana plasmtica invadida
pelo potencial de ao. Esses canais de clcio esto
muito prximos dos receptores de rianodina (RyR)
na membrana do RS adjacente, e sua ativao
causa a liberao de Ca2+ do RS. O Ca2+ liberado se
liga troponina, uma protena que bloqueia a
interao entre a actina e a miosia. Quando ocorre essa ligao, a troponina se afasta,
permitindo que o mecanismo contrtil entre em ao.
Msculo Cardaco
A membrana plasmtica contm muitos
canais de Ca2+ do tipo L, que se abrem durante o
plat do potencial de ao, permitindo a entrada do
ction na clula, mas no em quantidade suficiente
para ativar o mecanismo contrtil diretamente. Em
vez disso, essa entrada inicial de Ca2+ atua nos
RyRs para liberar Ca2+ do RS, produzindo uma
onda secundria de Ca2+ muito maior.
Msculo Liso
As propriedades do msculo liso variam
consideravelmente nos diversos rgos, e o vnculo
entre os eventos que ocorrem na membrana e a
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contrao menos direta e no to bem conhecida quanto nos outros tipos de msculo. O
potencial de ao , na maioria dos casos, gerado pelos canais de clcio do tipo L, e no pelos
canais de sdio controlados por voltagem, constituindo uma rota importante para a entrada de
Ca2+. Contudo, em contraste com os outros dois tecidos musculares, a Liberao de Ca2+ pode
ocorrer tambm por meio da ativao de receptores (mediadores qumicos), e no
necessariamente pela despolarizao. O mecanismo de contrao do msculo liso ativado
quando a cadeia leve da miosina sofre fosforilao. Soltando-a dos filamentos de actina.
inicia a exocitose e tambm o principal ativador das enzimas responsveis pela sntese dos
mediadores difusveis.
Exocitose
Envolve a fuso entre a membrana das vesculas sinpticas e a superfcie interna da
membrana plasmtica em resposta a um aumento do [Ca2+]i. o principal mecanismo de
liberao de transmissores nos sistemas nervoso central e perifrico, assim como nas clulas
endcrinas e mastcitos.
As vesculas contendo transmissores rpidos (ex.: glutamato) esto localizadas junto
s zonas ativas, enquanto as vesculas contendo transmissores lentos (ex.: neuropeptdeos)
esto mais distantes. Graas organizao espacial compacta, a liberao do transmissor
rpido ocorre assim que os canais de clcio prximos se abrem, antes que o Ca2+ tenha chance
de se difundir atravs do terminal, enquanto a liberao do transmissor lento requer uma
difuso mais ampla de Ca2+. Como resultado, a liberao de transmissores rpidos ocorre a
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Os batimentos cardacos;
H contudo, outros locais onde apenas uma diviso do sistema autnomo opera. As glndulas
sudorparas e a maioria dos vasos sanguneos, por exemplo, tm apenas invervao simptica,
ao passo que o msculo ciliar do olho tem apenas inervao parassimptica. A musculatura
lisa dos brnquios tem apenas inervao parassimptica (constritora), embora seu tnus seja
altamente sensvel adrenalina circulante, que provavelmente age inibindo a inervao
constritora, e no diretamente sobre o msculo liso. As artrias de resistncia possuem
inervao simptica vasoconstritora, mas no apresentam inervao parassimptica; em vez
disso, o tnus constritor contrabalanado por uma liberao basal de NO proveniente das
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clulas endoteliais. Existem outros exemplos, como as glndulas salivares, onde os dois
sistemas produzem efeitos semelhantes, e no opostos.
Todas as fibras nervosas motoras que deixam o sistema nervoso central liberam
acetilcolina, que age nos receptores nicotnicos (embora, nos gnglios autnomos, uma
pequena parte da excitao seja resultante da ativao de receptores muscarnicos);
Proliferao de receptores;
Modulao Pr-Sinptica
As interaes em um neurnio podem ser heterotrpicas, nas quais um
neurotransmissor afeta a liberao do outro. Entretanto, tambm ocorrem interaes
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Modulao Ps-Sinptica
Os mediadores qumicos agem com freqncia sobre as estruturas ps-sinpticas de tal
modo que a excitabilidade ou o padro de descarga espontnea dessas estruturas alterado.
Em muitos casos, como na modulao pr-sinptica, isso causado por alteraes no
funcionamento dos canais de clcio e/ou potssio que so mediadas por um segundo
mensageiro.
Os efeitos pr e ps-sinpticos descritos anteriormente freqentemente so referidos
como neuromodulao, porque o mediador age aumentando ou diminuindo a eficcia da
transmisso sinptica, sem, contudo, participar diretamente como transmissor. A
neuromodulao definida de forma imprecisa, mas, de modo geral, envolve processos mais
lentos (que demoram de segundo a dias) do que a neurotransmisso (que ocorrem em
milissegundos) e opera por meio de cascatas de mensageiros intracelulares e no diretamente
sobre os canais inicos controlados por ligantes.
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RECEPTORES DA ACETILCOLINA
Receptores Nicotnicos
Os receptores nicotnicos da ACh podem ser divididos em trs classes principais:
SNC: esto espalhados por todo o crebro e so heterogneos com respeito sua
composio molecular e localizao.
Receptores Muscarnicos
Os cinco receptores muscarnicos (M1 M5) so acoplados protena G, sendo que os
mpares (M1, M2 e M3) acoplam-se protena Gq (via fosfatos de inositol), enquanto que os
pares (M2 e M4) agem por meio da protena Gi (inibio de adenilato-ciclase). Alguns desses
receptores encontram-se muito bem localizados:
Receptores M4 e M5: esto em grande parte confinados ao SNC, e seu papel funcional
no est bem esclarecido.
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das principais citocinas pr-inflamatrias, o TNF-, e a IL-1, assim como outros mediadores
(como prostaglandinas e histamina) que atuam sobre as clulas endoteliais vasculares das
vnulas ps-capilares, provocando a expresso de molculas de adeso da superfcie da ntima
e um aumento na permeabilidade vascular. Isso permite a exudao, para o espao
extravascular, de lquido contendo os componentes das cascatas de enzimas que levam
produo de mais mediadores inflamatrios.
Os leuccitos se aderem s clulas endoteliais atravs de interaes entre suas
integrinas de superfcie celular e as molculas de adeso das clulas endoteliais. Esse
processo permite a migrao dos leuccitos para fora dos vasos, atrados por quimiotaxinas
produzidas durante a ativao dos TLR pelos microrganismos ou como resultado da interao
destes com os tecidos.
exudato
lquido
contm
os
levando
formao
de
C9
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Eventos Celulares
a) Mastcito:
So clulas que, quando ativadas por IgE, C3a ou C5a liberam as seguintes
substncias: histamina ( a principal), heparina, leucotrienos, PGD2, fator de ativao de
palquetas (PAF), fator de crescimento neural e algumas citocinas.
b) Leuccito polimorfonucleares:
Os neutrfilos so clulas que matam os microrganismos atravs da gerao de
produtos txicos do oxignio ou atravs da digesto enzimtica. Se o neutrfilo for
inadequadamente ativado, os produtos txicos do oxignio e as enzimas proteolticas podem
danificar os tecidos do prprio hospedeiro.
Os eosinfilos tm ao mais pronunciada em infeces helmnticas. Suas principais
substncias so a protena catinica eosinoflica, uma peroxidase, a protena bsica principal e
uma neurotoxina.
Os basfilos so muito semelhantes aos mastcitos. So mais pronunciados em
reaes de hipersensibilidade.
c) Moncitos/Macrfagos:
Os moncitos presentes no sangue, quando migram para o tecido, originam os
macrfagos. Estes ltimos, quando ativados, produzem citocinas e quimiocinas. Os
macrfagos ingerem restos teciduais e clulas mortas, assim como fagocitam e matam muitos
microrganismos. Quando estimulados por glicocorticides, eles secretam anexina-1, um
potente polipeptdeo antiinflamatrio.
d) Clulas Endoteliais Vasculares:
As clulas endoteliais secretam NO, que provoca o relaxamento do msculo liso
subjacente, vasodilatao e aumento da liberao de plasma e de clulas sanguneas para a
rea de inflamao. Elas ainda sintetizam e liberam a PGI2 (agente vasodilatador), a
endotelina (agente vasoconstritor), o ativador de plasminognio, o PAF e vrias citocinas.
As clulas endoteliais tambm expresso molculas de adeso (famlia das ICAM)
bem como receptores de histamina, de acetilcolina e de IL-1.
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Fase de Induo
As clulas apresentadoras de antgenos (APC) ingerem e processam o antgeno para
apresentar os fragmentos deste para as clulas TCD4 virgens, no-comprometidas, em conjunto
com as molculas do MHC da classe II, ou para as clulas TCD8 virgens em conjunto com as
molculas MHC da classe I, tornando-as desta forma equipadas. As clulas TCD4+ equipadas
sintetizam e expressam receptores de IL-2 e liberam esta citocina, a qual estimula as clulas
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Fase de Efetora
a fase que pode ser mediada por anticorpos ou por clulas. Nas respostas mediadas
por anticorpos, existem cinco classes (IgA, IgD, IgE, IgG e IgM), cujas principais funes
so:
Ativao do sistema complemento por meio da exposio do domnio Fc no complexo
antgeno-anticorpo;
Promove a fagocitose de microrganismo por meio da opsonizao dos mesmos;
Ligao superfcie de mastcitos ou de basfilos. Quando antgenos reagem com
esses anticorpos, ocorre desgranulao da clula;
Nas respostas mediadas por clulas, pode-se citar a ao das clulas Tcitotxicas e a
ativao de macrfagos por meio de TCD4+. Os linfcitos T citotxicos podem destruir clulas
infectadas por vrus. A IL-2 secretada pelas clulas TCD4+ tambm tem participao na
estimulao da proliferao das clulas TCD8+. J os macrfagos ativados por clulas TCD4+
atuam como verdadeiras fbricas para a produo de mediadores qumicos e podem produzir e
secretar no apenas muitas citocinas, mas tambm metablitos txicos do oxignio e proteases
neutras que matam organismos extracelulares, componentes do complemento, eicosanides,
NO, fatores estimulantes de fibroblastos, pirgenos e o fator tecidual que inicia a via
extrnsica da cascata de coagulao, assim como vrios outros fatores de coagulao.
As clulas Th2 produzem citocinas (IL-4, TGF- e IL-10) que estimulam as clulas B, estimulam a
diferenciao e ativao dos eosinfilos e inibem as funes das clulas Th1.
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As clulas Th1 produzem citocinas (IL-2, TNF- e IFN-) que ativam macrfagos, estimulam os linfcitos
TCD8+ e inibem as funes das clulas Th2.
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Histidina Descarboxilase
> Histamina
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Eicosanides
No so encontrados pr-formados nas clulas, mas so produzidos a partir de
precursores fosfolipdicos quando h necessidade. Eles so implicados no controle de vrios
processos fisiolgicos e esto entre os mediadores e moduladores mais importantes da reao
inflamatria.
Fosfolipdeos
Fosfolipases
Prostanides
O termo "prostanides" abrange as prostaglandinas (PG) e os tromboxanos (TX). As
ciclooxigenases (COXs) atuam sobre o araquidonato, produzindo endoperxidos cclicos
(PGG2 e PGH2).
Aridonato
COX-1 ou COX-2
Isomerase ou Sintase
A COX-1 est presente na maioria das clulas como uma enzima constitutiva
produtora de prostanides, enquanto que a COX-2 no est normalmente presente, mas
fortemente induzida por estmulos inflamatrios e, por essa razo, acredita-se que ela seja
mais relevante para a terapia da inflamao.
O conjunto de eicosanides assim produzidos varia entre os tipos celulares
dependendo das especficas isomerases ou sintases de endoperxidos presentes.
As enzimas especficas para prostaglandinas esto presentes em altas concentraes no
pulmo, e 95% da PGE2, PGE1, ou PGF2 infundidas so inativadas durante a primeira
passagem. A meia-vida da maioria das prostaglandinas na circulao de menos de 1 minuto.
Os receptores para as prostaglandinas so: DP (PGD2), FP (PGF2), IP (PGI2), EP
(PGE2), TP (TXA2)
As principais aes dos prostanides so:
PGI2 (prostaciclina): predominantemente do endotlio vascular, atua sobre os
receptores IP. Os efeitos principais consistem em vasodilatao e inibio da
agregao plaquetria.
TXA2 (tromboxano A2): predominantemente das plaquetas, atua sobre os receptores
TP. Os principais efeitos consistem em agregao plaquetria e vasoconstrio.
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PGF2: atua sobre os receptores FP, que so encontrados no msculo liso do tero e no
corpo lteo. O principal efeito consiste em contrao do tero.
PGD2: deriva particularmente dos mastcitos e atua sobre os receptores DP. Seus
principais efeitos incluem vasodilatao e inibio da agregao plaquetria.
PGE2: proeminente nas respostas inflamatrias e constitui um mediador da febre. Os
principais efeitos incluem:
Leucotrienos
So sintetizados a partir do cido araquidnico pelas vias catalisadas pela
lipoxigenase. Essa enzimas so encontradas em pulmes, plaquetas, mastcitos e leuccitos.
Araquidonato
5-lipoxigenase
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Bradicinina (BK)
A bradicinina um nonapeptdio extrado a partir de uma -globulina plasmtica, o
cininognio, pela ao da calicrena.
Cininognio
Calicrena
> Bradicinina
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Citocinas
As citocinas so peptdeos que, nas reaes imunolgicas e inflamatrias, so
liberados, regulando a ao das clulas inflamatrias e do sistema imune. As superfamlias
das citocinas incluem os interferons (IFN), as interleucinas, o fator de necrose tumoral
(TNF), vrios fatores de crescimento, as quimiocinas e os fatores de estimulao de
colnias. Utilizando tanto mecanismos autcrinos quanto parcrinos, elas exercem efeitos
complexos sobre leuccitos, clulas endoteliais vasculares, mastcitos, fibroblastos, clulastronco hematopoticas e osteoclastos, controlando a proliferao, a diferenciao e/ou a
ativao.
A IL-1 e o TNF- so importantes citocinas inflamatrias primrias, que induzem a
formao de outras citocinas. O IFN- e o IFN- possuem atividade antiviral. J o IFN-
desempenha uma importante funo imunorreguladora e utilizado no tratamento da
esclerose mltipla.
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Aes Farmacolgicas
Efeito Antipirtico
Durante a reao inflamatria provocada pela infeco por um microrganismo, os
macrfagos liberam grande quantidade de IL-1, que estimula, no hipotlamo, a gerao de
PGE2, prostaglandina responsvel por elevar o ponto de ajuste da temperatura corporal. Nesse
contexto, os AINEs exercem sua ao inibindo a produo de prostaglandinas (PGs) no
hipotlamo. Contudo, h evidncias de que as PGs no sejam os nicos mediadores da febre
e, por isso, os AINEs podem ter um efeito antipirtico adicional por mecanismos ainda
desconhecidos.
Efeito Analgsico
No estudo da dor, os AINES desempenham ao perifrica, diminuindo a produo de
PGs que sensibilizam os nociceptores a mediadores inflamatrios, como a bradicinina. Alm
disso, pode-se citar uma ao central dos AINEs, uma vez que a produo de PGs por leses
inflamatrias facilitam a transmisso de informaes das fibras de dor aferente para os
neurnios de retransmisso no corno posterior.
Efeito Antiinflamatrio
Embora varie no grau em que inibem cada isoforma da COX, o fundamento para a
atividade da maioria dos AINEs a inibio da COX-1 e da COX-2 e, conseqentemente, da
produo de prostaglandinas e de tromboxanos. A COX-1 uma enzima constitutiva expressa
na maioria dos tecidos, inclusive nas plaquetas do sangue e, portanto, participa da homeostase
dos tecidos, sendo responsvel pela produo de prostaglandinas envolvidas na citoproteo
gstrica, na agregao plaquetria, na auto-regulao do fluxo sanguneo renal e no incio do
parto. J a COX-2 induzida nas clulas inflamatrias quando so ativadas, e, nesse contexto,
so importantes as citocinas inflamatrias primrias (IL-1 e TNF-).
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Paracetamol
Ainda que o paracetamol tenha excelente atividade analgsica e antipirtica, que pode
ser atribuda inibio da sntese de PGs no SNC, tem fraca atividade antiinflamatria e no
compartilha os efeitos adversos gstricos e plaquetrios dos outros AINEs. Uma possvel
explicao para esses eventos benficos a inibio da COX-3, embora isso ainda no seja
conclusivo.
O paracetamol administrado por via oral e bem absorvido, sendo alcanadas as
concentraes plasmticas mximas em 30-60 minutos. A meia vida plasmtica das doses
teraputicas de 2-4h, mas, com doses txicas, pode se estender de 4-8h.
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ANTAGONISTAS DA HISTAMINA
H trs grupos: antagonistas dos receptores H1, H2 e H3. O termo genrico antihistamnico refere-se, convencionalmente, apenas aos antagonistas do receptor H1. O principal
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Alopurinol
Hipoxantina
Alopurinol
Xantina Oxidase
> Aloxantina
Xantina Oxidase
> Xantina
Xantina Oxidase
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Colchicina
um frmaco que tem um efeito especfico na artrite gotosa e pode ser usado tanto
para prevenir como para aliviar as crises agudas. Ela impede a migrao de neutrfilos para a
articulao. A colchicina administrada por via oral, possui boa absoro, sendo a
concentrao plasmtica mxima alcanada em at 1h. eliminada em parte no TGI e em
parte na urina.
FRMACOS ANTI-REUMATIDES
A doena artrtica consiste em alteraes articulares, que provavelmente representam
uma reao auto-imune, compreendendo inflamao, proliferao da sinvia e eroso da
cartilagem e do osso. Os frmacos mais frequentemente utilizados na terapia so os ARMDs
(anti-reumatides modificadores da doena) e os AINEs.
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FRMACOS IMUNOSSURESSORES
Consiste em medicamentos utilizados na terapia de doenas auto-imunes e com o
objetivo de prevenir e/ou tratar rejeies de transplantes. Podem ser caracterizados,
aproximadamente, como:
Frmacos que inibem a produo ou a ao da IL-2 (ciclosporina e tacrolimo);
Frmacos que inibem a expresso de genes de citocinas (corticosterides);
Frmacos que inibem a sntese de purinas ou pirimidinas (azatioprina e micofenolato
de mofetila);
Frmacos que bloqueiam as molculas de superfcie dos linfcitos T envolvidas na
sinalizao (agentes base de anticorpos monoclonais).
Ciclosporina
Trata-se de um peptdeo de ao imunossupressora e que no envolve citotoxicidade.
Suas principais aes de relevncia so:
Diminuio da proliferao clonal de clulas T, primariamente por inibio da sntese
de IL-2 e possivelmente tambm por diminuio da expresso dos receptores para IL-2;
Reduo da induo e proliferao clonal de clulas T citotxicas a partir de clulas T
precursoras CD8+;
Reduo da funo das clulas T efetoras que so responsveis pelas respostas
mediadas por clulas (por exemplo, reduo da hipersensibilidade tardia);
Alguma reduo das respostas das clulas B dependentes das clulas T.
A ciclosporina mal absorvida por via oral e, portanto, pode ser administrada por
infuso venosa. Sua concentrao mxima alcanada em 3-4h, com meia-vida plasmtica de
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24h. Trata-se de uma droga que se acumula nos tecidos. Aps o metabolismo no fgado, o
frmaco eliminado na bile.
Dentre os efeitos adversos, destaca-se o efeito nefrotxico, que pode ser acompanhado
por hepatotoxicidade e hipertenso. A ciclosporina no tem efeito depressor sobre a medula
ssea.
Tacrolimos
Trata-se de medicamentos semelhantes ciclosporina, porm mais intensos. Dentre os
exemplos, pode-se citar o pimecrolimos (uso tpico para eczema atpico) e o sirolimos
(usado para prevenir rejeio de rgos depois de transplante).
O tacrolimos pode ser administrado por via oral, tpica ou intravenosa.
metabolizado pelo fgado e possui meia-vida plasmtica de 7h. Os efeitos adversos do
tacrolimos so semelhantes aos da ciclosporina, porm mais intensos.
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Teoria Lipdica
Nos seres humanos, a potncia anestsica
usualmente
expressa
como
concentrao
O coeficiente de partio leo-gua (P) definido como a relao das concentraes de uma substncia em
leo e em gua. Para se determinar o valor de P, realiza-se um experimento no qual se misturam uma quantidade
conhecida da substncia em volumes determinados de uma mistura heterognea de gua e com solvente orgnico
imiscvel. Para se calcular P utiliza-se a seguinte expresso:
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como o GABAA e a glicina. O canal de potssio com domnio de dois poros conhecido
como TREK outro canal especificamente sensvel ao anestsico. Ele ativado, reduzindo
assim a excitabilidade da membrana, por baixas concentraes dos anestsicos volteis.
Assim, essas alteraes nos canais inicos tm como alvo domnios hidrofbicos especficos
das protenas do canal.
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ANESTSICOS INALATRIOS
Os anestsicos inalatrios consistem em pequenas molculas lipossolveis que cruzam
rapidamente as membranas alveolares e, portanto, os pulmes so a nica via
quantitativamente importante pela qual esses frmacos entram e saem do corpo. Alm disso,
vlido acrescentar que a barreira hematoenceflica livremente permevel aos anestsicos, de
forma que a concentrao do anestsico no crebro muito prxima daquela encontrada no
sangue.
O coeficiente de partio leo:gs uma medida da solubilidade na gordura,
determina a potncia de um anestsico e tambm influencia a cintica de sua distribuio no
corpo. Seu principal efeito que uma alta solubilidade retarda a recuperao da anestesia. J o
coeficiente de partio sangue:gs o principal fator que determina a velocidade de
induo e de recuperao de um anestsico inalatrio e, quanto menor o valor desse
coeficiente, mais rpida ser a induo e a recuperao (isto , coeficientes baixos significam
que o anestsico interage muito fracamente com o sangue e, portanto, no ficar retido no
mesmo). Se um anestsico com baixo valor de coeficiente de partio sangue:gs for
adicionado ao ar inalado em uma concentrao que, em equilbrio, produza anestesia
cirrgica, rapidamente ser alcanado um valor de presso parcial do anestsico na corrente
sangunea (isto , anestesia com o mnimo de movimentos respiratrios e em um tempo muito
curto). O mesmo princpio se aplica em reverso para a remoo do frmaco, com a
recuperao sendo mais rpida com o agente de baixa solubilidade.
Devido a elevada lipossolubilidade dos anestsicos, pacientes muito gordos demoram
mais para entrar numa fase de equilbrio associada a fase sangue:gs. Nesses casos, quanto
maior a ventilao alveolar, mais rapidamente ser alcanado o equilbrio.
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Enflurano
um ter halogenado similar ao halotano em sua potncia e na velocidade moderada
de induo. Ele foi introduzido como uma alternativa ao metoxiflurano, j que menos
lipossolvel e produz menos F- durante seu metabolismo (menor toxicidade renal). Contudo,
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pode causar convulses, tanto durante a induo quanto em seguida recuperao anestsica.
Ele ainda pode causar hipertermia maligna.
Tiopental
O tiopental o nico barbitrico remanescente usado como anestsico. Apresenta
uma ao rpida por transpassar facilmente a barreira hematoenceflica. Possui curta durao
(cerca de 5min) por causa da redistribuio, principalmente para o msculo (vascularizao).
lentamente metabolizado e com probabilidade de acumular-se na gordura corporal,
portanto, pode causar efeito prolongado se administrado repetidamente. No possui efeito
analgsico e pode causar vasoespasmo grave se injetado acidentalmente na artria.
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Etomidato
similar ao tiopental, porm metabolizado mais rapidamente. Apresenta menor
risco de depresso cardiovascular, podendo causar movimentos involuntrios durante a
induo, com possvel risco de supresso das supra-renais.
Propofol
similar ao tiopental, porm tem vantagem de ser rapidamente metabolizado, o que
permite recuperao rpida sem qualquer efeito de ressaca. Isso permite que ele seja usado em
infuso contnua para manter a anestesia cirrgica sem a necessidade de agente inalatrio
algum. Por isso altamente indicado para cirurgias simples com alta no mesmo dia.
Cetamina
Produz um estado similar anestesia e profunda analgesia. Diferentemente dos demais
agentes anestsicos intravenosos, a cetamina, provavelmente, atua bloqueando a ativao de
receptores de glutamato tipo NMDA. Ela produz uma anestesia dissociativa, na qual o
paciente pode permanecer consciente, embora com amnsia e insensvel dor.
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ANESTSICOS LOCAIS
Embora muitos frmacos bloqueiem os canais de sdio controlados por voltagem e
inibam a gerao do potencial de ao, os nicos nessa categoria clinicamente teis so os
anestsicos locais, vrios antiepilpticos e os antiarrtmicos de classe I. Os anestsicos locais
so bases fracas6, constitudas por uma parte aromtica unida por uma ligao ster ou amida,
com valores de pKa entre 8 e 9, de modo que so principalmente, mas no completamente,
ionizadas em pH fisiolgico. Os compostos contendo ster so geralmente inativadas no
plasma e nos tecidos (principalmente fgado) por esterases inespecficas. As amidas so mais
estveis, e estes anestsicos, em geral, tm meias-vidas plasmticas mais longas.
Mecanismo de Ao
Os anestsicos locais bloqueiam o incio e a propagao dos potenciais de ao por
impedirem o aumento de condutncia de Na+ voltagem-dependente. A principal ao desses
frmacos bloquear os canais de sdio, fechando fisicamente o poro transmembrana. Alm
disso, por se tratarem de bases fracas, a atividade dos anestsicos locais fortemente
dependente do pH, aumentando em pH alcalino (forma no-ionizada = absoro) e
reduzindo em pH cido. Isto porque o composto precisa penetrar a bainha nervosa e a
membrana do axnio para chegar extremidade interna do canal de sdio (onde reside o stio
de ligao aos anestsicos locais). Essa dependncia do pH justifica a resistncia de tecidos
inflamados (pH cido) a anestsicos locais.
Os anestsicos locais quaternrios, devido a estrutura qumica, sempre apresentam
carga e, por essa razo, possuem funcionamento do lado de dentro da membrana. Para isso os
canais de sdio precisam estar em seu estado aberto pouco antes de aparecer o efeito do
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de
anestsicos
locais
hidroflica)
ou
diretamente
da
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cinzenta
do
corno
contm
vrios
particularmente
importante ressaltar uma pequena diferena: a nocicepo o mecanismo pelo qual estmulos perifricos
nocivos so transmitidos ao sistema nervoso central; j a dor uma experincia subjetiva, nem sempre associada
nocicepo (p. ex.: uma espetada de lpis pode doer ou no, mesmo que a intensidade do estmulo nociceptivo
se mantenha.
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gelatinosa,
SG)
so
principalmente
sistema
descendente
rea
cinzenta
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Dor neuroptica
uma doena neurolgica que afeta a via sensitiva e pode produzir dor crnica
intensa, sem guardar relao com qualquer leso tecidual perifrica. Isto ocorre em distrbios
do SNC, tais como AVC e esclerose mltipla, ou condies associadas leso nervosa
perifrica, como leso mecnica, neuropatia diabtica ou infeco pelo herpes zoster.
A parte simptica do SN tambm desempenha uma papel, pois os neurnios sensitivos
lesados podem exprimir receptores -adrenrgicos e desenvolver uma sensibilidade
noradrenalina, a qual expressada em situaes de ativao do simptico. Trata-se de uma
dor de difcil controle com os frmacos analgsicos convencionais.
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ANALGSICOS
Frmacos Semelhantes Morfina
O termo opiide aplica-se a substncia, endgena ou sinttica, que produza efeitos
semelhantes aos da morfina e que sejam bloqueados por antagonistas como a naloxona.
Aspectos Qumicos
Os principais grupos de frmacos discutido so os seguintes:
a) Anlogos da Morfina: so compostos com estrutura estreitamente relacionada da
morfina e que costuma ser sintetizados a partir dela. Podem ser agonistas (morfina,
herona e codena), agonistas parciais (nalorfina e levalorfano) ou antagonistas
(naloxona).
b) Derivados Sintticos:
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Receptor Opiide
Existem trs tipos de receptores de opiides, denominados , , 5, que medeiam os
principais efeitos farmacolgicos dos opiceos. Contudo, estudos sugerem que os receptores
sejam responsveis pela maioria dos efeitos analgsicos dos opiides e por alguns efeitos
adversos importantes (depresso respiratria, euforia, sedao e dependncia). Ainda, a
maioria dos opiides analgsicos so agonistas dos receptores .
Mecanismo de Ao
Todos os receptores de opiides esto ligados atravs de protenas G para inibio de
adenil ciclase, assim reduzindo o contedo intracelular de AMPc. Tambm facilitam a
abertura dos canais de potssio (hiperpolarizao) e inibem a abertura dos canais de clcio
voltagem dependente ([Ca]i = inibio da liberao de transmissor). Esses efeitos de
membrana reduzem a excitabilidade neuronal.
Em nvel espinal, os opides, em especial a morfina, inibem a transmisso de impulsos
nociceptivos atravs do corno posterior e suprime os reflexos espinhais nociceptivos, mesmo
nos pacientes com transeco da medula espinhal.
Aes Farmacolgicas
Os efeitos mais importantes da morfina ocorrem no SNC e no trato gastrointestinal.
Analgesia
Euforia (contentamento)
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Tolerncia e Dependncia
A tolerncia para a morfina desenvolve-se rapidamente, sendo acompanhada pela
sndrome da dependncia fsica. O mecanismo de tolerncia pode envolver supra-regulao
adaptativa da adenil ciclase, uma vez que a infra-regulao dos receptores no um fator
importante. Portanto, os dependentes podem tomar doses 50 vezes acida da dose analgsica
normal de morfina com depresso respiratria relativamente pequena, mas acentuadas
constipao e miose. Contudo, em ambientes clnicos, a dose de opiceo necessria para
alvio efetivo da dor pode aumentar em decorrncia do desenvolvimento de tolerncia, mas
no constitui um grande problema.
A dependncia compreende dois componentes:
Dependncia Fsica: associada sndrome de abstinncia que dura alguns dias ou
semanas, com sintomas de agitao, coriza, diarria, tremores e piloereo;
Dependncia Psicolgica: associada ao desejo compulsivo, dura messes ou anos.
Contudo ela raramente ocorre em pacientes que estejam recebendo opiides como
analgsicos.
Certos analgsicos opiides, como a codena, a pentazocina, a buprenorfina e o
tramadol, tm muito menos probabilidade de causar dependncia fsica ou psicolgica.
Aspectos Farmacocinticos
A absoro dos opiides varia de acordo com o frmaco utilizado. A morfina, por
exemplo, apesar de ser lentamente absorvida, pode ser usada como dose oral para dor crnica
(liberao lenta), bem como por injeo intravenosa ou intramuscular para dor aguda (rpida
ao). A meia vida plasmtica da maioria dos anlogos da morfina de 3-6h. o metabolismo
heptico a principal modalidade de inativao, geralmente por conjugao com
glicurondeo. Esses compostos conjugados de morfina pode ser eliminados pelas fezes ou
ento pela urina, de modo que a dose precisa ser reduzida em casos de insuficincia renal.
Efeitos Adversos
A super dosagem aguda com morfina resulta em coma e depresso respiratria,
caracteristicamente com miose. tratada com naloxona por via intravenosa, a qual tambm
serve como teste para diagnostico, pois a falha de resposta naloxona sugere que a
intoxicao no tenha sido causada por opiceos.
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Reaes de Classe I
Consiste em interferir em reaes que utilizam a glicose e outras fontes de carbono
para produzir ATP e compostos carbnicos simples. Contudo no so alvos promissores, j
que as clulas bacterianas e humanas usam mecanismos similares. Alm disso, mesmo que a
oxidao da glicose fosse bloqueada, muitos outros compostos (aminocidos, lactato, etc.)
poderiam ser utilizados pelas bactrias como fonte alternativa de energia.
Reaes de Classe II
Consiste em interferir em vias que utilizam a energia e os compostos de classe I para
fazerem pequenas molculas. Nesse caso so importantes as vias presentes nas clulas do
patgeno e ausentes na clula do hospedeiro, bem como vias comuns a ambos, desde que haja
uma sensibilidade diferencial aos frmacos.
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que tm efito seletivo nas membranas celulares bactrias. Elas agem como detergentes,
alterando os componentes fosfolipdicos da estrutura da membrana, destruindo assim a clula.
No caso das clulas fngicas, a presena de ergosterol possibilita o desenvolvimento de
frmacos que inibem a sntese ds esteride, como os azis, ou mesmo que agem como
ionforo, causando extravasamento de ctions, como polienos (anfotericina e nistatina).
O funcionamento dos microtbulos pode ser alterado por diversos agentes, como os
benzoimidazis (albendazol), que exercem sua ao anti-helmntica ligando-se seletivamente
tubulina do parasita, ou como a vimblastina e vincristina, que agem como agentes
anticancergenos que comprometem o funcionamento dos microtbulos durante a meiose.
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Bactria Recombinante
Replicao
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Trimetoprima
Trata-se de um antagonista do folato, cuja similaridade qumica prxima o suficiente
para enganar a diidrofolato redutase bacteriana, que muitas vezes mais sensvel
trimetoprima que a enzima equivalente nos seres humanos. Por isso um agente
bacteriosttico.
A trimetoprima prontamente absorvida no trato gastrintestinal e alcana altas
concentraes nos pulmes e nos rins, e concentraes razoavelmente elevadas no lquido
cefalorraquidiano (LCR). Por se tratar de uma base fraca, sua eliminao pelos rins aumenta
com a diminuio do pH urinrio.
ANTIBITICOS -LACTMICOS
Penicilina
Todos os antibiticos -lactmicos interferem na sntese do peptideoglicano da parede
celular bacteriana. Aps a sua fixao a stios de ligao na bactria (denominados protenas
de ligao da penicilina, das quais pode haver sete ou mais tipos em diferentes
microrganismos), os antibiticos -lactmicos inibem a enzima de transpeptidao que forma
ligaes cruzadas das cadeias peptdicas ligadas ao arcabouo do peptidoglicano. O evento
bactericida final consiste na inativao de um inibidor
das enzimas autolticas na parede celular, levando lise
da bactria.
Uma
das
primeiras
penicilinas
foi
foram
preparados.
Assim,
penicilinas
resistentes
-lactamases
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Cefalosporinas e Cefamicinas
As cefalosporinas e as cefamicinas, agentes
hidrossolveis e relativamente estveis em cido, foram
inicialmente extradas de fungos e, ao longo dos anos, da
mesma forma que a penicilina, foram modificadas quimicamente para reduzir a
susceptibilidade s -lactamases. Assim, os membros originais do grupo, como a cefradina, a
cefalexina e o cefradoxil, foram amplamente substitudos por frmacos de segunda
gerao, como a cefotaxima, a ceftazidima e a ceftriaxona.
O mecanismo de ao desses agentes similar ao das penicilinas, ou seja, interferncia
com a sntese de peptideoglicano bacteriano depois da ligao com as protenas ligadoras dos
-lactmicos. A resistncia a esse grupo de frmacos aumentou por causa das -lactamases.
Algumas cefalosporinas podem ser administradas oralmente, porm a maioria
administrada via intramuscular, parenteral ou intravenosa. Elas se distribuem amplamente
pelo corpo e algumas, principalmente os frmacos de segunda gerao, podem atravessar a
barreira hematoenceflica. A eliminao se d pela bile e por via renal.
Cabapenens e Monobactmicos
As carbapenens e os monobactmicos foram
desenvolvidos para enfrentar os microrganismos gramnegativos
produtores
de
-lactamase
resistentes
penicilina.
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Tetraciclinas
Aps a captura pelos microrganismos sensveis por transporte ativo, as tetraciclinas
atuam inibindo a sntese protica. O mecanismo de ao consiste em competir com o tRNA
pelo stio de ligao A na unidade 50S e, dessa forma, interferir no processo de montagem da
protena. As tetraciclinas so consideradas bacteriostticas, e no bactericida.
As tetraciclinas so antibiticos de amplo espectro. O grupo inclui a tetraciclina, a
oxitetraciclina, a doxiciclina e a minociclina. A resistncia apresentada a esses frmacos
de origem plasmidial e, como os genes que controlam a resistncia s tetraciclinas esto
intimamente associados aos genes para resistncia aos outros antibiticos, os microrganismos
podem desenvolver resistncia a muitos frmacos simultaneamente.
A absoro da maioria das tetraciclinas pelo TGI irregular e incompleta, porm pode
melhorar na ausncia de alimentos, uma vez que essa droga um quelante de metais como Fe
e Ca. Portanto, a ingesto de leite concomitante ao medicamento diminui o processo de
absoro do frmaco. Dentre os efeitos adversos mais comuns, podem-se citar distrbios
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Cloranfenicol
Assim como a eritromicina e a clindamicina, o cloranfenicol se liga subunidade
50S do ribossomo bacteriano para inibir a sntese protica. Trata-se de um antibitico
bacteriosttico de amplo espectro, incluindo gram-positivas, gram-negativas e riqutsias. A
resistncia produzida pela enzima cloranfenicol acetiltransferase, mediada por plasmdeo.
A administrao oral acompanhada por uma absoro rpida e completa, sendo
amplamente distribudo nos tecidos, incluindo o LCR. um frmaco inativado no fgado e
eliminado na urina. O efeito adverso mais importante a depresso severa e idiossincrsica da
medula ssea, resultando em pancitopenia. Portanto, o cloranfenicol deve ser reservado para
as infeces srias nas quais o benefcio do frmaco supere sua toxicidade hematolgica
incomum, porm sria. Ainda pode-se citar os distrbios gastrointestinais secundrios
alterao da flora indgena intestinal.
Aminoglicosdeos
Os principais agentes aminoglicosdeos so a gentaminicina, a estreptomicina, a
amicacina, a tobramicina, a netilmicina e a neomicina. O mecanismo de ao consiste na
ligao desses antibiticos bactericidas na subunidade 30S, o que acarreta alteraes na
conformao do mRNA, interrompendo ou gerando snteses proticas com erros. So agentes
efetivos contra muitos microrganismos gram-negativos e contra alguns microrganismos grampositivos, sendo amplamente utilizados contra microrganismos entricos gram-negativos e na
sepse. Os aminoglicosdeos apresentam ao mnima contra microrganismos anaerbios. A
resistncia consiste na inativao desses frmacos por enzimas microbianas ou na deficincia
na penetrao, sendo que esta ltima pode ser largamente superada pelo uso concomitante de
penicilina e/ou vancomicina. Os aminoglicosdeos so polictions (altamente polarizados) e,
portanto, no so absorvidos pelo trato gastrintestinal, sendo usualmente administrado por via
intramuscular ou intravenosa. Ele cruza a barreira placentria, mas no a hematoenceflica.
Os efeitos adversos de maior risco so a ototoxicidade, com leses progressivas das clulas
sensitivas da cclea e do vestbulo, e a nefrotoxicidade, com leses dos tbulos renais.
Macroldeos
Os principais macroldeos so a eritromicina, a claritromicina e a azitromicina. O
mecanismo de ao consiste na ligao desses frmacos na subunidade 50S, o que inibe a
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Estreptograminas
A quinupristina e a dalfopristina so os principais membros deste grupo. O
mecanismo de ao inibir a formao de protena ligando-se subunidade 50S do ribossomo
bacteriano. A dalfopristina altera a estrutura do ribossomo de modo a promover a ligao da
quinupristina, o que provavelmente explica a efetividade melhorada dos frmacos quando
administrados em conjunto. Ambas as drogas so degradadas no fgado e precisam ser
administradas por infuso intravenosa. Dentre os efeitos adversos, podem-se citar inflamao
e dor no local da infuso, artralgia, mialgia e nuseas, vmitos e diarria.
Lincosamidas
A clindamicina ativa contra cocos gram-positivos, incluindo muitos estafilococos
resistentes penicilina e muitas bactrias anaerbicas, tais como as espcies Bacteroides. Seu
mecanismo de ao envolve a inibio da sntese protica atravs de uma ao similar dos
macroldeos e do cloranfenicol.
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Oxalazidononas
uma nova classe de agentes antibacterianos, sendo a linezolida seu primeiro
membro. O mecanismo de ao consiste na inibio da ligao tRNA-metionina ao ribossomo
80S. um medicamento ativo contra uma ampla variedade de bactrias gram-positivas e
bactrias anaerbias. O frmaco est usualmente restrito infeces bacterianas srias onde
outros antibiticos falharam. A linezolida pode ser administrada oralmente ou por infuso
intravenosa e seus principais efeitos adversos incluem trombocitopenia, diarria e nusea.
cido Fusdico
um antibitico esteride de pequeno espectro, ativo principalmente contra bactrias
gram-positivas. O mecanismo de ao consiste na ligao desses frmacos na subunidade
50S, o que inibe a sntese protica por impedir o processo de translocao do tRNA. Trata-se
de um medicamento absorvido pelo intestino que se distribui amplamente nos tecidos. Os
principais efeitos adversos so os distrbios gastrintestinais, podendo ocorrer erupes
cutneas e ictercia.
principais
quinolonas
so:
ciprofloxacina,
levofloxacina,
ofloxacina,
uma inflamao aguda do clon causada por uma toxina necrosante, produzida por um microrganismo
resistente clindamicina.
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AGENTES ANTIMICOBACTERIANOS
Frmacos Usados para Tratar a Tuberculose
Os frmacos de primeira linha utilizados na tuberculose so a isoniazida, a
rifampicina, a rifabutina, o etambutol e a pirazinamida. Alguns frmacos de segunda linha
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Isoniazida
um bacteriosttico, cuja ao antimicrobiana est limitada s micobactrias (agentes
intracelulares), uma vez que passa livremente para o interior das clulas dos mamferos. H
evidncias de que ela inibe a sntese dos cidos miclicos, constituinte importante para a
parcede celular das micobactrias. A resistncia pode ocorrer pela reduo da penetrao do
frmaco no microrganismo. Os efeitos adversos dependem da dose, sendo os mais comuns as
erupes cutneas alrgicas; a isoniazida ainda pode causar anemia hemoltca nos indivduos
com deficincia de glicose 6-fosfato desidrogenase.
Rifampicina
A rifampicina age ligando-se e inibindo a RNA-polimerase dependente de DNA nas
clulas procariticas, porm no nas eucariticas. Ela entra nas clulas fagocticas e pode,
portanto, destruir microrganismos intracelulares.A resistncia pode se desenvolver por
mutaes cromossmicas, com modificao da RNA-polimerase bacteriana. A administrao
oral acompanhada por uma absoro rpida e completa, sendo amplamente distribuda nos
tecidos, incluindo o LCR; ela eliminada na bile. Os efeitos adversos so infreqentes, sendo
os mais comuns as erupes cutneas, a febre e os distrbios do TGI.
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Etambutol
O etambutol no exerce nenhum efeito em outros microrganismos alm das
micobactrias. captado pelas bactrias e exerce efeito bacteriosttico depois de um perodo
de 24 horas. O mecanismo de ao permanece desconhecido. Verifica-se o rpido
aparecimento de resistncia se o frmaco for utilizado isoladamente. Os efeitos adversos
dependem da dose, sendo o mais comum a neurite ptica.
Pirazinamida
A pirazinamida inativa em pH neutro, porm tuberculosttica em pH cido.
Mostra-se eficaz contra os microrganismos intracelulares em macrfagos, visto que, aps
serem fagocitados, os microrganismos so contidos em fagolisossomas, no interior dos quais
o pH baixo. Os efeitos indesejveis consistem em gota, que est associada a concentraes
plasmticas elevadas de urato. Foi relatado distrbios do TGI, febre e mal-estar.
Capreomicina
A capreomicina um antibitico peptdico administrado por injeo intramuscular. Os
efeitos indesejveis consistem em leso renal e leso do nervo craniano VIII, com surdez e
ataxia.
Ciclosserina
um frmaco hidrossolvel, destrudo pelo pH cido, que age inibindo
competitivamente a sntese da parede celular bacteriana. A administrao oral acompanhada
por uma absoro rpida e completa, sendo amplamente distribuda nos tecidos, incluindo o
LCR; ela eliminada na urina. Os efeitos adversos ocorrem principalmente no SNC, variando
de cefalia e irritabilidade at depresso, convulses e estados psicticos. Seu uso limitado
tuberculose que seja resistente a outros frmacos.
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como fgado, rim e pele, por perodos mais prolongados. Os efeitos adversos so bastante
freqentes e incluem hemlise, metemoglobinemia, anorexia, nuseas e vmitos,frebre,
dermatite alrgica e neuropatia.
Rifampicina
Semelhante ao descrito para tuberculose.
Clofazimina
um corante de estrutura complexa, cujo mecanismo de ao pode envolver uma ao
no DNA. Ela tambm possui atividade antiinflamtria e til nos paciente em que a dapsona
causa efeitos colaterais. administrada oralmente e acumula-se no corpo, j que a meia-vida
plasmtica de 8 semanas. Por se tratar de um corante, a pele e a urina podem desenvolver
colorao vermelha, ao passo que as leses se coram de azul. Podem ocorrer distrbios como
nuseas, tonturas, cefalias e distrbios do TGI relacionados com a dose.
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Inibidores de Protease
Nas infeces virais, o mRNA transcrito a partir do provrus traduzido em duas
protenas bioquimicamente inertes. Uma protease especfica do vrus, ento, converte as
poliprotenas em vrias protenas estruturais e funcionais pela clivagem nas posies
apropriadas. Dado que esta prtese no ocorre no hospedeiro, ela um alvo til para a
interveno quimioterpica. Os inibidores da protease especfica do HIV ligam-se ao local
onde a clivagem ocorre, e seu uso, em combinao com os inibidores da transcriptase reversa,
transformou o tratamento da AIDS. Os principais frmacos so: saquinavir, nelfinavir,
indinavir, ritonavir e amprenavir.
Inibidores da DNA-Polimerase
Aciclovir
Este agente um derivado da guanosina com uma alta especificidade para os vrus
herpes simples e varicela zoster. No interior celular, o aciclovir convertido a monofosfato
pela timidinaquinase viral (a qual muito mais efetiva na fosforilao que as quinases do
hospedeiro). Portanto, o aciclovir s ativado adequadamente nas clulas infectadas. As
quinases da clula do hospedeiro convertem ento o monofosfato de aciclovir em trifosfato de
aciclovir, o qual inibe a DNA-polimerase viral, interrompendo a cadeia nucleotdica. Existem
outos frmacos com ao similar do aciclovir, como o valaciclovir e penciclovir.
O aciclovir 30 vezes mais potente contra a enzima do herpesvrus do que contra a
enzima do hospedeiro. Contudo, resistncias causadas pelas modificaes nos genes virais
que codificam a timidinaquinase ou a DNA-polimerase j foram relatadas.
Os efeitos adversos so mnimos, contudo, pode haver inflamao local durante a
injeo intravenosa se houver extravasamento da soluo, disfuno renal, nusea, cefalia e,
raramente, encefalopaita.
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Ganciclovir
Este anlogo acclico da guanosina o frmaco de escolha para a infeco pelo
citomegalovrus, que freqente em pacientes imunocomprometidos. Este medicamento
suprime a replicao do DNA viral, porm, diferentemente do aciclovir, no age como um
terminador de cadeia. Dentre os efeitos adversos, pode-se citar a depresso da medula ssea e
a carcinogenicidade em potencial desse medicamento.
Tribavirina (Ribavirina)
um nucleosdeo sinttico, com estrutura similar da guanosina. Acredita-se que esse
frmaco iniba uma ampla gama de vrus DNA e de vrus RNA, incluindo muitos que afetam
as vias areas inferiores. uma droga que se mostrou efetiva na hepatite C e, principalmente,
na febre Lassa, uma vez que nesta ltima doena a taxa de mortalidade caiu de 76% para 9%.
Foscarnet (Fosfonoformato)
um anlogo do pirofosfato que inibe a DNA-polimerase, ligando-se diretamente ao
local de ligao do pirofosfato. Ele pode causar nefrotoxicidade sria.
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ativos contra os vrus influenza A e B. Dentre os efeitos adversos desse medicamento, pode-se
citar nusea, vmito, dispepsia e diarria, porm estes so menos freqentes e severos na
preparao par inalao.
Palivisumabe
O palivisumabe uma anticorpo monoclonal direcionado contra uma glicoprotena na
superfcie do vrus respiratrio sincicial.
Interferon
um imunomodulador que refora as defesas do hospedeiro. H pelo menos trs
tipos, , e , constituindo uma famlia de hormnios envolvidos no crescimento e na
regulao celular e na modulao das respostas imunolgicas. Eles induzem, nos ribossomos
das clulas do hospedeiro, a produo de enzimas que inibem a translao do mRNA nas
protenas virais, interrompendo assim a replicao viral.
O interferon--2a usado no tratamento das infeces por hepatite B e dos sarcomas
de Kaposi relacionados AIDS, j o interferon--2b usado para a hepatite C. Dentre os
efeitos colaterais, pode-se citar febre, cefalia e mialgia, sendo que tambm podem ocorrer
depresso da medula ssea, erupes cutneas, alopecia e distrbios nas funes
cardiovasculares, tireoidiana e heptica.
Inosina Pranobex
um imunomodulador que refora as defesas do hospedeiro e que pode interferir na
sntese de cido nuclico viral, porm tambm possui aes imunopotencializadoras no
hospedeiro.
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Fungos filamentosos
Fungos dimrficos
Antibiticos Antifngicos
Anfotericina (ou Anfotericina B)
Trata-se de molculas muito grandes (macroldeos) que atuam nas membranas
celulares fngicas, interferindo com a permeabilidade e com as funes de transporte das
mesmas. A propriedade mais importante dessa droga a capacidade de formar grandes poros
na membrana, uma vez que o centro hidroflico da molcula cria um canal inico
transmembrana, causando distrbios graves no equilbrio inico, incluindo a perda de K+
intracelular.
A anfotericina possui ao seletiva sobre a membrana de fungos e de alguns
protozorios e padro-ouro no tratamento das infeces disseminadas causada por vrios
fungos. A base dessa especificidade relativa a grande avidez do frmaco pelo ergosterol.
A anfotericina muito pouco absorvida pelo TGI, logo s administrada oralmente
para tratar infeces fngicas do trato gastrintestinal superior. No caso de infeces
sistmicas, a anfotericina administrada por injeo intravenosa. Dentre os efeitos adversos
mais srios, pode-se citar a toxicidade renal, uma vez que se verifica reduo da funo renal
em mais de 80% dos pacientes que recebem o frmaco. Ainda podem ser verificados quadros
de hipocalemia, hipomagnesemia, bem como anemia, comprometimento heptico e
tromboflebite (o frmaco irritante para o endotlio das veias) no local da injeo.
Nistatina
um macroldeo polinico com estrutura similar da anfotericina e com o mesmo
mecanismo de ao. Por no ser absorvida por mucosa, seu uso restrito a infeces por da
pele, das membranas mucosas e do trato gastrintestinal.
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Griseofulvina
um frmaco com ao fungisttica que interage com os microtbulos fngicos e
interfere no processo da mitose. Pode ser administrado oralmente, porm pouco
hidrossolvel, sendo que a absoro varia de acordo com o tipo de preparao.
A griseofulvina um agente que induz potencialmente as enzimas citocromo P450 e
causa vrias interaes farmacolgicas clinicamente importantes. Trata-se de um frmaco
com efeitos adversos infreqentes, mas que podem causar reaes alrgicas.
Equinocandinas
Todos os frmacos deste grupo esto baseados na estrutura da equinocandina B, que
um agente responsvel pela inibio da sntese de 1,3--glicano, um polmero de glicose que
necessrio para manter a estrutura das paredes celulares fngicas. Na ausncia deste polmero,
as clulas fngicas perdem a integridade e a lise rapidamente se segue. A absoro oral desse
medicamento pobre e, portanto, deve ser administrado intravenosamente.
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Cetoconazol: foi o primeiro azol que pde ser administrado oralmente para tratar as
infeces fngicas sistmicas. Ele bem absorvido pelo TGI e metabolizado no
fgado, sendo eliminado na bile e na urina. O efeito adverso mais importante a
toxicidade heptica, que rara.
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Esta uma situao grave e usualmente fatal, envolvendo bolhas na pele, na boca, nos olhos e na genitlia,
freqentemente acompanhadas de febre, poliartrite e insuficincia renal.
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Flucitosina
um agente antifngico efetivo principalmente contra leveduras de infeces
sistmicas. Mutantes resistentes podem emergir rapidamente se o frmaco for administrado
sozinho, de modo que ela usualmente combinada com a anfotericina para as infeces
sistmicas graves.
A flucitosina convertida no antimetablito 5-fluorouracil (5-FU) nas clulas dos
fungos, mas no nas clulas humanas. O 5-FU inibe a timidilato sintetase e, portanto, a sntese
de DNA. usualmente administrada por infuso intravenosa e distribui por todos os lquidos
corporais, incluindo o LCR. Os efeitos adversos so infreqentes, mas podem ocorrer
distrbios gastrintestinais, anemia, neutropenia, trombocitopenia e alopecia.
Terbinafina
um agente antifngico altamente lipoflico e particularmente til nas infeces das
unhas. Ela age inibindo seletivamente a enzima esqualeno epoxidase, que est envolvida na
sntese de ergosterol a partir do esqualeno na parede celular fngica. O acmulo de esqualeno
dentro da clula txico para o microrganismo.
um frmaco que pode ser administrado por via oral ou tpica, sendo rapidamente
absorvido por ambas as vias. Os efeitos adversos ocorrem em 10% dos pacientes e incluem
distrbios gastrintestinais, prurido, cefalia e tonturas.
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PATOGNESE DO CNCER
As clulas cancerosas manifestam, em graus variados, quatro caractersticas que as
distinguem das clulas normais: proliferao descontrolada, desdiferenciao e perda de
funo , invasividade e metstase.
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Agentes Alquilantes
Os agentes alquilantes esto entre os mais empregados de todos os frmacos
anticncer. O processo de alquilao consiste em formar ligaes covalentes com alvos no
DNA, que, no caso, o nitrognio na posio 7 (N7) da guanina (principal alvo). Seu
principal impacto visto durante a replicao (fase S), quando algumas zonas do DNA esto
no-pareadas e mais suscetveis alquilao. Isso resulta em bloqueio em G2 e subseqente
morte celular apopttica.
Todos os agentes alquilantes deprimem a funo da medula ssea e causam
transtornos gastrintestinais. Com o uso prolongado, ocorrem dois outros efeitos adversos:
depresso da gametognese (sobretudo nos homens), levando esterilidade e aumento no
risco de desenvolvimento de leucemia no-linfoctica aguda e outras malignidades.
a) Mostardas Alquilantes: so compostos relacionados ao gs mostarda, cujos principais
exemplos so a ciclofosfamida, a estramustina (clormetina + estrgeno), a
melfalana e a clorambucila. A ciclofosfamina o agente alquilante mais usado e
inativada no fgado. Ela possui efeitos pronunciados nos linfcitos, razo pela qual
pode ser utilizada como imunossupressor. administrada por via oral ou por injeo
intravenosa, mas pode, tambm, ser administrada por via intramuscular. Dentre os
efeitos adversos, podem-se citar as nuseas e vmitos, a depresso da medula ssea e a
cistite hemorrgica.
b) Nitrossourias:
so
compostos
hidrossolveis
que
atravessam
barreira
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mesmo. um frmaco administrado por injeo ou por infuso intravenosa lenta, que
apresenta baixa mielotoxicicidade, mas que causa nuseas e vmitos severos, alm de ser
nefrotxica, ototxica e neurotxica.
Antimetablitos
Consistem em frmacos que bloqueiam ou subvertem uma ou mais vias metablicas
envolvidas na sntese do DNA.
a) Antagonistas do Folato: o principal antagonista do folato o metotrexato. Os folatos
so essenciais para a sntese de nucleotdeos purnicos e timidilato que, por sua vez,
so vitais para a sntese de DNA e para a diviso celular. Para agirem como
coenzimas, os folatos precisam ser reduzidos a tetra-hidrofolato (FH4). Essa reao em
duas etapas catalisada por diidrofolato redutase, que converte o substrato primeiro
em diidrofolato (FH2) e depois a FH4. O FH4 opera como um co-fator essencial de
transporte de grupos metil necessrios para a transformao de 2-desoxiuridilato
(DUMP) no 2-desoxitimidilato (DTMP) vital para a sntese de DNA e purinas. O
metotrexato possui maior afinidade que o FH2 pela diidrofolato redutase e, assim,
inibe a enzima depletando o FH4 intracelular.
Em geral esse antagonista administrado via oral, mas tambm pode ser
administrado por via intramuscular ou intravenosa. Por ser um frmaco de baixa
lipossolubilidade, no atravessa a barreira hematoenceflica. Seus principais efeitos
adversos incluem depresso da medula ssea e dano ao epitlio do TGI. Ainda pode
causar nefrotoxicidade quando em altas doses.
b) Anlogos de Pirimidina: a 5-fluoruracila um anlogo do uracil. Ele convertido a
um falso nucleotdeos, o monofosfato de fluordesoxiuridina (FDUMP) que interage
com a timidilato sintetase, mas no pode ser convertido em DTMP. O resultado a
inibio do DNA, mas no do RNA ou da sntese de protenas. A 5-fluoruracila e
administrada via parenteral e seus principais efeitos adversos so danos ao epitlio do
TGI e mielotoxicidade.
A citarabina (citosina arabinosdeo) um frmaco que, quando entra na
clula, sofre fosforilao, produzindo trifosfato de citosina arabinosdeo, que inibe a
DNA polimerase. Os principais efeitos adversos envolvem a medula ssea e o TGI. A
gencitabina outro frmaco com ao semelhante da citarabina, mas com reaes
adversas mais brandas.
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Antibiticos Citotxicos
So substncias de origem microbiana que evitam a diviso celular nos mamferos.
Como regra geral, no devem ser administrados em conjunto com a radioterapia, j que a
carga acumulada de toxicidade muito alta.
a) Antraciclinas: a doxorrubicina o principal frmaco desse grupo. Ela possui
diversas aes citotxicas, j que se liga ao DNA, inibindo tanto a sntese de DNA,
quanto a de RNA, mas sua principal ao citotxica parece ser mediada por um efeito
na topoisomerase II. A doxorrubicina intercala-se no DNA, e seu efeito
essencialmente estabilizar o complexo DNA-topoisomerase II depois dos filamentos
terem sido cortados, interrompendo assim o processo nesse ponto. Trata-se de um
medicamento administrado por infuso intravenosa e que, alm dos efeitos adversos
gerais, acarreta em dano cardaco cumulativo relacionado dose. Outros exemplos de
antracinas so: idarrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, aclarrubicina e
mitoxantrona.
b) Dactinomicina: um frmaco que se intercala entre pares adjacentes de guaninacitosina, interferindo no movimento da RNA polimerase. usada principalmente no
tratamento de cnceres peditricos e apresenta efeitos os adversos gerais dos
quimioterpicos para o cncer.
c) Bleomicinas: um frmaco mais efetivo na fase G2 do ciclo celular e da mitose, mas
tambm ativa nas clulas em no-diviso. Sua ao consiste na degradao do DNA
pr-formado, causando fragmentao da cadeia e liberao de bases livres. Ao
contrrio dos demais anticncer, a bleomicina causa pouca mielossupresso.
d) Mitomicina: aps ativao enzimtica, a mitomicina age como agente alquilante
bifuncional, isto , faz ligaes cruzadas no DNA e degrada o DNA por meio da
gerao de radicais livres. Causa mielossupresso, dano renal e fibrose pulmonar.
e) Procarbazina: um frmaco que inibe a sntese de DNA e RNA e interfere na mitose
na fase de interfase. Causa efeitos adversos usuais e, portanto, pode ser
leucemognico, carcinognico e teratognico.
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Derivados de Plantas
a) Alcalides da Vinca: Os principais alcalides da vinca so a vincristina, a
vinblastina e a vindesina. Atuam atravs de sua ligao tubulina e inibem a sua
polimerizao em microtubules, impedindo a formao do fuso mittico nas clulas
em diviso, com conseqente interrupo da metfase. Alm disso, inibem outras
atividades celulares que envolvem os microtbulos, como fagocitose e quimiotaxia
dos leuccitos, bem como transporte axonal nos neurnios. Os alcalides da vinca so
relativamente atxicos, mas podem causar efeitos neuromusculares adversos.
b) Taxanos: o paclitaxel e o docetaxel so agentes que atuam nos microtbulos,
estabilizando-os (concelando-os) no estado polimeriazado, inibindo a mitose.
relativamente txico e podem ocorrer reaes de hipersensibilidade, razo pela qual
requer um pr-tratamento com corticosterides e anti-histamnicos.
c) Etoposdeo: inibe a sntese de DNA por ao na topoisomerase II e tambm inibe a
funo mitocondrial. Os efeitos adversos comuns incluem vmitos, mielossupresso e
alopecia.
d) Campotecina: os exemplos so o irinotecano e o tepotecano. O primeiro inibe a
topoisomerase I e, alm disso, tem relativamente poucos efeitos txicos.
Hormnios
Tumores derivados de tecidos sensveis a hormnios podem ser hormniodependentes, efeito relacionado com a presena de receptores de esterides nas clulas
malignas.
Glicocorticides
Os glicocorticides, como prednisolona e a dexametasona, exercem efeitos
inibitrios sobre a proliferao dos linfcitos e so utilizados no tratamento das leucemias e
dos linfomas.
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Estrgenos
Os estrgenos, como o dietilestilbestrol e o etinilestradiol, podem ser utilizados para
recrutar clulas de cncer de mama em repouso para o reservatrio de clulas em proliferao,
permitindo, assim, a morte das clulas por outros agentes citotxicos.
Progestgenos
Os progestgenos, como megestrol, norgesterona e medroxiprogesteroa tm sido
teis em neoplasias endometrias e tumores renais.
Antagonistas Hormonais
Os antagonistas hormonais tambm podem ser efetivos no tratamento de diversos tipos
de tumores sensveis a hormnios.
Antiestrgenos
O tamoxifeno notadamente efetivo em alguns casos de cncer de mama hormniodependente. No tecido mamrio, o tamoxifeno compete com os estrgenos endgenos pelos
receptores de estrgeno e inibe a transcrio de genes estrgeno-responsivos. H relatos de
efeitos cardioprotetores devido a sua capacidade de proteger as lipoprotenas de baixa
densidade contra a leso oxidativa.
Antiandrgenos
A flutamida,a ciproterona e a bicalutamida so antagonistas que podem ser usados como
monoterapia ou em combinao com outros agentes para tratar tumores da prstata.
Istopos Radioativos
Os istopos radioativos tm um lugar de destaque na terapia de certos tumores; assim,
por exemplo, o iodo radioativo (I131) utilizado no tratamento de tumores da tireide.
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Outros Agentes
Crisantaspase
uma formulao da enzima asparaginase que degrada a asparagina em cido
asprtico e amnia. Ela utilizada na leucemia linfoblstica, cujas clulas perderam a
capacidade de sintetizar asparagina e precisam de uma fonte exgena. Como a maioria das
clulas sintetizam normalmente a asparagina, o frmaco tem ao razoavelmente seletiva e
muito pouco efeito supressor na medula ssea.
Ansacrina
Possui ao semelhante ao da doxorrubcina. H relatos de depresso da medula ssea
e toxicicidade com o agente.
Anticorpos Monoclonais
Em alguns casos, a ligao do anticorpo ao seu alvo ativa os mecanismos imunes do
hospedeiro e a clula cancerosa destruda por lise mediada pelo complemento ou por clulas
killer. Outros anticorpos monoclonais fixam-se a receptores de fatores de crescimento nas
clulas cancerosas e os inativam, inibindo, assim, a via de sobrevida e promovendo o processo
de apoptose. Dois anticorpos monoclonais so usados clinicamente hoje:
Rituximabe: utilizado no tratamento de linfomas, lisa os linfcitos B ao ligar-se
protena CD20 formadora do canal de clcio e ativando o complemento. O agente
efetivo em 40-50% dos casos quando combinado com a quimioterapia padro.
Trastuzumabe: utilizado no tratamento de cncer de mama, liga-se protena HER2
induzindo as respostas imunes do hospedeiro e ou inibidores p21 e p27 do ciclo
celular.
Mesilato de Imatinibe
Aclamado como um a descoberta conceitual na quimioterapia direcionada, o mesilato
de imatinibe um inibidor de pequenas molculas das quinases da via de sinalizao. No s
inibe o fator de crescimento plaquetrio (um receptor tirosina quinase) como tambm uma
quinase citoplasmtica (Bcr/Abl quinase) considerada como um fator singular na patognses
da leucemia mielide crnica.
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Insulina
No interior de Golgi, o precursor pr-insulina clivado no peptdeo C e nas cadeias
polipeptdicas A e B que constituem a insulina, sendo ambos armazenados em grnulo e,
consequentemente, secretados em quantidades equimolares. A produo e a secreo de
insulina so controladas pela glicemia, sendo que as clulas so responsivas tanto a
concentraes absolutas quanto a variaes na concentrao de glicose no sangue.
Por meio transportador de membrana GLUT-2, a glicose penetra na clula , o que
aumenta as reservas de ATP que bloqueia os canais de K+ voltagem dependente (KATP). Como
resultado, ocorre a despolarizao da clula seguida pela abertura de canais de Ca 2+ voltagem
dependente, sendo o influxo de Ca2+ o responsvel por induzir a secreo de insulina. Muitos
hormnios gastrintestinais tambm estimulam a secreo de insulina, incluindo a gastrina, a
secretina, a colecistocinina, o polipeptdio inibitrio gstrico (GIP) e o peptdeo semelhante
ao glucagon (GLP). Esses hormnios so liberados com a ingesto de alimentos, o que
justifica o fato de a glicose por via oral provocar maior liberao de insulina que a mesma
quantidade de glicose administrada por via intravenosa.
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Clulas Hepticas
Clulas Adiposas
Msculo
Gliconeognese
Captao de Glicose
Captao de Glicose
Metabolismo dos
Glicogenlise
Sntese de Glicerol
Gliclise
Carboidrtos
Gliclise
Glicognese
Metabolismo dos
Lipdeos
Metabolismo das
Lipognese
Sntese de TG
Liplise
Sntese de AG
Liplise
Captao aa
Sntese de Protenas
Protenas
Mecanismo de Ao
O receptor um grande complexo glicoprotico transmembrana, que consiste em duas
subunidades (extracelulares) e duas subunidades (protenas transmembrana com atividade
tirosina quinase). Aps a ativao do receptor, a insulina internalizada e degradada em
lisossomas, enquanto os receptores so reciclados para a membrana plasmtica.
Glucagon
Um dos principais estmulos fisiolgicos para a secreo de glucagon a concentrao
de aminocidos no plasma, particularmente da L-arginina. Baixas concentraes plasmticas
de glicose e de cidos graxos estimulam a secreo, ao passo que elevadas concentraes
desses elementos inibem o processo. A somatostatina tambm inibe a liberao do glucagon.
O glucagon aumenta o nvel de glicemia e provoca degradao dos lipdeos e das
protenas. Atua sobre receptores especficos para estimular a adenilato ciclase. Ele mais
ativo sobre o fgado, onde estimula a degradao do glicognio e a gliconeognese e inibe a
sntese de glicognio e a oxidao da glicose.
Somatostatina
responsvel pela regulao inibitria local da liberao de insulina e de glucagon no
interior das ilhotas
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DIABETES MELITO
O diabetes melitos um distrbio metablico crnico caracterizado por nveis
elevados de glicemia. Quando o limiar renal para a reabsoro de glicose ultrapassado,
ocorre perda de glicose na urina (glicosria), causando diurese osmtica (poliria) que, por
sua vez, provoca desidratao, sede e aumento na ingesto de lquidos (polidipsia).
As principais complicaes resultantes dessa doena so as alteraes vasculares por
meio da disfuno do endotlio. Como exemplo de doena macrovascular, pode-se citar o
processo de acelerao do desenvolvimento de ateromas. A microangiopatia constitui uma
caracterstica que afeta particularmente a retina, os rins e os nervos perifricos.
A hipertenso promove o desenvolvimento de leso renal progressiva, e o tratamento
da hipertenso retarda a progresso da nefropatia diabtica e reduz o infarto do miocrdio. Os
inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) ou os antagonistas dos receptores
AT1 de angiotensina so mais eficazes na preveno da nefropatia diabtica do que outros
agentes antihipertensivos. A neuropatia diabtica est associada ao acmulo de metablitos da
glicose osmoticamente ativos.
O diabete tipo I caracteriza-se por uma deficincia absoluta de insulina em decorrncia
da destruio auto-imune das clulas B. Na ausncia de tratamento com insulina, esses
pacientes acabam morrendo com cetoacidose
diabtica. O diabete tipo 2 acompanhado de
resistncia insulina e comprometimento da
secreo de insulina com o passar do tempo.
A secreo de insulina nas duas formas
principais
de
diabete
mostrada
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controlar a glicemia. comum um ganho de peso de 1-4 kg, que geralmente se estabiliza em
6 a 12 meses. Parte desse ganho ponderal atribuvel reteno de lquido.
As tiazolidinodionas ligam-se a um receptor nuclear, presente principalmente no
tecido adiposo, mas tambm no msculo e no fgado. Elas aumentam a lipognese e
intensificam a captao de cidos graxos e glicose.
Os efeitos indesejveis mais comuns das tiazolidinodionas consistem em ganho
ponderal e reteno de lquidos. As tiazolidinodionas esto contraindicadas para mulheres
grvidas ou em fase de lactao, bem como para crianas.
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ATEROGNESE
Acredita-se que a aterognese envolve vrios estgios
1. Ocorre disfuno endotelial com alterao na biossntese de PGI2 (prostaciclina) e
NO;
2. A leso do endotlio disfuncional estimula a fixao dos moncitos;
3. LDL se liga s clulas endoteliais que, juntamente com moncitos, produzem radicais
livres que oxidam as LDL, resultando em peroxidao dos lipdios;
4. A LDL modificada por oxidao captada por macrfagos (futuras clulas
espumosas), que migram para a regio subendotelial.
5. As colees subendoteliais de clulas espumosas e de linfcitos T formam as estrias
gordurosas que anunciam o ateroma (leso primria);
6. As plaquetas, os macrfagos e as clulas endoteliais liberam citocinas e fatores de
crescimento, que induzem a proliferao do msculo liso e a deposio de
componentes do tecido conjuntivo (resposta fibroproliferativa), que resulta na
formao de um denso revestimento fibroso de tecido conjuntivo, que origina a placa
ateromatosa;
7. A placa pode sofrer ruptura originando mbolos ou formando substrato sobre o qual
ir se desenvolver a trombose.
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protena e, por isso, os quilomicrons possuem a menor densidade (lipdeo) e o HDL possui a
maior densidade (protena). As apolipoprotenas associadas s partculas liporpoticas
fornecem stios de reconhecimento para receptores nas superfcie celular o atuam como
ativadoras ou coenzimas para enzimas envolvidas no metabolismo das lipoprotenas.
As lipoprotenas consistem num cerne central
de lipdio hidrofbico (triglicerdios ou steres de
colesterol) envolvido por um revestimento mais
hidroflico de substncias polares, como fosfolipdios,
colesterol
livre
apolipoprotenas
associadas.
% Lipdeos
% Apoprotenas
Origem
Funo
Quilomicrons
TG: 90%
2%
Intestino
Transporte TG exgeno
VLDL
TG: 55%
5 a 8%
Colesterol:
LDL
45%
Fosfolpides:
HDL
30%
20-24%
50%
Fgado e
Intestino
Intravascular
Fgado e
Intestino
Transporte de TG endgeno
Transporte de colesterol aos
tecidos
Transporte reverso do
colesterol dos tecidos para o
fgado.
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Dislipidemia
A dislipidemia pode ser:
Primrias: caractersticas genticas associadas a fatores ambientais (ex.:
hipercolesterolemia falimiar);
Secundrias: est associada a condies patolgiacas, como diabetes melito,
alcoolismo, sndrome nefrtica, insuficincia renal crnica, hipotireoidismo,
hepatopatia; e ao uso de medicamentos, como a isotretinona (um ismero da
vitamina A, administrado no tratamento de acne) e inibidores da protease
(tratamento HIV);
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Fibratos
Dispe-se de vrios derivados do cido fbrico, incluindo bezafibrato, ciprofibrato,
genfibrozila, fenofibrato e clofibrato. Esses frmacos produzem acentuada reduo das
VLDL circulantes e, por conseguinte, dos triglicerdios, com reduo moderada (de cerca de
10%) nas LDL e aumento de cerca de 10% nas HDL .
Os fibratos atuam como agonistas no receptor ativado pelo proliferador do
peroxissoma (PPAR), um receptor que estimula a degradao -oxidativa dos AGs. Os
fibratos estimulam a lipoprotena lipase, com conseqente aumento da hidrlise dos TGs de
em quilomcrons e de partculas de VLDL. Alm disso, essas substncias provavelmente
diminuem a produo heptica de VLDL e aumentam a depurao heptica de LDL.
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cido Nicotnico
O cido nicotnico uma vitamina que tem sido utilizada em doses da ordem de
gramas como agente hipolipmico. Essa substncia inibe a produo heptica de TGs e a
secreo de VLDL, resultando, indiretamente, em diminuio moderada das LDL e aumento
das HDL. Dentre os efeitos adversos, pode-se citar o rubor (produo de PGD2), as
palpitaes e os distrbios gastrintestinais.
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so
responsveis
pela
maturao
dos
rgos
reprodutores
pelo
desenvolvimento das caractersticas sexuais secundrias, bem como por uma fase de
crescimento acelerado, seguida de fechamento das epfises dos ossos longos. A partir deste
momento, os esterides sexuais esto envolvidos na regulao das alteraes cclicas
expressas no ciclo menstrual e so importantes durante a gravidez. O ciclo menstrual comea
com a menstruao, cuja durao de 3-6 dias e durante a qual a camada superficial do
endomtrio uterino eliminada.
O GnRH do hipotlamo
atua
sobre
adeno-hipfise,
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Estrognios
O estrognio atua em conjunto com a progesterona e induz a sntese de receptores de
progesterona no tero, na vagina, na adeno-hipfise e no hipotlamo. Por outro lado, a
progesterona diminui a expresso de receptores de estrognio no trato reprodutor.
Os estrognios endgenos so o estradiol (o mais potente), a estrona e o estriol.
Existem numerosas formas sintticas exgenas, como, o etinilestradiol. O mecanismo de
ao envolve uma interao com receptores intracelulares (denominados ER ou ERP) nos
tecidos alvos, resultando em modificao da transcrio gnica.
Os efeitos dos estrognios exgenos dependem do estado de maturidade sexual por
ocasio de sua administrao:
Hipogonadismo Primrio: os estrognios estimulam o desenvolvimento dos caracteres
sexuais secundrios e aceleram o crescimento;
Adultos
com
Amenorria
Primria:
os
estrognios,
quando
administrados
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Esterides Anablicos
Os andrognios podem ser modificados para aumentar os efeitos anablicos e diminuir
outros efeitos. Esses esterides anablicos (Ex.:nandrolona e estanozolol) aumentam a
sntese de protenas e o desenvolvimento muscular, resultando em ganho de peso. Esses
agentes so utilizados para diminuir o prurido da obstruo biliar crnica e na terapia de
algumas anemias aplsicas. So utilizados em alguns casos de cncer de mama metasttico
hormnio-dependente.
Os esterides anablicos ainda so utilizados por alguns atletas para aumentar a fora
e o desempenho atltico. Quando combinados com treinamento, um pequeno curso de doses
semanais de 600 mg de testosterona (uma dose seis vezes maior do que a utilizada para
terapia de reposio) aumenta a massa livre de gordura e o tamanho dos msculos. Como
resultado, vrios efeitos indesejveis podem ocorrer, como atrofia testicular, esterilidade e
ginecomastia nos homens; e inibio da ovulao, hirsutismo, engrossamento da voz, alopecia
e acne nas mulheres.
Usos clnicos dos Andrognios e dos Antiandrognios
Os andrognios (preparaes de testosterona) so utilizados como
terapia de reposio na insuficincia testicular e como agentes
anablicos.
Os antiandrognios (Ex.: flutamida, ciproterona) so utilizados como
parte do tratamento do cncer de prstata;
Antiandrognios
Os inibidores da 5a-redutase (finasterida) so utilizados na hipertrofia
prosttica benigna.
Andrognios
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AS TEORIAS DA DEPRESSO
A Teoria Das Monoaminas
A teoria das monoaminas, proposta em 1965, sugere que a depresso resulta da
deficincia funcional da transmisso monoaminrgica (noradrenalina e/ou serotonina 15 ) no
SNC. A teoria baseava-se na capacidade de frmacos antidepressivos conhecidos
(antidepressivos tricclicos e inibidores da monoamino oxidase), facilitarem a transmisso
monoaminrgicas e de frmacos como a reserpina em causar depresso. Contudo, anlises
bioqumicas e neuroendcrinas no sustentam de forma eficiente essa teoria. Clinicamente,
parece que os inibidores da recaptao da noradrenalina e da serotonina so igualmente
eficazes como antidepressivos, embora pacientes individualmente possam responder melhor a
um do que a outro.
FRMACOS ANTIDEPRESSIVOS
Todos os tipos de frmacos antidepressivos demoram pelo menos duas semanas para
produzir qualquer efeito benfico, embora seus efeitos farmacolgicos sejam produzidos de
modo imediato, indicando que so importantes as alteraes adaptativas secundrias.
15
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SNC: inicialmente ocorre uma excitao com delrios e convulses, sendo seguida por
depresso respiratria e, se no houver hospitalizao16, morte;
ACV: arritmias cardacas, podendo ocorrer morte por fibrilao ventricular.
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A interao com outros frmacos e alimentos o problema mais srio com os IMAO e
o principal fator que causou o seu declnio no uso clnico. Um exemplo a tiramina18, uma
amina presente em queijos cuja ao deslocar a noradrenalina do citoplasma da clula
nervosa para o terminal nervoso. Na utilizao de IMAO, a tiramina promove hipertenso
aguda e cefalia intensa, sendo que a inativao da MAO entrica (responsvel pela
inativao de amina durante o processo absortivo) a principal razo para isso.
Os MAOIs no so particularmente especficos em suas aes e inibem uma variedade
de outras enzimas, assim como a MAO , incluindo muitas envolvidas no metabolismo de
outros frmacos. Isto responsvel por algumas das muitas interaes clinicamente
importantes de frmacos associados com os MAOIs.
Antidepressivos Variados
Estes so compostos com efeitos bloqueadores no-seletivos de receptor e suas aes
antidepressivas so muito pouco entendidas. Os principais exemplos so: mianserina,
bupropriona e trazodona.
As principais alegaes feitas para estes agentes mais novos so:
Menores efeitos colaterais (Ex.: sedao e efeitos anticolinrgicos);
Toxicidade aguda menor em dose excessiva;
Ao com menos retardo;
Eficcia em pacientes que no respondem aos ATC ou aos IMAO.
ELETROCONVULSOTERAPIA (ECT)
A eficcia da ECT no tratamento da depresso severa tem sido repetidamente
confirmada. O processo feito com a colocao de eletrodos na cabea do paciente
anestesiado e paralisado com um frmaco bloqueador neuromuscular, de modo a evitar leso
fsica.
Testes controlados mostraram que a ECT to eficaz quanto os frmacos
antidepressivos, com taxas de respostas variando entre 60 a 80%; parecendo ser o tratamento
18
O principal efeito da tiramina nesses casos elevao da presso sangunea em animais de teste.
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mais eficaz para a depresso suicida severa. A principal desvantagem da ECT que ela com
freqncia causa confuso e perda da memria por dias ou semanas.
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Ala de Henle
O ramo descendente
altamente permevel gua, que
sai passivamente devido presso
onctica, de modo que o lquido
que finalmente alcana a ponta da
ala
apresenta
osmolaridade
(cerca
elevada
de
1.200
ramo
ascendente
apresenta permeabilidade muito baixa gua. E neste local, no segmento espesso desse ramo,
que ocorre reabsoro de 20-30% do Na+ filtrado. Ocorre reabsoro ativa de NaCl, que no
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acompanhada de gua. O lquido tubular, aps a sua passagem atravs da ala de Henle, sofre
uma reduo adicional de volume de 5% e, devido absoro de NaCl, torna-se hipotnico
em relao ao plasma quando penetra no tbulo contorcido distal.
Tbulo Distal
No tbulo distal inicial, o
transporte ativo de NaCl, acoplado
impermeabilidade
da
zonula
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nfron ( exceo da espironolactona) atuam no interior da luz tubular e alcanam seus locais
de ao ao serem secretados no tbulo proximal.
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Diurticos de Ala
Os diurticos de ala so os mais poderosos de todos os diurticos e tm a capacidade
de provocar a excreo de 15-25% do Na+ existente no filtrado. O principal exemplo a
furosemida; outros diurticos de ala incluem a bumetanida, a piretanida, a torasemida e o
cido etacrnico. Esses frmacos atuam primariamente sobre o segmento espesso da ala
ascendente de Henle, inibindo o transporte de NaCl para fora do tbulo e para o interior do
tecido intersticial ao inibir o carreador de Na+/K+/2C1- na membrana luminal.
A ao dos diurticos de ala tem o efeito adicional de fornecer uma maior quantidade
de solutos nas pores distais do nfron, onde a sua presso osmtica reduz, ainda mais, a
reabsoro de gua. At 25% do filtrado glomerular podem sair do nfron (em comparao
com a perda normal acerca de 1%), resultando em diurese profusa.
Os diurticos de ala parecem exercer ao venodilatadora, direta e/ou indiretamente
atravs da liberao de um fator renal. Aps sua administrao intravenosa a pacientes com
insuficincia cardaca aguda, observa-se um efeito vascular terapeuticamente til antes do
incio do efeito diurtico.
A concentrao aumentada de Na+, que alcana o tbulo distal, resulta em maior perda
de H+ e K+. Por conseguinte, os diurticos de ala podem produzir alcalose metablica.
Ocorre aumento na excreo de Ca2+ e Mg2+, com excreo diminuda de cido rico. O efeito
sobre o Ca2+ benfico no tratamento da hipercalcemia. A torasemida provoca menos perda
de K+ e Ca2+.
Os diurticos de ala so utilizados com muita cautela nos seguintes tratamentos:
edema pulmonar agudo, insuficincia cardaca crnica, cirrose heptica complicada por ascite,
sndrome nefrtica e insuficincia renal.
Os principais efeitos adversos que podem ocorrer so a hipocalemia e a alcalose
metablica (excreo de H+). A hipocalemia pode ser evitada ou tratada atravs da
administrao concomitante de diurticos poupadores de K+ ou suplementos de potssio.
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Espironolactona
A espironolactona tem ao diurtica limitada. Trata-se de um antagonista da
aldosterona que compete pelos receptores intracelulares nas clulas do tbulo distal. O
resultado consiste em inibio da ao de reteno de Na+ da aldosterona, com reduo
concomitante no seu efeito de estimulao da secreo de K+. A espironolactona exerce aes
subsidirias ao diminuir a secreo de H+, bem como a excreo de cido rico.
Dentre os efeitos adversos, ocorre desconforto gastrintestinal com bastante freqncia,
sendo que tambm pode haver hipercalemia e, possivelmente, acidose metablica. As aes
sobre os receptores de esterides em outros tecidos, alm do rim, podem resultar em
ginecomastia, distrbios menstruais e atrofia testicular.
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Triantereno e Amilorida
O triantereno e a amilorida tambm possuem eficcia diurtica limitada. Atuam sobre
os tbulos e ductos coletores, inibindo a reabsoro de Na+ e diminuindo a excreo de K+. A
amilorida bloqueia os canais luminais de sdio atravs dos quais a aldosterona produz seu
principal efeito, resultando em menor quantidade de Na+ disponvel para transporte atravs da
membrana basolateral. O triantereno provavelmente exerce ao semelhante. Ambos os
frmacos so levemente uricosricos, isto , promovem a excreo de cido rico.
A principal importncia desses diurticos reside na sua capacidade de poupar o K+.
Podem ser administrados com diurticos perdedores de K+, como os diurticos tiazdicos, a
fim de manter o equilbrio do potssio.
A hipercalemia, que constitui o principal efeito adverso, est relacionada ao
farmacolgica dos frmacos e pode ser perigosa.
Diurticos Osmticos
So substncias farmacologicamente inertes (por exemplo, manitol), que so filtrados
no glomrulo, mas que sofrem reabsoro incompleta ou que no so reabsorvidos de forma
alguma pelo nfron. No interior deste, o principal efeito exercido sobre as partes que so
livremente permeveis gua: o tbulo proximal, o ramo descendente da ala e os tbulos
coletores. A reabsoro passiva de gua encontra-se reduzida, devido presena do soluto
no-reabsorvvel no interior do tbulo. Em conseqncia, um maior volume de lquido
permanece no tbulo proximal. Isso exerce o efeito secundrio de reduzir a reabsoro de
Na+, visto que a concentrao de Na+ no interior do tbulo proximal menor do que deveria
ser, alterando o gradiente eletroqumico para a reabsoro.
O principal efeito dos diurticos osmticos consiste em aumentar a quantidade de gua
excretada, com aumento relativamente menor na excreo de Na+. Assim, essas substncias
no so teis no tratamento de condies associadas reteno de Na+, porm apresentam
aplicaes teraputicas muito mais limitadas, que incluem elevao aguda da presso
intracraniana ou intra-ocular e preveno da insuficincia renal aguda.
Em geral, os diurticos osmticos so administrados por via intravenosa, sendo que
seu principal efeito indesejvel a hiponatremia.
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FISIOLOGIA CARDACA
Para atuar como uma bomba, os ventrculos devem ser eletricamente ativados e, em
seguida, contrair. No msculo cardaco, a ativao eltrica se deve ao potencial de ao
cardaco que, normalmente, se origina no nodo sinoatrial (AS). Os potenciais de ao, gerado
no nodo AS so conduzidos para todo o miocrdio em seqncia ordenada. Essa seqncia
crtica, visto que os trios devem ser ativados e contrair antes dos ventrculos, sendo que
estes devem se contrair do pice para a ponta a fim de que a ejeo de sangue seja eficiente.
Potenciais de Ao Cardacos
O corao formado por dois tipos celulares
Clulas Contrteis: so responsveis pelo trabalho cardaco;
Clulas Condutoras: atuam na gerao e conduo do potencial de ao sendo sua
contrao insignificante. Esto presentes no nodo AS, nos tratos internodais, no nodo
atrioventricular (AV), no feixe de His e no sistema Purkinje.
A propagao do potencial de ao pelo miocrdio a seguinte:
1. Nodo AS: gera o potencial de ao do corao (marcapasso);
2. Tratos Internodais e trios: conduo para os trios pelo trato internodal e
simultaneamente para o nodo AV;
3. Nodo AV: possui uma conduo com velocidade menor que a dos demais tecidos
cardacos. Isso garante aos ventrculos tempo suficiente para se encherem antes de
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Ventrculo: 250ms
trio: 150ms
Quanto maior a durao do potencial de ao, maior ser o perodo refratrio, tempo
em que a clula fica incapaz de gerar novo potencial de ao. Os potenciais de ao nas
clulas atriais, ventriculares e de Purkinje so caracterizados por um plat, perodo sustentado
de despolarizao que explica a longa durao do potencial de ao e, consequentemente, a
longa durao dos perodos refratrios.
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Potencial de Ao no Nodo AS
As caractersticas do nodo AS resultam das seguintes caractersticas:
Automatismo, gerao de potencial de ao sem estmulo nervoso;
Potencial instvel de repouso na membrana;
No apresenta fase de plat sustentvel.
Fase 0 (Deflexo Inicial): resulta da corrente
de influxo de Ca2+ por meio de canais tipo-T;
Fase 1 e Fase 2: no existem;
Fase 3 (Repolarizao): caracterizada pela
corrente de efluxo de K+;
Fase 4 (Despolarizao Espontnea ou Potencial Marcapasso): a mais longa e
tambm a fase responsvel pelo automatismo das clulas do nodo AS. Nessa fase, o
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Marcapassos Latentes
Alm das clulas do nodo AS, as clulas do nodo AV, do feixe de His e as fibras de
Purkinje tambm podem apresentar a capacidade para despolarizao espontnea da fase 4.
Dentre elas, o marcapasso com maior velocidade de despolarizao da fase 4 e o potencial de
ao com menor durao (perodo refratrio mais breve) controla a freqncia cardaca. Esse
processo caracteriza o fenmeno conhecido como suspenso por ultracontrole, logo os
marcapassos latentes s tm oportunidade para controlar a freqncia cardaca quando o nodo
AS for suprimido. Nesse caso o marcapasso denominado marcapasso ectpico.
Velocidade de Conduo
a velocidade com que os potenciais de ao se propagam no tecido, a qual no a
mesma em todos os tecidos miocrdicos, sendo mais lenta no nodo AV (0,01-0,05 m/s) e
mxima nas fibras de Purkinje (2-4 m/s). A diferena na velocidade de conduo tem
implicaes para a funo fisiolgica. Por exemplo: a velocidade muito lenta no nodo AV
(retardo AV) assegura que os ventrculos no sejam ativados antes de serem preenchidos
com o sangue oriundo dos trios. Apesar de ser controvrsio, a velocidade de conduo no
depende da durao do potencial de ao, sendo essa durao o tempo decorrido entre a
despolarizao e a completa repolarizao da clula. Na realidade, essa velocidade depende
da corrente de influxo na deflexo inicial.
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Perodo
Refratrio
Absoluto
(PRA):
Efeito Cronotrpico
o efeito do SNA sobre a freqncia cadaca, sendo que a estimulao simptica
aumenta a freqncia cardaca, enquanto que a estimulao parassimptica a diminui.
Norepinefrina Receptor 1 nodo AS If (velocidade de despolarizao da fase 4)
Acetilcolina Receptor Muscarnico nodo AS If (velocidade de despolarizao da fase 4)
Efeito Dromotrpico
o efeito do SNA sobre a velocidade de conduo, sendo que os eventos mais
importantes ocorrem no nodo AV. A estimulao simptica promove aumento da velocidade
de conduo, enquanto que a parassimptica diminui. Dessa forma, o efeito dromotrpico
positivo aumenta a velocidade com que os potenciais de ao so conduzidos dos trios para
os ventrculos, enquanto que o efeito dromotrpico negativo diminui. O aumento da
estimulao parassimptica ou leso do nodo AV produz o bloqueio cardaco.
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Efeito Inotrpico
Sobre esse efeito, faz-se necessrio destacar primeiro o acoplamento excitaocontrao, que ocorre conforme as fases:
1. Potencial de Ao: gerado na membrana da clula miocrdica e a despolarizao
levada para o interior celular por meio dos tbulos T (corrente de influxo de Ca2+);
2. Entrada de Ca2+: produz aumento da concentrao intracelular de Ca2+ que promove
a liberao de Ca2+ das reservas do retculo sarcoplasmtico (liberao de Ca2+
provocada por Ca2+), sendo que o Ca2+ que entra na fase de plat chamado de Ca2+
ativador;
3. Ca2+ se fixa a Troponina C: o Ca2+ combina-se com a troponina C e a
tropomiosinase desloca-se permitindo o acoplamento actina-miosina;
4. Ciclo das Pontes Cruzadas: actina e miosina se atam, formam-se pontes cruzadas e
ocorre o deslizamento dos filamentos de actina sobre os de miosina. A ciclagem das
pontes continua enquanto houver Ca2+ suficientemente alto. No relaxamento, o Ca2+
reacumulado no retculo sarcoplasmtico pela ao da Ca2+ATPase;
5. Tenso: proporcional concentrao intracelular de Ca2+, logo, frmacos,
hormnios ou neurotransmissores que alteram a corrente de influxo de Ca2+ ou a
concentrao sarcoplasmtica de Ca2+ so capazes de modificar a quantidade de tenso
produzida pelas clulas miocrdicas.
Ao final do processo ocorre reacmulo do Ca2+ no retculo sarcoplasmtico, sendo o Ca2+
excedente, oriundo da corrente de influxo, trocado por Na+ pela prpria Ca2+ATPase.
A contratilidade, ou inotropismo, a capacidade intrnseca de as clulas miocrdicas
desenvolverem fora em determinado comprimento da clula muscular. A contratilidade est
diretamente correlacionada concentrao intracelular de Ca2+, a qual depende tanto da
corrente de influxo de Ca2+ quanto da quantidade desse on armazenada no retculo
sarcoplasmtico. Portanto, quanto maior a corrente de influxo de Ca2+ e os depsitos
intracelulares de Ca2+, maior ser a concentrao intracelular de Ca2+ e a contratilidade.
Norepinefrina Receptor 1 miocrdio Influxo de Ca2+ Contratilidade
Acetilcolina Receptor Muscarnico trio Influxo de Ca2+ Contratilidade
Muitos efeitos dos frmacos sobre a contratilidade cardaca podem ser explicados em
termos de suas aes sobre a [Ca2+]i secundrias a efeitos sobre os canais de clcio sensveis
voltagem na membrana plasmtica ou no retculo sarcoplasmtico, ou sobre a bomba de
Na+/K+. Outros fatores que afetam a fora de contrao incluem a disponibilidade de oxignio
e uma fonte de energia metablica, como os cidos graxos livres.
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As alas presso-volume podem ser usadas para visualizar os efeitos de varias da pr-carga
(variaes do retorno venoso ou volume diastlico final) e da ps-carga (variaes da presso
artica). A figura A mostra o efeito da pr-carga que, devido relao Frank-Starling, e
caracterizada por aumento do volume diastlico final e, conseqentemente, aumento do dbito
sistlico. A figura B mostra o efeito da ps-carga, o que condiciona o ventrculo a aumentar a
presso para ejetar o sangue, no entanto ocorre diminuio do dbito sistlico e aumento do
volume sistlico final. J na figura C, o aumento da contratilidade acarreta no aumento do
dbito sistlico e diminuio do volume sistlico final.
Trabalho Cardaco
Trabalho Sistlico = Dbito Sistlico x Presso Artica
Potncia (Trabalho-Minuto) = Dbito Cardaco x Presso Artica
Dos dois componentes da potncia do corao, verifica-se que o trabalho da presso
(presso artica) muito mais custoso que o trabalho de volume (dbito cardaco). Essa
observao explica porque o consumo de O2 pelo miocrdio pouco se correlaciona com o
dbito cardaco. Por exemplo, na estenose artica, o consumo de O2 fica muito aumentado
porque o ventrculo esquerdo tem que desenvolver presses elevadas para bombear sangue
pela valva artica estenosada, muito embora o dbito cardaco fique reduzido.
Embora o dbito cardaco seja o mesmo nos dois lados do corao, a presso artica
mdica (100mmHg) muito maior que a presso pulmonar (15mmHg). Desse modo o
trabalho do ventrculo esquerdo muito maior que o do direito, o que explica a maior
espessura daquele quando comparada com a deste.
Na hipertenso sistmica, verifica-se aumento do trabalho de presso, o que tende a
aumentar a parede do ventrculo esquerdo. J na hipertenso pulmonar ocorre aumento da
parede do ventrculo direito.
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Bloqueio Cardaco
O bloqueio cardaco resulta de fibrose ou de leso isqumica do sistema de conduo,
mais comumente do nodo AV. No bloqueio cardaco completo, os trios e os ventrculos
apresentam batimentos independentes, com batimento dos ventrculos numa freqncia lenta
determinada por qualquer atividade de marcapasso distalmente ao bloqueio. A falncia
completa espordica da conduo AV provoca sbitos perodos de inconscincia, e seu
tratamento consiste na implantao de marcapasso artificial.
Ps-Despolarizao Tardia
A ps-despolarizao ocorre aps um
potencial de ao se houver aumento excessivo
do [Ca2+]i. acentuada se a [Ca2+]e estiver
aumentada,ou se houver ao de agentes, como
glicosdios
cardacos,
noradrenalina
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Reentrada
Um anel simples de tecido pode dar origem a um
ritmo de reentrada na presena de bloqueio de conduo
transitrio ou unidirecional. Normalmente, um impulso
que se origina em qualquer ponto do anel ir propagar-se
em ambas as direes e desaparecer quando os dois
impulsos se encontrarem. Todavia, se uma rea lesada
causar bloqueio transitrio (com bloqueio de um impulso, enquanto o segundo pode
prosseguir) ou bloqueio unidirecional, poder ocorrer uma circulao contnua do impulso.
O ritmo de reentrada s ir persistir se o tempo de propagao ao redor do anel
ultrapassar o perodo refratrio, de modo que pode ser detido por frmacos capazes de
prolongar o perodo refratrio. A leso do miocrdio pode provocar extrema reduo da
propagao do potencial de ao, favorecendo a reentrada. Essa reduo est freqentemente
associada atenuao ou ao desaparecimento da corrente de Na+ responsvel pela rpida
ascenso do potencial de ao. Essa corrente reduzida, uma vez que as clulas
comprometidas esto, em parte, despolarizadas durante a distole; em conseqncia, os canais
de sdio rpidos permanecem parcial ou totalmente inativados, de modo que apenas a
corrente de entrada lenta sustenta a propagao do potencial de ao.
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Agentes Antiarrtmicos
Substncias da Classe I
So substncias que bloqueiam os canais de sdio sensveis a voltagem. Seu efeito
caracterstico sobre o potencial de ao consiste em reduzir a taxa mxima de despolarizao
durante a fase 0. Essa caracterstica que permite que todos os frmacos da classe I tenham a
capacidade de bloquear a excitao de alta freqncia do miocrdio que ocorre nas
taquiarritmias, sem impedir os batimentos cardacos em freqncias normais.
As substncias da classe I ligam-se aos canais mais fortemente quando esto no estado
aberto ou refratrio e menos fortemente aos canais no estado de repouso. Por conseguinte, sua
ao mostra a propriedade de "dependncia do uso", isto , quanto mais freqentemente os
canais so ativados, maior o grau de bloqueio produzido.
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Substncias da Classe II
Compreendem os antagonistas dos receptores
, visto que a epinefrina pode causar arritmias em
virtude de seus efeitos sobre o potencial de marcapasso
e sobre a corrente de entrada lenta de Ca2+. Esses
frmacos so utilizados principalmente aps infarto do
miocrdio
(atividade
simptica),
que
eles
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Substncias da classe IV
So agente bloqueadores de canais de clcio sensveis voltagem, diminuindo a
velocidade de conduo nos nodos SA e AV, onde a propagao do potencial de ao
depende da corrente de entrada lenta de Ca2+, lentificando o corao e interrompendo as
taquicardia supraventricular ao produzir bloqueio AV parcial. Reduzem a fase de plat do
potencial de ao, bem como a fora de contrao. A entrada diminuda de Ca2+ reduz a psdespolarizao e, por conseguinte, suprime os batimentos ectpicos prematuros.
O verapamil o principal frmaco, sendo utilizado para prevenir a recidiva da
taquicardia supraventricular (TSV) paroxstica e para reduzir a freqncia ventricular em
pacientes com fibrilao atrial (em particular se for inadequadamente controlada com
digoxina), contanto que no tenham sndrome de Wolff- Parkinson-White ou algum distrbio
relacionado (contra-indicao).
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Os efeitos adversos so comuns e podem ser graves. Alm disso, a estreita margem de
eficcia e a toxicidade constituem um dos principais inconvenientes do uso clnico dos
glicosdeos.
Os principais mecanismos de ao dos glicosdeos cardacos consistem no aumento da
atividade vagal no SNC (velocidade de conduo AV) e na inibio da bomba de Na+/K+.
Na fibrilao atrial rpida, a freqncia ventricular tambm rpida, sendo
inadequado o tempo disponvel para o enchimento diastlico. Assim, o aumento do perodo
refratrio do nodo AV aumenta o intervalo mnimo entre os impulsos e diminui a freqncia
ventricular. A arritmia atrial no afetada, porm a eficincia de bombeamento do corao
melhora, em virtude do melhor enchimento ventricular. Na TSV o mecanismo de ao dos
glicosdeos o mesmo. Alm disso, a reduo da velocidade de conduo AV pode progredir
para o bloqueio AV.
Os glicosdeos causam batimentos ectpicos, pois a inibio da bomba Na+/K+
promove a despolarizao, predispondo a distrbios do ritmo cardaco. Ainda podem
promover aumento da [Ca2+]i pelo seguinte mecanismo:
Inibio da bomba Na+/K+ pelos glicosdeos;
[Na+]i = extruso de Ca2+ pelo trocador Na+/Ca2+;
[Ca2+]i = armazenada no retculo sarcoplasmtico, com conseqente aumento da
quantidade de Ca2+ liberada por cada potencial de ao.
Portanto, os glicosdeos podem desencadear o aumento da ps-despolarizao,
resultando, inicialmente, em batimentos acoplados (bigeminismo), em que um batimento
ventricular normal seguido de um. batimento ectpico, evento seguido de taquicardia
ventricular, com sucesso contnua desses batimentos e, por fim, de fibrilao ventricular.
Os efeitos dos glicosdios cardacos aumentam se houver reduo da [K+] plasmtica,
em decorrncia da competio diminuda pelo stio de ligao do K+ na Na+/K+ATPase. Esse
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Substncias Antianginosas
A angina controlada por frmacos que melhoram a perfuso do miocrdio ou que
reduzem suas demandas metablicas ou que apresentam ambos os efeitos.
Nitratos Orgnicos
O trinitrato de gliceril (nitroglicerina) o mais utilizado na atualidade, sendo que
esforos empregados para aumentar sua durao de ao levaram sntese de vrios nitratos
orgnicos relacionados, dos quais o mais importante o mononitrato de isossorbida. Os
nitratos orgnicos relaxam o msculo liso vascular, causam principalmente acentuado
relaxamento venoso, com conseqente reduo da presso venosa central (pr-carga). Ocorre
estase venosa na posio ortosttica, podendo causar hipotenso postural e tonteira.
Com doses mais altas, as artrias de resistncia e arterolas sofrem dilatao, e
verifica-se uma queda da presso arterial. Entretanto, ocorre aumento do fluxo coronariano
atravs da vasodilatao coronariana. Verifica-se reduo no consumo de oxignio
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Antagonistas do Clcio
Os antagonistas do clcio terapeuticamente importantes atuam sobre os canais de tipoL, os quais compreendem trs classes quimicamente distintas: as fenilalquilaminas
(Ex.: verapamil), as diidropiridinas (Ex.: nifedipina e amlodipina) e as benzotiazepinas
(Ex.: diltiazem).
Todas as substncias de cada uma das trs classes qumicas mencionadas anteriormente
ligam-se subunidade 1 do canal de clcio tipo-L, porm em stios distintos, impedindo
indiretamente a difuso do Ca2+ atravs de seu poro no canal aberto.
Os antagonistas do clcio podem causar bloqueio AV e lentificao cardaca atravs
de suas aes sobre o tecido de conduo; todavia, esse efeito compensado por um aumento
reflexo da atividade simptica secundria sua ao vasodilatadora. Os antagonistas do clcio
tambm exercem efeito inotrpico negativo, que resulta da inibio da corrente de entrada
lenta durante o plat do potencial de ao. Apesar disso, o dbito cardaco geralmente
permanece constante ou aumenta, em virtude da reduo da resistncia perifrica.
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HOMEOSTTICOS
QUE
CONTROLAM
BALANO
ENERGTICO
O balano energtico depende da ingesto de alimentos, do armazenamento de energia
na forma de gordura e do consumo de energia. A regulao do balano energtico exige:
Um mecanismo para perceber o nvel das reservas de energia na gordura corporal e
transmitir a informao a locais de controle no hipotlamo;
A integrao da informao no hipotlamo e, por sua vez, a determinao do balano
energtico atravs do controle da ingesto de alimentos e consumo de energia.
diminua acentuadamente
a ingesto de
Os outros genes so denominados agouti yellow, tubby e fat. Ocorrem verses de todos os cinco genes nos
seres humanos.
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Ingesto de Aumentos
A ingesto de alimentos modificada por fatores fisiolgicos, psicolgicos, sociais e
outros. A colecistoquinina, hormnio liberado pelo duodeno, atua sobre receptores A do TGI,
sendo o sinal transmitido ao tronco enceflico pelo vago. O efeito consiste em diminuir a
ingesto
de
alimentos.
colecistoquinina
circulante
no
atravessa
barreira
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Fisiopatologia da Obesidade
Obesidade como Distrbio do Controle Homeosttico do Balano Energtico
Quando foi revelada a histria da leptina, acreditouse que as alteraes na sua cintica
pudessem fornecer uma explicao simples. Entretanto, os nveis plasmticos de leptina esto
mais elevados nos indivduos obesos, em comparao com indivduos no-obesos, e no mais
baixos do que o esperado. Nesse contexto, a resistncia leptina parece constituir uma
caracterstica da obesidade, podendo ser causada por defeitos na sntese de leptina, no seu
transporte na circulao e no SNC ou nos receptores de leptina hipotalmicos. Alm disso,
vrias alteraes j foram sugeridas, como: reduoda atividade simptica, diminuio do
consumo metablico de energia, termognese diminuda nos adipcitos, decorrente de uma
reduo da ao mediada pelos receptores 3-adrenrgicos sobre o metabolismo dos lipdios
e/ou disfuno das protenas que desacoplam a fosforilao oxidativa
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Orlistat
O orlistat um inibidor da lipase pancretica, que impede a degradao da gordura
diettica em cidos graxos e gliceris. Produz um aumento da gordura fecal e quando
administrado em combinao com uma dieta hipocalrica a indivduos obesos, gera perda
moderada do peso corporal em comparao com dieta e placebo.
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Sibutramina
Recentemente, foi constatado que a sibutramina, originalmente desenvolvida para uso
como antidepressivo, exerce uma ao contra a obesidade. Suas principais aes consistem
em reduzir a ingesto de alimentos e aumentar a saciedade e a termognese. Foi relatado que
ela produz uma reduo da circunferncia da cintura (isto , reduo da gordura visceral),
diminuio dos nveis plasmticos de TGs e VLDL, mas com elevao de LDL. Alm disso,
so observados efeitos benficos sobre a hiperinsulinemia e a taxa de metabolismo da glicose.
A reduo do peso corporal obtida com a sibutramina isoladamente no facilmente mantida.
Para ser eficaz necessrio combin-la com outras medidas contra a obesidade.
A sibutramina um inibidor da recaptao neuronal de serotonina/noradrenalina nos
locais do hipotlamo que regulam a ingesto de alimentos. bem absorvida na administrao
via oral, sendo que sofre extenso metabolismo de primeira passagem, cujos metablitos so os
verdadeiros responsveis pelas aes farmacolgicas do agente. Os efeitos indesejveis
consistem em ressecamento da boca, constipao e insnia.
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COAGULAO SANGUNEA
Eventos na Hemostasia
Existem mais de 50 substncias, dividias em pr ou anticoagulantes, cujo equilbrio
determina se ocorrer ou no a coagulao. Na circulao h predomnio de anticoagulantes,
sendo os pr-coagulantes predominantes na regio da leso. A coagulao ocorre em 3 etapas:
Formao do complexo de substncias chamado ativador de protrombina;
Protrombina
Ativador de Protrombina
Fibrinognio
Trombina
Trombina;
Fibrina.
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Protrombina
Fibrinognio
Fibrina
Ca2+
Fibras de Fibrina
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Fatores da Coagulao
Fator I
Fator II
Fator III
Fator IV
Fator V
Fator VII
Fibrinognio
Protrombina
Tromboplastina
Clcio
Pr-acelerina (fator lbil)
Acelerador Srico da Converso
de Protrombina (SPCA)
Fator VIII
Fator IX
Fator X
Fator XI
Fator XII
Fator XIII
Fator A Anti-Hemoflico
Fator B Anti-Hemoflico20
Fator Stuart-Prower
Fator C Anti-Hemoflico
Fator de Hageman
Fator Estabilizador de Fibrina
ativador
de
21
protrombina pode ser formado por duas vias distintas, com fatores de coagulao diferentes :
20
21
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Trauma Tecidual
Fator Tecidual
VII
VIIa
Ca2+
Xa
Ativador de Protrombina
Protrombina
(Fator II)
Trombina
Ca2+
Trauma Sanguneo ou
Contato com Colgeno
XIIa
XII
Trombina
VIIIa
VIII
XIa
XI
IX
Xa
IXa
2+
Ativador de Protrombina
Trombina
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protena C, que, auxiliada pelo seu co-fator protena S, atua como anticoagulante
ao inativar os fatores V e VII ativados.
vitamina
natural
(fitomenadiona)
pode
ser
administrada por via oral (dependente de bile) ou por injeo intravenosa. muito pouco
armazenada no corpo, sendo metabolizada pelo fgado a substncias mais polares para serem
excretadas na urina e na bile. Seu uso clnico se resume em:
Tratamento e/ou preveno do sangramento: em decorrncia do uso de agentes
anticoagulantes (Ex.: warfarina) ou em recm-nascidos na preveno da doena
hemorrgica do recm-nascido.
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Trombose
A trombose refere-se formao patolgica de um tampo "hemosttico" no interior
da vasculatura, na ausncia de sangramento. H mais de um sculo, Rudolph Virchow definiu
trs fatores predisponentes (trade de Virchow), que consiste em:
Leso da parede do vaso;
Alterao do fluxo sangneo;
Coagulabilidade anormal do sangue.
O trombo, que se forma in vivo, deve ser distinguido do cogulo, que se forma no sangue
esttico in vitro. Estes so so amorfos e consistem numa difusa rede de fibrina no interior da
qual so seqestrados os eritrcitos e leuccitos de modo indiscriminado. J os trombos
apresentam estruturas distintas, sendo classificado em:
Trombo Arterial (Trombo Branco): consiste em plaquetas e leuccitos no interior de
uma rede de fibrina. Em geral, est associado aterosclerose. Os principais frmacos
utilizados na preveno consistem em agentes antiplaquetrios (Ex.: aspirina) e
agentes fibrinolticos;
Trombo Venoso (Trombo Vermelho): consiste numa pequena cabea branca e numa
grande cauda vermelha semelhante gelia, cuja composio se assemelha de um
cogulo sangneo, que escoa no fluxo. Os principais frmacos empregados na
preveno ou no tratamento dos trombos vermelhos incluem os anticoagulantes
injetveis22 e os anticoagulantes orais (warfarin e substncias relacionadas).
Anticoagulantes Injetveis
A heparina no uma nica substncia, porm uma famlia de glicosaminoglicanos
sulfatados, cujas preparaes comerciais so extradas do pulmo bovino ou do intestino de
sunos. Os fragmentos de heparina, conhecidos como heparinas de baixo peso molecular
(LMWH) esto sendo utilizados cada vez mais em lugar da heparina no-fracionada.
22
As heparinas atuam imediatamente, enquanto os anticoagulantes orais necessitam de vrios dias para exercer
seus efeitos. Por conseguinte, os pacientes com trombose venosa so tratados imediatamente com anticoagulante
injetvel, que mantido at que o efeito do warfarin esteja estabelecido.
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heparina
inibe
coagulao
ao
ativar
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Agentes Antiplaquetrios
Aspirina
A aspirina inibe de modo irreversvel a COX-1. O equilbrio entre a PGI2 (um inibidor
da agregao produzido pelo endotlio vascular) e o TXA2 (um estimulante da agregao
produzido pelas plaquetas) encontra-se, portanto, alterado, visto que o endotlio capaz de
sintetizar mais enzima, enquanto as plaquetas no podem faz-lo. A sntese de tromboxano s
se recupera com a formao de novas plaquetas.
Agentes Fibrinolticos
O plasminognio uma protena do plasma que, quando ativado a plasmina, enzima
semelhante tripsina, age digerindo fibras de fibrina e outras protenas da coagulao, como
os fatores V, VIII e XII e a protrombina.
A estreptoquinase, protena extrada de culturas de estreptococos, ativa o
plasminognio. Sua ao bloqueada por anticorpos antiestreptoccicos, que aparecem dentro
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