TERAPIA FARMACOLOGICA DE LA DISLIPIDEMIA

Las Dislipidemias son un conjunto de patologas caracterizadas por

alteraciones en la concentracin de lpidos sanguneos, como son, niveles
anormales de colesterol total (CT), colesterol de alta densidad (C-HDL),
colesterol de baja densidad (C-LDL) y/o triglicridos (TG). Las dislipidemias
constituyen un factor de riesgo modificable de enfermedad cardiovascular.
Generalidades
El colesterol es una molcula presente en todos los seres vivos del reino
animal, incluyendo al ser humano. Forma parte insustituible de las membranas
celulares y es precursor de las hormonas esteroideas y de los cidos biliares. El
colesterol, por ser hidrofbico, debe ser transportado en la sangre en partculas
especiales que contienen tanto lpidos como protenas, las lipoprotenas.
Las apolipoprotenas, son el componente proteico, son importantes para el
metabolismo de las lipoproteinas.
Las apolipoprotenas se unen a receptores y algunas de ellas modifican la
actividad de enzimas involucradas en el metabolismo de los lpidos.
Clasificacin de las lipoprotenas
Lipoprotei
na

Quilomicr
ones
VLDL
LDL

HDL

Intervalo
de
densidad.
(g/mL).
<0.94

Despl.
Electrof.

Proteinas
peso%

Trigl.
peso%

Fosfolipid
os
peso%

85-95

Colest.
peso%
Libre/este
r.
1-3/2-4

Origen

1-2

0.941.006
1.0061.019./1.0
19
1.0631.125/1.1
25-1.210

Pre
beta
Beta

6-10

50-65

4-8/16-22

15-20

18-22

4-8

6-8/4550.

18-24

Alfa

45-55

2-7

3-5/15-20

26-32

3-6

Epidemiologia
-

Los niveles de colesterol en sangre y su metabolismo estn

determinados, en parte por caractersticas genticas del individuo y en
parte, por factores adquiridos, tales como la Dieta, Balance calrico y
el nivel de Actividad fsica.

El colesterol transportado (LDL-C) est directamente correlacionado con

el riesgo de enfermedad coronaria.
El colesterol que forma parte de lipoprotenas de alta densidad (HDL-C)
est inversamente correlacionado con el riesgo coronario.
Las lipoprotenas (VLDL-C), contienen la mayora de los TG del suero y
algunas de sus formas son igualmente aterognicas.
La hipercolesterolemia es la causa principal de aterosclerosis, el
atrapamiento de LDL oxidadas por parte de los macrfagos en la matriz
subendotelial, inicindose un proceso inflamatorio.
Numerosos estudios han demostrado que con la reduccin de los niveles
de C- LDL se producen beneficios en morbimortalidad cardiovascular.
Sobre esta base, el blanco fundamental del tratamiento es la reduccin
de la LDL-C, y el grado de intensidad teraputica ser en funcin del
riesgo global del individuo.
Las medidas teraputicas sern ms intensas en pacientes con
enfermedad aterosclertica y menor en prevencin primaria

Objetivos del Tratamiento.

-

Prevencin Primordial: evitar que un individuo sano desarrolle los

factores de riesgo de Cardiopata Coronaria. CC Este es el concepto ms
reciente y moderno en prevencin de la CC.
Prevencin Primaria: evitar la aparicin del primer evento de CC en un
individuo que tiene alteraciones en los factores de riesgo de CC. Las
medidas de prevencin primaria van dirigidas a las personas que no han
tenido manifestaciones clnicas de la CC pero que tienen alteraciones en
los factores de riesgo de CC.
Prevencin Secundaria: evitar la recurrencia de eventos de CC en un
individuo que ya ha tenido manifestaciones clnicas de CC.

Clasificacin de las dislipidemias

Desde el punto de vista clsico de agrupan en:

Hipercolesterolemias sola
Hipertrigliceridemia sola
Mixtas
Pueden ser de origen:
Primarias: tienen base gentica y molecular
Secundarias
o Metablicas: diabetes mellitus, lipodistrofia, alteracin del
almacenamiento del glicgeno
o Renal: falla renal crnica, glomerulonefritis, sndrome nefrtico
o Enfermedad heptica: enfermedad heptica obstructiva, cirrosis
Combinadas

Tratamiento de las dislipidemias

-

Cambio de Estilo de vida:

o Plan de alimentacin.
o Aumento de actividad fsica
Identificar y controlar Factores de riesgo
Tratamiento farmacolgico

Drogas que modifican los niveles de colesterol

-

Estatinas. Inhibidores de la enzima

coenzyme A (HMG-CoA) reductasa.

3-hydroxy-3-methylglutaryl

Resinas que se unen a los Acidos Biliares

Acido Nicotinico (niacina)

Derivados de Acido Fibrico . (Fibratos)

Inibidores de la absorcin de colesterol ezetimibe.

Estatinas
-

Mecanismo de accin: Estos frmacos son inhibidores competitivos de

la enzima HMG-CoA reductasa, la cual es la enzima limitante en la
biosntesis del colesterol
Las estatinas al disminuir la sntesis de colesterol heptico:
o Producen una mayor expresin del gen del receptor LDL. Debido
a: el aumento de la transcripcin y la sntesis de receptores LDL
(Horton et al., 2002).
o Reduccin de la degradacin de los receptores de LDL.
o Disminuyen los niveles de LDL-C Debido a: el mayor nmero de
receptores LDL en la superficie de los hepatocitos lo que aumenta
el catabolismo de LDL del plasma.
Las estatinas tambin reducen los niveles de LDL debido al aumento de
la eliminacin de los precursores de LDL (VLDL y IDL) y por disminucin
de la produccin heptica de VLDL
La disminucin de la produccin de las VLDL explica el efecto que tienen
las estatinas en la disminucin de los Triglicridos (TG) plasmticos.
La primera Estatina aprobada para su uso en seres humanos, fue la
lovastatina , aislada de Aspergillus terreus.
Otras estatinas disponibles.
o Pravastatina y Simvastatina modificadas qumicamente de la
lovastatina.
o Atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina, y pitavastatina son
estructuralmente distintas es decir, de origen sinttico

Dosis de diferentes estatinas para porcentaje de disminucin de LDL-C

Efectos Pleiotrpicos de las ESTATINAS

Propiedades Farmacocinticas
- Absorcin oral oscila entre 30-85%
- Todas las estatinas, excepto Simvastatina y Lovastatina, se administran
en la forma de hidroxi-cido, que es la forma que inhibe la HMG-CoA
reductasa.
- Simvastatina y Lovastatina se administran como lactonas inactivas que
debe ser transformado en el hgado en sus respectivos hidroxi- cido
- La biodisponibilidad de las estatinas y sus metabolitos hepticos vara
entre 5% y el 30% de las dosis administradas, debido a su intenso
metabolismo de primer paso
- > 95% de las estatinas y sus metabolitos se unen a las protenas del
plasma, con la excepcin de la Pravastatina y sus metabolitos, que slo
se unen el 50%
- Luego de una dosis oral de la estatina, las concentraciones plasmticas
pico se obtienen dentro de 1-4 horas
- La vida media t1 / 2 de la mayora de las estatinas se encuentran entre
1-4 horas, excepto en el caso de la Atorvastatina y Rosuvastatina, que
tienen una vida media de 20 horas, y Simvastatina con 12 horas
- El hgado metaboliza todas las estatinas, y ms del 70% de sus
metabolitos siendo excretados por el hgado, con su posterior
eliminacin de las heces
Efectos adversos

Hepatotoxicidad Estudios iniciales post-comercializacin de las

estatinas revel una elevacin de las transaminasas hepticas en
valores superiores a tres veces el lmite superior de lo normal, con una
incidencia 1%. La incidencia parece estar relacionada con la dosis. Sin
embargo, en los ensayos controlados con placebo, los resultados en los
que 10 - 40 mg de dosis de simvastatina, lovastatina, fluvastatina,
atorvastatina, pravastatina, rosuvastatina, la incidencia de tres veces las
elevaciones de las transaminasas hepticas fue 1.3% en la participacin
y un 1,1% en pacientes tratados con placebo (Law et al, 2006; Ridker et
al, 2008).
Miopatia Es principal efecto adverso asociado con el uso de estatinas
(Wilke et al., 2007). En diferentes estudios con estatinas se
reportaron rabdomiolisis, en ocho individuos con frmaco activo
frente a cinco individuos que recibieron placebo Entre individuos
que recibieron estatinas, un 0,17% tena valores de CPK superior a 10
veces el lmite de lo normal, entre los sujetos tratados con placebo, la
incidencia fue del 0,13%. Slo 13 de los 55 sujetos tratados con este
frmaco y 4 de cada 43 pacientes tratados con placebo, con ms de 10
veces por encima de los valores normales de CK reportaron sntomas
musculares (Law et al.,2006). El riesgo de miopata y rabdomiolisis
aumenta en proporcin a la dosis de estatina y las
concentraciones plasmticas

Interacciones ms comunes de las estatinas

- Fibratos, especialmente gemfibrozilo (38%),
- Ciclosporina (4%),
- Digoxina (5%),
- Warfarina (4%),
- Macrlidos (3%),
- Mibefradil (2%),
- Antifngicos azoles (1%)
- Otros frmacos que aumentan el riesgo de miopata inducida por
estatinas incluyen niacina (raro), inhibidores de la proteasa, la
amiodarona, y nefazodona (Pasternak et al., 2002).
Fibratos
-

Mecanismo de accin: Regulan la trascripcin de Genes del

metabolismo lipidico a travs de la estimulacin de los receptores
activados de proliferacin de los peroxisomas (PPAR)
Los fibratos son sustancias qumicas derivadas del cido fbrico (cido
clorofenoxiisobutrico). Actan estimulando los receptores nucleares
denominados receptores activados de proliferacin de los peroxisomas
(PPAR).
Estudios sugieren que los efectos de estos compuestos sobre los lpidos
sanguneos estn mediados por su interaccin con los receptores (PPAR)
(Kersten et al., 2000), que regulan la transcripcin de genes de varias
enzimas implicadas en el metabolismo de lipoproteinas ricas en
triglicridos.

Los fibratos se unen a los receptores PPAR que se expresan

principalmente en el hgado y el tejido adiposo marrn y en menor
medida en el rin, corazn y msculo esqueltico.
Frmacos
o Clofibrato
o Gemfibrozil
o Fenofibrato
o Ciprofibrato
o Benzafibrato

Efectos de los fibratos

-

Fibratos reducen los triglicridos a travs de la estimulacin, mediada

por los PPAR, en la oxidacin de cidos grasos.
Aumentan la sntesis de LPL, y reducen la expresin de apoC-III.
La LPL aumenta el metabolismo de lipoprotenas ricas en triglicridos. .
Aumentan las HDL-C al aumentar la expresin de apoA-I y apoA-II , al
estimular a los PPAR
El fenofibrato es ms eficaz que el gemfibrozilo en aumentar los niveles
de HDL
Cofibrato reduce el Fibringeno y la viscosidad del plasma mejora la
fibrinlisis y reduce la adhesividad plaquetaria.
Benzafibrato mejora la tolerancia a la glucosa.
Fenofibrato reduce el cido rico.
Todos los Fibratos favorecen la eliminacin de Colesterol en la bilis.

Eficacia de diferentes fibratos en el perfil lipdico

Propiedades farmacocinticas
-

Los Fibratos son absorbidos con rapidez y eficiencia (> 90%) cuando se
administra con una comida, pero es menos eficaz con el estmago vaco
Las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan en 1-4 horas.
El 95% de estos frmacos en el plasma se une a las protenas, casi
exclusivamente a la albmina.
La t1 / 2 de fibratos difieren significativamente, que van de 1,1 horas
(gemfibrozilo) y 20 horas (fenofibrato).
Volumen de distribucin elevado

Los fibratos son excretados principalmente como conjugados

glucurnidos; 60-90% de una dosis oral se excreta en la orina.
La excrecin de estos frmacos se altera en la insuficiencia renal.

Efectos Adversos
- Trastornos Gastrointestinales 5%
- Cefalea
- Fatiga
- Erupcin cutnea
- Alopecia
- Disfuncin sexual
- Miopata, sobre todo cuando se asocia con estatinas
- Aumentan el riesgo de colelitiasis
- Potencian la accin de los anticoagulantes orales
Exetimide
Mecanismo de accin:
- Inhibe la absorcin intestinal de colesterol por parte de las clulas en
cepillo , inhibiendo la protena transportadora NPC1-L1.
- Induce la expresin de receptores para LDL y aumenta la expresin de la
HMG-CoA reductasa.
Efectos
- Reduce la absorcin del colesterol en un 54%
- No afecta la absorcin de triglicridos intestinal.
- Produce un aumento compensatorio en la sntesis de colesterol que
puede ser contrarrestada con un inhibidor de la sntesis de colesterol
como las estatinas (Sudhop et al., 2002).
- La inhibicin de la absorcin intestinal de colesterol se traduce en una
reduccin en la incorporacin de colesterol en los quilomicrones. Esto
disminuye la entrega de colesterol en el hgado por los remanentes de
quilomicrones. La disminucin del contenido de colesterol en los
remanentes puede disminuir la aterognesis directamente, debido a que
los quilomicrones son lipoprotenas muy aterognicas

Farmacocintica
- El ezetimibe es altamente insoluble en agua, lo que impide el estudio de
su biodisponibilidad.
- Despus de la ingestin, es glucuronizado en el epitelio intestinal y se
absorbe y entonces entra en una recirculacin entero heptica (Patrick
et al., 2002).
- El 70% se excreta en las heces y un 10% en la orina (como un conjugado
glucurnido) (Patrick et al., 2002).
- Los secuestradores de cidos biliares inhiben la absorcin de ezetimiba,
y los dos agentes no deben ser administrados juntos.

No se han reportado otras interacciones significativas

Fijadores de cidos biliares

-

Caractersticas Qumicas. Colestiramina, Colestipol y Filicol (Resinas

catinicas formadas por polmeros, capaces de intercambiar el CL de sus
sitios de fijacin al amonio cuaternario con otros cidos y las sales
biliares). Son insolubles, no se absorben
Acciones Farmacolgicas y Mecanismo de Accin. Aumentan la
eliminacin de sales biliares formados a partir del colesterol al unirse con
las mismas, facilitando su eliminacin por las heces. Disminuyen LDL
colesterol en un 10-35%. No modifican triglicridos ni HDL.
Farmacocintica e Interacciones. Alteran la absorcin del cido
Flico, anticoagulantes orales, digoxina, tiroxina, tiazidas y vitaminas
liposolubles (A,D y K)

Efectos adversos
-

Sabor desagradable.
Flatulencia
Nauseas
Estreimiento
Diarrea
Esteatorrea.
Contraindicadas en nios menores de 6 aos, embarazadas y pacientes
con obstruccion biliar, estreimiento grave o hipertrigliceridemia

Uso Teraputico.
- Hipercolesterolemias.
- Enfermedades digestivas (Algunas hepatopatas biliares)
cido ntrico
La niacina o cido nicotnico es una vitamina soluble en agua, del complejo B,
que funciona como una vitamina slo despus de su conversin en NAD o
NADP.
Mecanismo de accin
- En el tejido adiposo, la niacina inhibe la liplisis de los triglicridos por la
lipasa sensible a hormonas, lo que reduce el transporte de cidos grasos
libres en el hgado y disminuye la sntesis heptica de triglicridos
- Estos efectos aumentan la degradacin de apoB, y la reduccin de la
sntesis de TG disminuye la produccin heptica de VLDL, lo que explica
la reduccin de los niveles de LDL. La niacina tambin aumenta la
actividad de la LPL, que promueve la eliminacin de quilomicrones y
triglicridos VLDL y aumento de HDL-C
Efecto sobre las lipoprotenas
- Niacina regular o cristalina en dosis de 2-6 g / da reduce los triglicridos
en un 35-50%, el efecto mximo se produce a los 4-7 das.

Una disminucin de los niveles de LDL.C del 25% son posibles con la
dosis de 4.5-6 g / da, el efecto mximo se obtiene a las 3-6 semanas del
tratamiento.
La HDL-C aumenta menos en los pacientes con bajos niveles de HDL-C
(<35 mg / dl) que en aquellos con niveles ms altos.

Farmacocintica
-

Las dosis farmacolgicas de regular (cristalina) de niacina se usa para

tratar la dislipidemia se absorbe casi por completo.
Las concentraciones plasmticas mximas (hasta 0,24 mmol) se
alcanzan en 30-60 minutos.
La t1 / 2 es de unos 60 minutos, lo que explica la necesidad de una
administracin dos o tres veces al da.
A dosis bajas, la mayora de la niacina es absorbido por el hgado, slo el
principal metabolito, el cido nicotinrico, se encuentra en la orina. En
dosis ms altas, una mayor proporcin de la droga es excretada en la
orina como el cido nicotnico sin cambios

Efectos adversos
- Enrojecimiento y prurito de la cara, tronco superior, erupciones en la
piel, y acantosis nigricans
- Dispepsia
- Hepatotoxicidad que se manifiesta como elevacin de las transaminasas.
- Hiperglicemia