Revisin Bibliogrfica

Pptidos Opioides Endgenos, Dolor y Adiccin

Edgar Joel Florentino Muoz*
Facultad de Ciencias Mdicas
Universidad Nacional Autnoma de Honduras
RESUMEN
El sistema opioide endgeno se agrupa en tres familias: endorfinas, encefalinas y las dinorfinas. Los pptido opioides se unen a tres tipos de
receptores denominados mu (), delta () y kappa (k). Fueron descubiertos en el ao 1975, en Inglaterra por John Hughes y Hans Kosterlitz. Estn
involucrados en el control de la homeostasia, la regulacin del dolor, en la proliferacin celular, en el control cardiovascular, el estrs y en la
respuesta inmune; se ha demostrado que tambin participan en la adiccin a varias drogas como la nicotina, alcohol y la cocana e incluso a ciertas
actividades, como el sexo. El estudio de la respuesta al dolor es muy importante para el galeno ya que este sntoma es el de mayor prevalencia en las
consultas mdicas. Clnicamente el dolor se divide en somtico y visceral, clasificacin muy til para determinar la etiologa del dolor y su respectivo
tratamiento. La sensacin dolorosa es percibida por los nociceptores perifricos, luego es transmitida a la mdula espinal donde puede ser enviada
al tlamo por medio del haz espinotalmico anterolateral para su anlisis y efecto. Los opioides endgenos regulan la transmisin del dolor y por
consiguiente determinan muchas de las respuestas a ste estmulo. Adems de esta importante funcin, estn relacionados con la adiccin a drogas,
por ejemplo, la nicotina; que induce aumentos en los niveles de los pptidos opioides tras su administracin produciendo efectos relajantes y
ansiolticos, tambin se describen los efectos de la cocana, el alcohol y el sexo.
Palabras clave: Opioide, neurotransmisor, nociceptor, dolor, adiccin.

Introduccin
Los pptidos opioides endgenos (POE) son neurotransmisores
(NT) que tienen actividad semejante a los analgsicos opiceos,
como la morfina. Fueron descubiertos en el ao 1975, en
Inglaterra por John Hughes y Hans Kosterlitz. Estos
investigadores aislaron y purificaron del cerebro del ganado
porcino, dos pentapptidos que mimetizaban la accin de la
morfina. Su secuencia [NH2-Tyr1-Gly2-Gly3-Phe4-Met5-COOH]
y [NH2-Tyr1-Gly2- Gly3-Phe4-Leu5-COOH] mostr que slo
diferan de un aminocido en su porcin terminal, por ello
fueron llamados metionina y leucina encefalina,
respectivamente. La importancia de este hallazgo radic en que,
se poda iniciar el estudio a nivel bioqumico de los mecanismos
de accin de los narcticos y las vas del dolor. A la vez, se
descubri que un NT poda ser de naturaleza peptdica y tener
sus propias caractersticas de almacenamiento, transporte y
secrecin, propiedades implicadas en la transmisin sinptica1.
Ya que los neuropptidos son ms potentes que los NT clsicos,
las concentraciones necesarias para activar a sus receptores son
menores y as cantidades muy pequeas de neuropptidos
2
pueden ser eficaces .
En la actualidad se conoce al conjunto de POE como, el
sistema opioide endgeno (SOE), que se agrupa en tres
subfamilias: las endorfinas, las encefalinas y las dinorfinas. Los
POE se unen a tres tipos de receptores denominados mu (),
delta ( ) y kappa (k), todos ellos con siete segmentos
transmembranales y acoplados a protena G. Tambin se han
3
identificado otros POE como la nociceptina , tambin llamada
*Estudiante V ao Medicina y Ciruga, Facultad de Ciencias Mdicas
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orfanina FQ cuyo receptor especfico es el ORL-14 y la

endomorfina, que aun estn siendo estudiados. Los POE, una vez
sintetizados, son almacenados en vesculas neuronales y pueden
ser liberados al espacio intersinptico o hendidura sinptica,
3
donde actan como NT en respuesta a un estmulo nervioso . La
fisiologa de los POE se ha relacionado con su secrecin a nivel
hipofisario e hipotalmico en los sistemas neurales involucrados
con el dolor, en la proliferacin celular, en el control
cardiovascular, el estrs y en la respuesta inmune1.
El papel protagnico de los POE en la regulacin del
dolor es una razn muy importante para estudiarlos a fondo,
pero no es la nica, ya que tambin han sido relacionados con la
adiccin a diversas drogas, como veremos a lo largo del artculo.
Se ha demostrado que el SOE es necesario para qu drogas como
la morfina, la nicotina, el alcohol y la cocana, pueden ejercer sus
efectos placenteros. Por ejemplo, la inhibicin de los receptores
opioides disminuye los efectos de la cocana5. Segn
estimaciones de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS)
existen en el mundo 185 millones de usuarios de drogas, que
representan 4.3% de la poblacin mayor a quince aos de edad,
para el 2002 se reporta un consumo de hasta 96% ms frecuente
de herona, y en la actualidad se observa un incremento en los
usuarios de cocana6.
1. POE y Dolor
El dolor es una percepcin casi universal para todas las especies
vivas ya que funciona como un mecanismo de alarma, que avisa
sobre una situacin de riesgo, en general se define como, una
emocin y sensacin no placentera asociada a una parte del
cuerpo, desencadenada por un estmulo lesivo o potencialmente
33

Pptidos Opioides Endgenos, Dolor y Adiccin

lesivo para el organismo7, los POE participan principalmente en

la modulacin del dolor, pero para su mejor entendimiento es
necesario revisar la fisiologa y bioqumica del dolor.
A. Fisiologa del Dolor: la va de conduccin
Los estmulos causantes del dolor se denominan noxas y son
detectados por receptores sensoriales especficos llamados
nociceptores (NC). Los NC son identificados como
terminaciones nerviosas libres, de fibras C amielnicas7
(Receptores polimodales8) de predominio visceral y fibras A
mielnicas7 (Mecanorreceptores de umbral elevado8) de
predominio somtico; stas responden selectivamente a las
noxas. Los NC representan el primer paso en la va de
conduccin del estmulo doloroso.

Figura. Vas de conduccin del dolor, haz espinotalmico:

paleoespinotalmico y neoespinotalmico. (Tomado de Argente H.,
Alvarez M. Semiologa Mdica. 1ra Edicin. Editorial Panamericana.
2010; Cap. 8: 61.)

La localizacin de los somas de las neuronas

nociceptivas de primer orden, va a depender del tipo de dolor
que stas transmitan, es as que los somas de las neuronas
pseudomonopolares que transmiten el dolor somtico (tejidos
con origen en las somitas: msculo, hueso, piel) se encuentran
en los ganglios de las races dorsales de los nervios raqudeos y en
el caso del nervio Trigmino en ganglio de Gasser, en cambio los
somas multidendrticos de las neuronas que transmiten el dolor
visceral (de estructuras originadas en el intestino primitivo) se
encuentran en los ganglios paravertebrales del sistema nervioso
simptico a lo largo del trax y el abdomen. Cada una de estas
neuronas enva un axn centrfugo (a la periferia y por lo tanto al
NC) y otro centrpeto con terminacin en el asta dorsal de la
mdula espinal.
En la mdula espinal las fibras nociceptivas transmiten
mensajes a travs de la liberacin de NT del dolor, los ms
conocidos: glutamato y sustancia P (SP), estos NT activan la
34

neurona de segundo orden ubicada en las lminas de Rexed del

asta posterior de la mdula espinal. La mayora de los axones de
estas neuronas cruzan al lado contralateral de la mdula, por
medio de la comisura gris anterior y viajan por el haz
espinotalamico hasta alcanzar el tlamo, a travs de dos vas: la
va neoespinotalmica responsable de conducir el dolor rpido,
dar su localizacin, intensidad, duracin y la va
paleoespinotalmica responsable de conducir el dolor lento y
dar su componente afectivo-emocional, as como los reflejos
asociados, ya que sta va multisinptica se conecta en su trayecto
con diversas estructuras como el cerebelo a travs de la formacin
reticulada del bulbo y el sistema lmbico. Cuando el estmulo
llega al tlamo se activa la neurona de tercer orden y el mensaje
viaja a la corteza somatosensorial, la cual hace consciente el
7
dolor . ( Vase Fig.)
B. Bioqumica del Dolor: Transduccin y Transmisin
Las respuestas neuronales para conducir la seal dolorosa van a
depender de eventos elctricos, moleculares y qumicos
multifactoriales, relacionados con el tiempo y la temperatura, en
las cuales se desarrolla la conduccin del impulso nervioso9.
La transmisin nociceptiva inicia con la conversin del
estimulo lesivo, por ejemplo un estmulo mecnico que amenace
la integridad de un tejido y su conversin a seal elctrica en el
NC, proceso denominado transduccin. El dolor resulta cuando
una noxa es lo suficientemente intensa o prolongada, para
alcanzar el umbral de percepcin de los estmulos dolorosos, que
activa los NC perifricos; cuando estos son sensibilizados, o sea
que el umbral de la percepcin del dolor esta disminuido, la
respuesta puede ser ms vigorosa de lo normal, dando lugar a la
hiperalgesia. El trmino alodinia se usa para una circunstancia
similar, en la que estmulos que normalmente son inocuos
producen dolor, la diferencia radica en que el defecto en el
umbral de la percepcin dolorosa se localiza a nivel central7.
Pasos bioqumicos implicados en la transduccin: La
lesin tisular induce la produccin y liberacin de mediadores
pro-inflamatorios como la SP, bradicinina (BK), prostaglandinas
(PG), la histamina (HT) y el adenosin trifosfato (ATP). Estos
mediadores son capaces de activar receptores en la membrana
del NC e incrementar la actividad intracelular de la fosfolipasa C
(PLC) la cual, a travs del diacilglicerol (DAG) y el
inositoltrifosfato (IP3), incrementa el calcio intracelular (Ca2+)
debido al aumento de la permeabilidad de la membrana celular y
a su liberacin a partir de los depsitos intracelulares como la
mitocondria y el retculo endoplasmtico, simultneamente, la
PLC reduce la permeabilidad de la membrana neuronal al potasio
(K+) y con ello despolariza a la clula. Otros mediadores como la
serotonina, tambin llamada 5-Hidroxitriptamina (5HT), el
pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), HT y PG
son capaces de incrementar la actividad de la adenilato ciclasa y
as aumentar los niveles de adenosin monofosfato cclico (AMPc)
intracelular lo que despolariza adicionalmente la neurona debido
a la reduccin en la permeabilidad al K+ y aumento en la
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permeabilidad al sodio (Na+).

La despolarizacin que se genera por todas estas vas,
tambin activa canales ionotrpicos dependientes de voltaje,
esto ocurre en presencia de hidrogeniones (H+) y de ATP, los
canales son predominantemente de Ca2+ y de Na+, los cuales
incrementan la excitabilidad neuronal y consecuentemente la
9
sensacin dolorosa .
Adems de los acontecimientos antes enunciados, el
proceso inflamatorio incluye tambin la generacin de factores
trficos como el factor de crecimiento neural (NGF) que induce
la formacin de brotes axonales los cuales pueden establecer
conexiones interneuronales anmalas, tambin se liberan
interleucinas (IL-1, IL-6 y el TNF) que reducen el umbral de
descarga en el NC tanto para estmulos mecnicos como
qumicos, sentando las bases para su sensibilizacin,
adicionalmente aumentan la liberacin de aminocidos
excitatorios como el glutamato, la SP y tambin inducen la
actividad de la ciclooxigenasa 2 (COX2) con el consecuente
incremento en los niveles de PG especialmente la PGE2 a travs
de la va del cido araquidnico. La PGE2 constituye el
eicosanoide predominante en la reaccin inflamatoria humana y
posee intensas propiedades de vasodilatacin, fiebre y
sensibilizacin de los NC. La cadena metablica en la generacin
de la PGE2, ocurre primeramente en los fragmentos de
membrana (fosfolpidos) generados por la lesin tisular y sobre
los cuales acta la fosfolipasa A2 (PLA2), enzima citoslica que
produce cido araquidnico libre; este es convertido en
endoperxidos por medio de dos pasos metablicos, por un
lado la va de los prostanoides como la PGE2 y por el otro, la va
del tromboxano A2 (TXA2), accin ejecutada por la COX y la
hidroxiperoxidasa del retculo endoplsmico, respectivamente.
Una vez sintetizadas estas sustancias a nivel intracelular, se
liberan al medio extracelular por difusin facilitada. La actividad
COX, es el producto de la funcin de dos isoenzimas, una
constitutiva (COX1) y otra inducible por la inflamacin (COX2),
ambas poseen una similitud de 64 % en la secuencia de
aminocidos; y el residuo de arginina en posicin 120 es el sitio
crtico de interaccin tanto con el cido araquidnico, como con
los medicamentos inhibidores de su actividad los
antiinflamatorios no esteroideos (AINES) y sitio de acetilacin
9
de la aspirina .
El siguiente paso en el proceso de la seal nociceptiva
es la transmisin, la informacin de la periferia es transmitida a
la mdula espinal, luego al tlamo y finalmente a la corteza
cerebral. Los NC aferentes trasmiten la seal de la periferia a
travs de la liberacin de NT especficos que estn asociados con
el dolor: glutamato y SP. El glutamato es el NT ms importante
que interacciona con los receptores aminocidos excitatorios Nmetil D aspartato (NMDA) y los no NMDA. Por su parte la SP,
interacta con los receptores dobles de la protena G. Las fibras
nerviosas aferentes primarias hacen sinapsis con la neurona de
segundo orden en el asta dorsal de la mdula espinal, los axones
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de estas neuronas forman el haz espinotalmico que es la va ms

importante para el ascenso de las seales aferentes del dolor y
temperatura, de la mdula espinal a la corteza; y se subdivide en:
neoespinotalmico y paleoespinotalmico, como se haba
mencionado antes. El haz neoespinotalmico, es la va primaria
de la seal del dolor rpido, discrimina los diferentes aspectos
del dolor como, su localizacin, intensidad y duracin. El haz
paleoespinotalmico transmite el dolor lento, crnico; la
percepcin emocional no placentera viaja a travs de esta va; la
7
SP es el NT ms importante de la misma . Las neuronas
pseudomonopolares del ganglio de la raz dorsal de la mdula
espinal expresan en pocas horas y en respuesta a los eventos
inflamatorios, un incremento de la actividad elctrica que
precede al incremento de la excitacin en los axones perifricos.
Factores como IL-1, TNF, IL-6 y las PG incrementan el Ca2+
2+
intracelular y en este medio existen molculas fijadoras de Ca
como la calmodulina (CaM), con capacidad de formar complejos
CaM-Ca que promueven la sntesis de la enzima xido ntrico
sintasa (iNOS) la cual incrementa los niveles de xido ntrico
(NO) y activa a la enzima guanil ciclasa monofosfato generando
GMPc, que a su vez promueve la actividad de la proteincinasa C
(PKC) manteniendo y perpetuando la condicin abierta de los
2+
+
canales ionotrpicos de Ca yNa . Por el contrario, otras
sustancias intracelulares como la calcineurina (que tambin fija
Ca2+) y las fosfatasas, tienen un efecto antinociceptivo o
analgsico al inhibir la accin de la PKC y los canales inicos de
membrana9.
En una situacin en la que las neuronas nociceptivas se
encuentran en despolarizaciones sostenidas, se produce un
incremento del aflujo de Na+ y de su concentracin intracelular,
lo cual aumenta la actividad de las bombas inicas encargadas de
+
+ +
su expulsin, las ATPasa de Na y la ATPasa Na /K . El aumento de
la actividad de las bombas, intenta corregir las alteraciones
inicas producidas por las descargas repetidas, permitiendo que
la neurona vuelva a repolarizarce; por ello medicamentos que
modifiquen la actividad ATPsica pueden ejercer accin sobre la
nocicepcin. Recientemente se ha descrito la presencia de
canales catinicos en la membrana de NC que se activan tanto por
aumento de la temperatura como por el descenso del pH; se trata
del receptor vaniloide o VR1, antiguamente conocido como
receptor de capsaicina. Su caracterstica erosa accin excitadora.
En contraste, se han descubierto otros receptores de membrana
con efectos atenuadores de la excitabilidad del NC como es el
caso de los receptores canabinoides CB1 y CB29. Se han realizado
estudios acerca de canales sensibles a la concentracin
extracelular de protones (ASIC). Estos canales participan en la
percepcin del dolor que ocasiona el contacto con sustancias
cidas. La explicacin de esta funcin radica en el poro de los
ASIC, dicho poro est constitutivamente abierto, pero se
2+
+
encuentra bloqueado por un in de Ca y los H compiten por
su sitio de unin, en presencia de un entorno cido el Ca2+ es
desplazado y es posible el paso de iones de Na+ a travs del
35

Pptidos Opioides Endgenos, Dolor y Adiccin

canal10. Otro canal estudiado recientemente es el canal TRPV1,

que se expresa principalmente en neuronas del sistema nervioso
perifrico, como las neuronas del ganglio de la raz dorsal de la
mdula, los ganglios trigeminal y torcico vagal y en fibras
sensoriales C y A. Al activarse el TRPV1, entra Ca2+ al espacio
intracelular, lo cual despolariza la clula y activa los canales de
Na+ dependientes de voltaje, inicindose la descarga de
potenciales de accin y la transmisin de las seales de dolor al
sistema nervioso central; la concentracin de Ca2+ intracelular se
eleva a niveles suficientes para promover la liberacin de NT,
como la SP. La inhibicin del canal TRPV1 produce analgesia,
pero si dura demasiado, puede inducir la muerte de las
terminales nerviosas debido al aumento desmedido de Ca2+
11
intracelular .
La lesin tisular y la informacin nociceptiva de las
fibras aferentes incrementan la expresin del cido ribonucleico
mensajero (ARNm) que codifica la sntesis de las inmunofilinas,
estas molculas son receptores de inmunosupresores (p. ej.:
glucocorticoides), sin embargo, en el proceso nociceptivo
incrementan la permeabilidad de la membrana neuronal al Ca2+,
induciendo despolarizacin y mayor excitacin neuronal.
Paralelamente, tienen la capacidad de activar a la sinapsina-1,
protena constitutiva de las vesculas presinpticas, facilitando la
liberacin de NT excitatorios. Los opioides poseen un efecto
inhibidor sobre la sinapsina-1 lo cual podra explicar parte de su
accin analgsica al reducir la liberacin de NT excitatorios9. El
Ca2+ juega un papel fundamental en la transmisin de la
sensacin dolorosa ya que participa tanto en la despolarizacin
de las neuronas como en la liberacin de NT excitatorios.
C. Modulacin del Dolor
La modulacin del dolor, es el proceso de inhibicin de la seal
nociceptiva en el asta dorsal de la mdula y la ejecutan los centros
superiores para el control del dolor7. Una observacin muy
antigua es que, el dolor puede ser modulado al aplicar un
estimulo doloroso aun ms intenso en otra parte del organismo y
por niveles elevados de excitacin psicgena y de estrs, por
ejemplo en un combate o al practicar un deporte competitivo en
el cual se pueden sufrir lesiones y no percibir dolor en ese
momento. Este tipo de modulacin del dolor se expresa a travs
de mecanismos medulares y centrales, los que incluyen sistemas
de inhibicin y excitacin descendente. Las circunstancias que
rodean al individuo determinan cul de estos dos mecanismos
prevalece y ello a su vez decide, si la sensacin dolorosa se reduce
para facilitar la huida o la lucha, o se aumenta, para facilitar la
curacin.
Existe un mecanismo supraespinal de inhibicin
descendente que se origina en la sustancia gris periacueductal,
que establece un relevo en el nucleo del rafe mayor a nivel del
bulbo raqudeo y termina en el asta posterior de la medula
espinal, inhibiendo la actividad de las neuronas nociceptivas
medulares. Dicho sistema utiliza una serie de NT, que incluyen
12
5HT y POE como beta endorfinas, encefalinas, dinorfinas; estos
36

pptidos alivian el dolor incluso en situaciones de estrs7. Su

sntesis y liberacin normalmente es mxima durante la fase de
oscuridad y mnima durante las primeras horas de la maana1.
El mecanismo intracelular de la analgesia opioide, inicia
en cualquiera de los receptores: , o k, que pertenecen a la
familia de receptores pares de la protena G; la cual tiene tres
subunidades: alfa (), beta () y gamma (). Los opioides activan
la protena G, la activacin de la subunidad Gi inhibe la enzima
adenilato ciclasa, con lo que disminuyen los niveles intracelulares
del AMPc, que indirectamente inhiben los canales
2+
voltejedependientes de Ca , bloqueando as la liberacin de NT
tales como glutamato y SP, lo cual resulta en analgesia. A su vez la
activacin de los receptores opioides, abre los canales de K+ a
travs de la subunidad de la protena G, lo que disminuye su
gradiente de concentracin, obteniendo una carga negativa
intracelular. Este mecanismo ocasiona la hiperpolarizacin que
disminuye la excitabilidad neuronal provocando la atenuacin de
la transmisin sinptica7.
Algunos frmacos analgsicos se unen a receptores
opioides de tipo , luego se metabolizan por la accin de las
encefalinasas, que son las enzimas capaces de destruir los POE. La
posible inhibicin de las encefalinasas ha sido considerada,
durante aos, una diana teraputica para el dolor3.
Los POE y sus receptores forman un sistema
neuromodulador, el SOE, este sistema est involucrado en el
control de una gran variedad de procesos fisiolgicos, entre los
cuales estn las funciones inmunorreguladoras, ya que regresan
el sistema inmune a sus condiciones basales luego de haber sido
activado; inhibiendo la actividad de las clulas asesinas naturales
(NK), la proliferacin linfocitaria y la capacidad fagoctica de los
polimorfonucleares y monocitos13. Participan en la regulacin y
control de la homeostasis, el dolor, en la proliferacin celular, el
control cardiovascular, el estrs y se relacionan con estados
adictivos1. El SOE es el blanco teraputico de los frmacos
opioides, que son potentes analgsico pero que al usarse
inadecuadamente pueden ser lesivos para el paciente, por
ejemplo; una sobredosificacin en el tratamiento del dolor con
morfina puede producir: somnolencia, nuseas, vmitos, depresin respiratoria, sndrome de deprivacin (irritabilidad,
14
insomnio, dolor abdominal) .
Los POE y sus receptores forman un sistema
neuromodulador, el SOE, este sistema est involucrado en el
control de una gran variedad de procesos fisiolgicos, entre los
cuales estn las funciones inmunorreguladoras, ya que regresan
el sistema inmune a sus condiciones basales luego de haber sido
activado; inhibiendo la actividad de las clulas asesinas naturales
(NK), la proliferacin linfocitaria y la capacidad fagoctica de los
polimorfonucleares y monocitos13. Participan en la regulacin y
control de la homeostasis, el dolor, en la proliferacin celular, el
control cardiovascular, el estrs y se relacionan con estados
adictivos1. El SOE es el blanco teraputico de los frmacos
opioides, que son potentes analgsico pero que al usarse
inadecuadamente pueden ser lesivos para el paciente, por
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ejemplo; una sobredosificacin en el tratamiento del dolor con

morfina puede producir: somnolencia, nuseas, vmitos, depresin respiratoria, sndrome de deprivacin (irritabilidad,
insomnio, dolor abdominal) 14.
2. POE y Adiccin
La adiccin se define como la necesidad fisiolgica y/o
psicolgica de una sustancia qumica o actividad, que da lugar a la
prdida de control sobre su consumo. Se ha demostrado que en
la motivacin y refuerzo inducido por drogas est involucrado el
SOE; es necesario para que la morfina, nicotina, alcohol y la
cocana, puedan ejercer sus efectos placenteros. Tambin se ha
comprobado que la inactivacin de los receptores opioides , ya
sea mediante la administracin del antagonista o la eliminacin
del receptor, disminuye el efecto reforzante de la cocana.
El mecanismo por el cual el SOE regula las propiedades
reforzantes de las drogas est relacionado con la distribucin
anatmica de los receptores y de las neuronas que contienen
POE. Se ha observado que los receptores opioides se localizan
preferentemente de manera presinptica en las neuronas
GABArgicas que hacen sinapsis con las neuronas
dopaminrgicas. El resultado de la activacin de estos receptores
es la inhibicin de las neuronas GABArgicas. La consecuencia de
esta inhibicin es una reduccin del efecto inhibitorio sobre las
neuronas dopaminrgicas produciendo efectos reforzantes y
placenteros5.
A. Nicotina
La nicotina induce la liberacin de diversos NT tales como
noradrenalina, 5HT, GABA y glutamato; la administracin aguda
de nicotina induce la liberacin de POE a nivel del SNC y el
perifrico. Adems, la nicotina induce un aumento de encefalinas
en diferentes reas relacionadas con la dependencia y la
abstinencia a las drogas tales como cuerpo estriado, amgdala,
sustancia gris periacueductal, locus coeruleus, ncleo del rafe e
hipocampo. La nicotina no solo induce aumentos en los niveles
de los POE tras su administracin aguda, sino tambin aumentos
en los niveles de encefalinas, y receptores opioides cuando la
droga es administrada de manera crnica, estos niveles producen
efectos relajantes y ansiolticos.
Se maneja que el bloqueo de los receptores opioides,
puede ser una buena terapia para el cese del tabaquismo, por
ejemplo con la administracin del antagonista opioide naloxona.
En resumen, los estudios indican que la activacin de los
receptores opioides es necesaria para que la nicotina manifieste
sus propiedades reforzantes y si se bloquean se logra una
5
disminucin en la motivacin por conseguir la droga .
B. Cocana
El principal factor etiopatognico en la adiccin a la cocana
parece ser el efecto biolgico del consumo agudo de cocana; por
ello, la exposicin y la disponibilidad de consumo, la dosis, la
duracin y la ruta de administracin de la cocana son
BUN Synapsis Vol.3 No.1 Septiembre - Diciembre 2010

fundamentales en el desarrollo de esta adiccin. Mayores

cantidades y vas ms rpidas son ms adictivas.
La cocana produce una secuencia alternativa de efectos
positivos (euforia) y negativos (apetencia y abstinencia
motivacional), que tiende a perpetuar el consumo. Desde el
punto de vista neuroqumico, la accin ms importante de la
cocana es el bloqueo del transportador de dopamina (NT
relacionado con la sensacin placentera a nivel del SNC)
encargado de retirar el NT de la sinapsis, esto se logra por el
aumento en la sntesis de encefalinas, dinorfinas y GABA inducida
por la cocana y que inactivan tal transportador. El bloqueo de
este trasportador produce un aumento de la concentracin
sinptica de dopamina y de la transmisin dopaminrgica,
15
directamente asociado a la experiencia de la euforia cocanica .
La ubicacin de los receptores opioides en los centros del SNC
relacionados con la adiccin y la recompensa conjuntamente con
los receptores dopaminrgicos, hace que sean claves en el
estudio de la adiccin a la cocana y otras drogas.
La cocana a travs de la inhibicin del transporte de la
dopamina y la continua activacin de los receptores
dopaminrgicos puede inducir la activacin de los receptores
opioides , y como consecuencia, aumenta el estrs durante la
abstinencia a la cocana. Esto apunta a la posibilidad de utilizar
agonistas opioides para disminuir los efectos del sndrome de
abstinencia provocado por la cocana. Por otro lado, el sistema k,
formado por el receptor opioide k y su ligando endgeno, la
dinorfina, est implicado en la bsqueda impulsiva de cocana
tras una exposicin previa a la droga; un antagonista k podra
atenuar los efectos de la abstinencia, se ha observado que ha
niveles elevados, la dinorfina, acta como un antdoto natural
contra la cocana, puesto que los individuos que presentan
niveles mayores de dinorfina en el SNC, son menos susceptibles a
desarrollar adiccin a la cocana.
Otros estudios muestran un aumento de sntesis de POE
y el receptor opioide tras la administracin de cocana,
contribuyendo a la sensacin de "recompensa". Por otro lado, los
efectos que produce la cocana en el organismo estaran
regulados por el sistema ORL/nociceptina. El receptor ORL se
encuadra dentro de la familia de los receptores opioides, como se
haba mencionado antes. Aunque no presenta afinidad por los
ligandos opioides clsicos. Se ha observado que si la funcin de
los POE disminuye tambin disminuye la funcin de la dopamina,
en situaciones de alto estrs ya que causa disminucin de la
dopamina y la persona pierde su anestsico natural y por lo
tanto, est ms sensible a los estmulos16.
C. Alcohol
El alcoholismo, tambin conocido como 'sndrome de
dependencia al alcohol', involucra distintos cambios,
fisiolgicos y de conducta, caracterizados principalmente por
la falta de control sobre la ingestin de la sustancia y la
disminucin de la esperanza de vida. La persona alcohlica
puede presentar complicaciones generales, incluyendo
37

Pptidos Opioides Endgenos, Dolor y Adiccin

insomnio, tristeza, nerviosismo y problemas interpersonales.

Estudios epidemiolgicos han demostrado que la
herencia es un factor significativo en el desarrollo de esta
adiccin, as en las familias con un padre o una madre alcohlica
se incrementa la probabilidad de que algn miembro de la
descendencia se convierta en un individuo alcohlico, en
comparacin con un individuo sin padres alcohlicos. El alcohol
tiene efectos sobre diversos sistemas de neurotransmisin, como
el del GABA, la dopamina, los POE y la 5HT, y recientemente se ha
incorporado evidencia de su interaccin con el glutamato.
Por su accin sobre el sistema GABArgico, el alcohol es
esencialmente un agente depresor del sistema nervioso central.
En este sentido, es pertinente distinguir la accin sobre la
actividad neuronal de aquella sobre la experiencia subjetiva, ya
que el efecto euforizante que se presenta en muchas ocasiones
con su consumo y que podra interpretarse como estimulante, se
debe en gran parte a su accin inhibitoria sobre la corteza
cerebral, lo cual a su vez inhibe la expresin conductual.
En el cerebro, el alcohol acta sobre estructuras y
sistemas relacionados con sensaciones placenteras (sistema
dopaminrgico mesolimbicocortical), lo cual le confiere
propiedades con potencial adictivo. Existe evidencia de que el
aumento de dopamina despus de la administracin de alcohol
es mediado, en parte, por el SOE. El alcohol estimula la liberacin
de -endorfinas tanto en la glndula pituitaria como en el
hipotlamo. Las neuronas del hipotlamo secretoras de endorfinas se proyectan a otras regiones cerebrales incluyendo el
rea tegmental ventral (ATV ) y el ncleo accumbens (NAcc). Las
-endorfinas pueden, directa o indirectamente, estimular la
liberacin de dopamina en el NAcc. Es decir, las -endorfinas en
el ATV actan inhibiendo interneuronas que producen GABA. La
liberacin del GABA ejerce una accin tnica inhibitoria sobre la
actividad de las neuronas dopaminrgicas en el ATV. De esta
manera, la inhibicin del GABA por las -endorfinas incrementan
la liberacin de dopamina en las terminales que proyectan tanto
a la corteza prefrontal como al NAcc (va mesolimbicocortical).
Existe una hiptesis sobre la etiologa del alcoholismo
relacionada con la deficiencia de POE, la cual establece que
caractersticas intrnsecas de bajos niveles basales de opioides
endgenos pueden hacer que los sujetos consuman alcohol para
compensar esta deficiencia. Al estudiar el plasma de 29 adictos al
alcohol, encontraron que tenan tres veces menor cantidad de endorfinas que los sujetos control (no alcohlicos). De manera
semejante, se ha encontrado que los niveles plasmticos de endorfinas en sujetos con alto riesgo de consumir excesivas
cantidades de alcohol muestran menor actividad basal de este
neuropptido y su liberacin se incrementa significativamente
despus del consumo del alcohol. Si consideramos que el
alcohol provoca la liberacin de POE como las -endorfinas y que
varias estructuras relacionadas con mecanismos de
reforzamiento, como el NAcc, tienen receptores opioides, parte
del efecto gratificante del alcohol puede ser mediado por una
accin directa de las -endorfinas sobre estas estructuras,
38

adems de su accin facilitadora en la liberacin de dopamina

desde el ATV.
Por otra parte, se ha postulado que los niveles bajos de
-endorfinas pueden ser el resultado directo de un consumo
crnico de alcohol y que esta deficiencia de -endorfinas durante
el perodo de abstinencia puede contribuir a la generacin de
ansiedad y a la bsqueda del consumo de alcohol, ya que se ha
encontrado una correlacin inversamente proporcional entre los
niveles de -endorfinas y la ansiedad durante este perodo.
Sabemos que son diversos los estmulos que pueden afectar al
SOE; las hormonas, particularmente los estrgenos, producen un
decremento importante de la actividad opioide debido a que
incrementan la internalizacin de receptores opioides. Con esta
base se tiene evidencia de que estados transitorios de funcin
endocrina pueden afectar el consumo de alcohol. As, se ha
descrito que el tratamiento con estrgenos puede tener una
accin dual sobre el consumo de alcohol, reducindolo
inicialmente e incrementando su ingesta despus de varios das
de tratamiento.
Entre los grandes retos de la terapia farmacolgica para
el alcoholismo se encuentra el evitar o reducir el consumo de
alcohol y las recadas, con este fin se han empleado diferentes
sustancias, entre ellas los antagonistas opioides, los cuales, con
base en la afinidad por sus receptores, pueden ser inespecficos
(naloxona) o especficos (nalmefene, -funaltrexamina). El uso
de estas sustancias se basa en sus propiedades de bloqueo de los
receptores opioides, reduciendo as las propiedades reforzantes
del alcohol17.
D. Sexo
Muchos profesionales de la salud creen que la adiccin al sexo es
simplemente un comportamiento repetitivo que da placer. Pero
en realidad la adiccin al sexo es todo un proceso que incluye los
siguientes pasos:
1. La conducta inicia siendo controlada y se obtiene una
sensacin placentera.
2. Luego se pasa a sentir una urgencia por repetir la accin que
origina el placer, de no hacerlo se producen situaciones
desagradables que inquietan la persona (p. ej.: sequedad de
boca, taquicardia).
3. Se produce una escala de ascenso, en la cual los primeros
estmulos dejan de ser suficientes y se buscan estmulos ms
intensos.
4. Se produce la degradacin social (p. ej.: prdida de un
empleo, divorcio)
5. Lo ms grave es la dependencia en la cual un estmulo
externo es el responsable de regular el equilibrio interno.
Se puede hablar de adiccin sexual cuando la persona
no puede resistir los impulsos, experimenta una sensacin de
tensin en los momentos previos a ejecutar la accin, se da un
cierto grado de alivio de la tensin durante la ejecucin, existe un
sentimiento de prdida del control, duracin de ms de un mes y
se dan al menos cinco de las siguientes caractersticas:
BUN Synapsis Vol.3 No.1 Septiembre - Diciembre 2010

Edgar Joel Florentino Muoz

1. Preparacin esmerada
2. Aumento de la frecuencia
3. Esfuerzos por reducir el comportamiento
4. Duracin excesiva
5. Repercusiones laborales, familiares y sociales
6. Desarrollo de la tolerancia
7. Irritabilidad si no se cumple
La etiologa de esta adiccin es un tema de gran
discusin, se mencionan tres grandes grupos; causas familiares
donde la esencia del problema serian traumas por violencia o
ambientes demasiado rgidos. Las causas psicolgicas donde el
origen de la adiccin se le atribuye al desequilibrio entre el
sistema excitador y el inhibidor de la excitacin, que ocasionan
trastornos obsesivos compulsivos, mecanismos de defensa como
la disociacin y deseo sexual en situaciones de estrs o depresin
y la etiologa que ms nos interesa estudiar es la denominada
bioqumica del amor, en la cual se le adjudica el mantenimiento
de la adiccin a factores endgenos, liberados durante el
orgasmo y que explotan en la sensacin placentera, entre estos
factores de encuentran las endorfinas, que al actuar sobre los
receptores producen euforia18.
Conclusiones
1. El papel del SOE no est limitado a la regulacin del dolor,
sino que participa en una serie de mecanismos y sistemas
orgnicos que contribuyen a la homeostasia interna y los
procesos adictivos, lo que nos permite visualizarlo como
posible diana en el tratamiento de muchas condiciones que
deterioran la calidad de vida de las personas.
2. La regulacin fisiolgica normal de la sensacin dolorosa por
el SOE, ya sea incrementndola para promover la curacin o
disminuyndola para favorecer la defensa, la huida o
supervivencia va a depender de las circunstancias, actividad y
estado mental del sujeto al momento de la lesin.
3. El SOE es un blanco teraputico clave para el alivio del dolor
intenso y crnico, el estudio del mecanismo de accin de este
sistema abre un sinnmero de posibilidades para el desarrollo
de nuevos frmacos que sean ms eficaces y menos nocivos
para el paciente.
4. La participacin directa o indirecta del SOE en los procesos
reforzantes de las adicciones, lo convierte en un atractivo
objeto de estudio para el desarrollo de mtodos y frmacos
que a futuro representen soluciones racionales ante el
problema de la adiccin. Problema que deteriora da a da
nuestra sociedad y que debe motivar la investigacin
cientfica, especialmente en el ramo de la salud.
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