Consideraciones en El Diseño de Plantas Farmacéuticas

Consideraciones en el Diseo
de Plantas Farmacuticas
Hans G. Schroeder, Ph. D.
International Consultants Association
e-mail: hgschr@aol.com
Este documento es propiedad de ICT Mexicana, S.A de C.V. prohibida su reproduccin total o parcial por cualquier medio sin previa autorizacin por escrito.
Modelo de Caja Negra

Ingredientes
Planta
Fsica
Residuos
Producto
Terminado
Objetivos
Principal: El producto tiene que ser seguro y eficaz
Secundario, pero importante: Que sea rentable...
..tan fcil como eso?

Bueno, faltan detalles...
Para establecer los ingredientes y los componentes
necesarios falta
definir el (los) producto(s)
tener en cuenta la capacidad de produccin
decidir los procesos de produccin a seguir
...y disear la planta con estos puntos en mente
Componentes Generales
Planta Fsica
Ingredientes
Materia prima
Material de empaque
Servicios pblicos
Personal
Regulaciones
Componentes estructurales
Sistemas
Control ambiental
Servicios de planta
Purificacin de agua
Seguridad...
Operaciones
Equipos / Procesos
Procedimientos
Sistemas de calidad
Residuos
Slidos, gases,
agua residual
Producto Terminado
Definicin del Producto

Consideraciones preliminares:
Producto nuevo o escalamiento?
Planta de principio activo
Sntesis qumica?
Fermentacin / Biotecnologa?
Planta de dosis teraputicas
Dedicada o de productos mltiples?
Productos nuevos o conocidos?
Anlisis econmico y de riesgos
Diseo del proceso / Escalamiento
Criterios de Diseo
Las preocupaciones incluyen
Aspectos de estabilidad del principio activo
Sensitividad a la humedad y al calor
Propiedades fsicas del principio activo
Reologa de polvos y granulaciones
Densidad, tendencia a aerosolizarse
Respuesta farmacolgica, potencia, toxicidad
Proteccin de operarios y del ambiente externo
Cumplimiento con las regulaciones sanitarias
Cumplimiento con cdigos de construccin
Nivel de comodidad para los operarios
Comodidad del Operario

Ganan las necesidades del producto / ingeniera...
Muy incmodo? Mejor bscate otro trabajo...
...pero el operario es una fuente de contaminacin,
sobre todo en productos estriles
Carga trmica, contribuye a la HR
Contribucin a partculas / microbios
Seguridad del Operario

Gana la Seguridad y el Sentido de seguridad
Nivel de ruido y vibracin perjudicial
Puede or alarmas?
Hay ruta de evacuacin?
Equipo de emergencia (regadera, etc)
Sobre todo, en aspectos de toxicidad...
Claves al Exito
Para lograr productos de alta Calidad hace falta
Cuidados especiales en evitar contaminacin
Cumplir con los requerimientos regulatorios
Muchos reglamentos son basados en sentido comn
Piden cumplir con requisitos bsicos
Implican la justificacin de decisiones
No pide que todos seamos expertos, pero ms vale
tener conocimientos bsicos y trabajar en equipo
multidiciplinario
Control de Contaminacin
Por procedimiento:
Programa de monitoreo / vigilancia
Acceso limitado de personal
Vestimenta dedicada al proceso
Procedimientos escritos
Entrenamiento al personal
Insistir en buenas prcticas de manufactura
Control de Contaminacin
Por diseo de las reas de trabajo:
Evitar burradas (esquinas, tubos expuestos, etc.)
Seleccin e instalacin adecuada de equipos
Respetar los parmetros de diseo
(Presurizacin de reas, cambios con aire
filtrado, recirculacin, nivel de filtracin)
Tamao adecuado (pero no sobrado)
Buenas Costumbres y Reglas

Por ejemplo, para productos estriles:
Seguir los procedimientos de higiene
No trabajar enfermo
No usar maquillaje ni joyera
No correr ni hablar de mas, menos gritar
No comer ni chicle en reas de produccin
No usar implementos que se hayan cado al piso
Ejercer una cooperacin y disciplina rigurosas
Control de Contaminantes
Para lograr el control de contaminantes hay que
Identificar las fuentes de contaminacin
Evaluar el impacto de la contaminacin sobre
El producto final
El personal y ambiente externo
Definir y justificar limites de tolerancia
Construccin Civil
Los detalles de la construccin civil de una planta
dependen de la naturaleza de los productos y de
los procesos a ser seguidos en su produccin.
Conceptos bsicos
Evitar la contaminacin externa y cruzada
Tamao adecuado, fcil de limpiar y mantener
Ms importante:
Flujo lgico de labores
No cruzar limpio y usado
Disear para control de acceso
Parmetros de Diseo
Tamao del cuarto
Clasificacin del rea
(nivel de contaminante, # de partculas)
Temperatura
Humedad relativa
Presin relativa entre reas aledaas
Cambios de aire
% de recirculacin
Guas de Diseo
Estan las regulaciones y las guas oficiales...
Diferentes usuarios ofrecen
Artculos en la literatura tcnica
Guas de grupos de profesionales (ISPE, PDA...),
ltimamente con participacin del FDA
Los documentos ISPE, PDA etc. no pretenden ser
infalibles, advertencias similares a las que
marca el FDA
Solucin Comn
Desarrollo de un programa interno, consistente con las
regulaciones sanitarias vigentes
Definicin de reas de trabajo y flujo de labores
Procedimientos escritos de manejo / control
Programa de entrenamiento
Buenas prcticas de ingeniera y de manufactura
Validacin de reas y sistemas crticos
Aspectos que Influyen el Diseo

Ejemplo: Planta de productos terminados
Nmero y variedad de productos producidos
Slidos orales? Lquidos? Inyectables?
Areas o equipos dedicados?
Generacin de polvo?
Naturaleza y propiedades del frmaco
Etapa dentro del proceso de manufactura
Proceso cerrado/ intermitente/ abierto?
Importante: Justificar y documentar decisiones
Frmacos Potentes / Txicos

Para productos citotxicos, virales, hormonales, etc
es muy importante limitar el contacto con el
operario y minimizar la contaminacin
En estos casos ganan las necesidades de
seguridad del personal
la proteccin al ambiente de trabajo /externo
control de contaminacin cruzada
buen control de validacin de limpieza
Se requiere control ptimo de polvos
Control de Polvos
Es importante en prevenir contaminacin cruzada
Es ms importante para la proteccin del operario
Es conveniente no retar dems al equipo de proteccin
Para productos muy potentes, la dosis permisible a estar
expuesto puede ser de menos de un microgramo por
turno, pero en un turno de 8 horas un operario
respira un total de aproximadamente 10 m3!
De Leyes a Leyes
En un apuro, las regulaciones sanitarias son
negociables, pero las leyes fsicas no lo son
Por ejemplo, los 20 cambios de aire por hora
sugeridos en las regulaciones...
Alcanzan para llevarse la humedad? ...el calor?
El polvo creado en la operacin de llenado?
Gana el balance de masa y el de energia...
Eliminacin por Dilucin

Cuarto Hipottico, de volumen V, isobrico
Turbulencia suficiente para mezclar uniformemente
Suministro de aire filtrado = k m3 por unidad de
tiempo
Concentracin inicial = c0
En el tiempo t, la concentracin de contaminante es
ct = c0 e-kt/V
Cuando kt = V ocurre un cambio de aire


ct = c0 e-kt/V
Cuando kt = V ocurre un cambio de aire
Cambio de aire
Primero
Segundo
Tercero
n
Concentracin
c1 = c0e-1
c2 = c1e-1
c3 = c2e-1
cn = c0e-n
remanente
36.8 %
13.5
5.0
100e-n

A los 3 cambios de aire eliminamos el 95%
Area controlada segn Gua Asptica: 20 c/hora
Recuperamos al 5% en unos 10 minutos...
Es suficiente con frmacos potentes?
tarea: Consideren un cuarto de pesado
Desplazamiento Total
Campana de flujo laminar
Velocidad de aire aprox 0.5 m / segundo
Desplaza 3 metros en 6 segundos...
...recuperacin muy rpida
30 cambios por minuto por metro de altura
(1800 cambios por hora!)
...pero hay que filtrar el aire que recircula o sale al
medio ambiente!
Costo del Tratamiento de Aire

Serie de valores aadidos
Trabajar a la intemperie
Bajo techo, ventanas abiertas
Ventiladores
Inyeccin de aire filtrado
Gratis
Muy barato
Barato
Ya cuesta
Controlar T, RH, P
Ms costoso
Tecnologa de Barrera
Presenta una alternativa interesante...
Volumen y superficie mnima
Aislamiento entre operario y producto
Aislamiento entre producto y ambiente
Limpieza / descarga ms controlable
...pero como industria nos da miedo implementarla
Validacin del Diseo

Documentacin de las especificaciones del usuario
Justificacin de las bases de diseo
Revisin de requisitos cualitativos y cuantitativos
Seleccin apropiada de equipos?
Verificacin de clculos
Referencias?
Experiencia previa?
Especificaciones para cada Cuarto

Las especificaciones de diseo son basadas en
Criterios de diseo discutidos
Necesidades del producto vs costo
Fase del proceso
Generacin de polvo
Operacin en reas aledaas
Anlisis de riesgo al producto
Puede ser documentado en la validacin
Commissioning / Validacin
Requisitos Usuario
PQ
Especificaciones
OQ
Diseo
IQ
Construccin
Costos de Construccin
Tipo de rea
Bodegas, oficinas
Laboratorio, bioterio
Areas de produccin
Area asptica, biotecnologa
US$ / m2
1,000
3,000
5,000
10,000
Discutir estrategias...
Area convencional o Tecnologa de Barrera?
Sistemas Crticos
Aquellos servicios que tienen un impacto directo
sobre la calidad del producto terminado han de
ser considerados como ingredientes
Agua usada para la elaboracin del producto
Agua usada en la limpieza de los equipos
Vapor usando para la esterilizacin de equipos
Aire comprimido y gases inertes (producto)
Aire ambiental en reas de produccin
Estos funcionan con la ayuda de servicios auxiliares
Servicios de Planta
Servicios comunes a muchos procesos
Agua potable / pretratada
Aire comprimido
Aire ambiental
Vapor industrial (de planta)
Electricidad
Refrigerantes, agua enfriada
Combustibles
...tpicamente los relegamos al contratista...
Servicio de Aire Comprimido

Regla general:
El aire comprimido tiene que cumplir con el requisito del
rea en el que sea descargado
Aire comprimido crtico es el que tiene impacto directo
sobre la calidad del producto, debe ser seco y libre de
partculas y aceite
Se logra con compresor de anillos de tefln y secadores,
filtracin microporosa
Recordar: El compresor comprime lo que se le alimenta
Recirculacin de Aire Ambiental

Evaluar la economa del proceso vs. riesgo
Riesgo de recirculacin
Falla de equipo
Capacidad de retencin de filtros
Mecanismos de retencin
Manejo sin recirculacin
Considerar la calidad del aire fresco
Proximidad de descargas de otros procesos
Evaluar / corregir impacto de descarga
Retencin Mecnica
Lneas de flujo
Partcula
Trayectoria
Material del Filtro
Retencin por Inercia
Lnea de flujo
Partcula
Trayectoria
Material del filtro
Retencin por Difusin
Lnea de flujo
Material del Filtro

Trayectoria
Partcula
Retencin de Partculas en Aire
Retencin neta
%Ef
100
99.999
Mecnica
99.99
Difusin
Inercia
99.9
0.15 m
(Tamao ms difcil de retener)
99
0.01
0.1
1.0
10
Sistemas de Vapor
Terminologa
Calidad de vapor se refiere al grado de saturacin
y a la ausencia de no condensables
Pureza
Ausencia de contaminantes y aditivos
Vapor limpio
Vapor saturado, aceptable para
contacto con producto / crtico
(Ver curso de Servicios Crticos)
V de caldera
Vapor de servicio rutinario
Tpicamente contiene aditivos
Requerimiento de Pureza
No hay especificaciones de FDA para vapor...
Reglas generales:
La pureza del condensado tiene que ser equivalente al
agua usada para la misma aplicacin
Para humidificacin de reas tiene que ser de pureza
equivalente al ambiente
No todo tiene que ser vapor limpio...
...pero conviene tener vapor de caldera lo ms limpio
factible
Aspectos Cuantitativos
Consumo de agua:
1 caballo-hora evapora 4 galones de agua por hora,
aadir la perdida por purga y restar el condensado
El agua tiene que ser ni corrosiva ni incrustante, esto se
logra con alimentacin de agua purificada y/o la
adicin de qumicos de tratamiento.
Un nivel de purificacin alto reduce la necesidad de
aditivos, lo que a su vez aumenta el potencial de uso
para aplicaciones semi-crticas
Usos de Vapor de Caldera

Produccin de principios activos sujetos posteriormente
a otros pasos de purificacin
Esterilizacin de sistemas de agua (an crticos) con
enjuague posterior
Humidificacin de reas no crticas y hasta
(Humidificacin de reas crticas si se puede demostrar
que los residuos de aditivos no perjudican al producto)
Transferencia de calor
Vlidez de Sistemas
El objetivo no es validar sino que funcione...
Para validar es necesario que
sea construido contra el diseo
sea vlido el diseo
Zapatero, a tus zapatos!...pero revisa los
clculos y verifica lo que te instalen...
Necesidad de Dominar el Proceso

Ejemplo: Prueba de Esterilidad
Probabilidad de aceptar un lote contaminado:
P = (1 - c) n
c = fraccin contaminada, n = # de muestras
para n = 20:
c=
.001:
.01
.1
P=
0.98
0.82
0.12
Comienzo de las Validaciones

Tema inicial: Autoclaves de vapor
A mitades de la dcada de los 70
Problemas de esterilidad de productos
Surgen las preguntas del FDA
Indagan sobre la validez de los procesos...
Surge el concepto de construir calidad
Reconocimiento de debilidades estadsticas
asociadas con el muestro
Expansin de las Validaciones

Objetivo Inicial:
Reflejado en las Guas, e.g., PDA # 1
Avanzar el entendimiento de procesos
Asegurar la calidad, seguridad y eficiencia
Este objetivo ha cambiado un poco...
Hoy nos preocupa ms cumplir
Surge toda una industria de Validacin
...pero emerge el concepto de cumplimiento real
por encima del cumplimiento regulatorio
Cumplimiento Regulatorio
Beneficios asociados a cumplir
Asegura una calidad mnima de los productos
Asegura equivalencia entre productos similares
Resulta en calidad superior de productos
Asegura seguridad y eficacia para el paciente
Pero ms que todo, cumplir
Nos otorga licencia para producir
Elimina quejas y reclamos de las autoridades
Cumplimiento Regulatorio
Logramos el cumplimiento regulatorio
siguiendo buenas practicas de produccin
documentamos por escrito los procedimientos
entrenamos al personal
implementamos sistemas de calidad
validamos las reas y los procesos crticos
corregimos errores cometidos por otros
Esta clase de accin tpicamente mantiene satisfechos a
los inspectores de las agencias regulatorias, pero a
con frecuencia terminamos reaccionando a la
observacin del da
Cumplimiento Real
Como complemento por no decir alternativa, es
factible lograr la seguridad y eficacia aplicando
Principios fundamentales de ciencia
Procedimientos tcnicamente sanos y actualizados
Una optimizacin continua de los procesos
por encima de, pero sin perder de vista el fundamento
de los reglamentos. Esto conduce a un control real
de los procesos que nos permite ser bien hechos
Do it right and gain control!

Claves de Exito para Lograr Control

Reproducibilidad de los procesos
Entendimiento / dominio de los procesos
Monitoreo para confirmacin, no para control
Lgica en los pasos del proceso
Indicadores y alarmas
Redundancia para mayor seguridad
Instrucciones y procedimientos escritos
Validacin de pasos crticos en el proceso
Documentacin y verificacin
Suficiente personal entrenado
Inmunidad en los sistemas
Entendimiento del Proceso

Logramos el entendimiento del proceso contestando
cuatro preguntas bsicas:
Cual es el objetivo del paso dado?
Cuales variables afectan el xito esperado?
Como son controladas estas variables?
Son adecuados los controles para asegurar el xito?
El anlisis de estas preguntas prcticamente forma la
base de la validacin para el proceso dado
Criterios de Aceptacin
Estrategia ideal a seguir:
Disear y validar ms all del mnimo requerido
por las regulaciones
30 en vez de 20 cambios de aire por hora
0.8 en vez de 1.3 microsiemens
90 a 110% en vez de 95 a 105% del rango
El Estado de Control
El anlisis cientfico de las preguntas bsicas a
profundidad y conciencia, la implementacin de
estrategias sanas y la aplicando las tecnologas
ms actualizadas resulta en un estado de control
real del proceso
y el cumplimiento regulatorio es prcticamente
una consecuencia inevitable, siempre y cuando se
trabaje dentro del marco bsico de las regulaciones
y se lleva buenas prcticas de ingeniera y de
documentacin
Hablando de Cumplir...
Las regulaciones de BPM / GMP claramente nos
comprometen a validar procesos crticos, pero no
dice como hacerlo...
La Gua de Validacin del FDA sugiere:
Tener en cuenta las variables crticas
Considerar los extremos menos favorables
Controlar el proceso dentro de lmites vlidos
Documentar a morir
El cumplimiento real y el cumplimiento regulatorio no
son mutuamente exclusivos!
Aspectos Tcnicos
Recordemos: Para validar un proceso, hace falta que
funcione
Para que funcione, hace falta
Un programa sano de desarrollo
Definicin concisa del proceso (PNO)
Entrenamiento al personal operacional
Involucrar a personal multi-disciplinario,
Implementar sistemas de aseguramiento de calidad
Ayuda tener experiencia previa
Definicin y Anlisis de Procesos

Un proceso puede ser analizado como una
serie de relaciones de causa y efecto, donde
la respuesta es afectada por las variables...
Ejemplo:
La limpieza del tanque (respuesta) depende, entre
otras variables, de la naturaleza del producto
previo, el tiempo transcurrido entre uso y lavado,
la concentracin del detergente, el tiempo de
lavado y enjuague, la temperatura, etc.
Anlisis del Proceso

Evaluando el proceso reconocemos:
El impacto de variables crticas / causa y efecto
(tiempo, temperatura, configuracin, bio-carga...)
Errores cometidos y como evitarlos
La necesidad de controlar los procesos
La capacidad de lograr garanta de 1:1,000,000
El potencial de aplicar el concepto de validacin a
otros procesos para asegurar la calidad
Analysis de Variables y Riesgos

Es la parte primordial del diseo y de la validacin de
un proceso...
Concepto bsico:
Para cada paso del proceso
Hacer una lista de variables involucradas
Reflexionar el impacto sobre el xito del proceso
Asignar un valor / prioridad
Usar la informacin acumulada para justificar las
decisiones tomadas en el diseo
Anlisis de Riesgos
Todo proceso tiene sus riesgos, ya sean
Riesgo financiero
Riesgos por razones de patentes
Riesgos regulatorios
Riesgos operacionales
Estos riesgos pueden se minimizados:
Un buen anlisis los identifica y ayuda a reconocer
puntos dbiles y posibles precauciones
Organizacin del Anlisis

Defina el proceso y el equipo a se utilizado
Haga un listado de las variables que afectan el xito
Cuales variables son de control?
Como son controladas?
Hay variables que no son de control?
Como son consideradas stas?
Que tan crticas son las variables?
Est documentado el impacto?
Discuta el riesgo de una probabilidad de falla
Sugiera modos de minimizar la falla
Documente el proceso de anlisis!!!
Mtodos Comunes de Anlisis

Fault Tree Analysis (FTA)
Failure Mode and Effect Analysis (FMEA)
Failure Mode and Effect Criticality Analysis (FMECA)
Hazard Analysis and Critical Control Point (HACCP)
Seleccin de Equipos
La seleccin de equipos para los procesos de
manufactura obviamente dependen de los productos
y de los procesos a ser seguidos en su produccin.
En base a las preguntas hechas en el transcurso de las
ponencias podremos discutir ejemplos si el tiempo lo
permite, incluyendo el diseo, optimizacin de
procesos por medio de simulacin por computadora
(CAPD)

Consideraciones en El Diseño de Plantas Farmacéuticas

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Consideraciones en el Diseo

Modelo de Caja Negra

..tan fcil como eso?

Definicin del Producto

Comodidad del Operario

Seguridad del Operario

Buenas Costumbres y Reglas

Aspectos que Influyen el Diseo

Frmacos Potentes / Txicos

Eliminacin por Dilucin

Cuando kt = V ocurre un cambio de aire

Eliminacin por Dilucin

Eliminacin por Dilucin

Costo del Tratamiento de Aire

Validacin del Diseo

Especificaciones para cada Cuarto

Servicio de Aire Comprimido

Recirculacin de Aire Ambiental

Material del Filtro

Retencin por Inercia

Material del filtro

Retencin por Difusin

Material del Filtro

Retencin de Partculas en Aire

Usos de Vapor de Caldera

Necesidad de Dominar el Proceso

Comienzo de las Validaciones

Expansin de las Validaciones

Do it right and gain control!

Claves de Exito para Lograr Control

Entendimiento del Proceso

Definicin y Anlisis de Procesos

Anlisis del Proceso

Analysis de Variables y Riesgos

Organizacin del Anlisis

Mtodos Comunes de Anlisis

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