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(LCP)
DEFINICIN e INCIDENCIA
LNH extraganglionar que afecta a cerebro, mdula espinal,
ojos y/o leptomeninges sin afectacin sistmica.
LOCALIZACIONES
Afectan a estructuras profundas del parnquima cerebral
HISTOLOGA
95% son de fenotipo B.
75-90% son LBDCG.
5%: L. Burkitt.
10-25%: linfomas de bajo grado.
Excepcional: L. Hodgkin.
BIOLOGA MOLECULAR
Origen en las clulas neoplsicas del centro germinal.
Apoyado por:
-Mutaciones en el gen bcl-6 (50% de casos).
-Presencia de reagrupamientos clonales del gen de las
inmunoglobulinas, con mutaciones somticas en los genes de
la regin V.
Expresin del c-myc -t (8;14)- y bcl-6: peor pronstico.
Tumores con p53 negativo tienen ms riesgo de recaer
> Ki67< mediana de supervivencia .
Am J Pathol 1999.
Arch Pathol Lab Med 2003.
Abrey et al , ASCO 2003.
PATOGENIA
Desconocida.
SNC: tradicional/ aislado del sistema inmune.
SIDA: > del 95% se aislan secuencias genmicas
del VEB ( no en inmunocompetentes).
Otros herpesvirus relacionados: HHV-6 y HHV-8.
Hiptesis del homing
Adquisicin por parte de las clulas linfomatosas de
receptores especficos para el endotelio cerebral.
CLNICA
Son tumores de crecimiento rpido
(tiempo de sntomas hasta el diagnstico: 2-4 meses)
Sntomas
ms
frecuentes
CLNICA
Crisis comiciales: 2-33%
Neuropatia craneal y rigidez de nuca
*Afectacin leptomenngea en el 42%
(asintomtica)
Sntomas oculares: 10%
*Afectacin ocular : 20-25%
Radiculopata
Sntomas
poco
frecuentes
CLNICA
No suelen existir sntomas B
Un 7-8% pueden tener diseminacin extracerebral en fases
finales.
Aumento de eventos tromboemblicos:
59.5%, sobre todo durante el inicio de la quimioterapia.
Necesidad de heparina de bajo peso molecular profilctica.
DIAGNSTICO
H clnica.
Imagen: TAC con contraste y/o RMN
-TAC:
Sin contraste: lesiones iso e hipodensas.
Con contraste: realce homogneo.
En SIDA hasta un 50% captan en anillo.
Menor edema perilesional
-RMN:
Lesiones hipointensas en la secuencia T1
e hiperintensas en la secuencia T2.
1) Lesiones nicas o
mltiples
2) Afectacin de
estructuras profundas
3) Pocas veces necrosis
o hemorragia
4) Sin calcificaciones
DIAGNSTICO
Estudio del LCR (puncin lumbar)
No diagnstico por la frecuencia de falsos negativos.
La citologa es + en el 18-35% de los casos.
* En la recada LCR es + en el 80% y en necropsia en el 100%.
* Alteraciones del LCR: hiperproteinorraquia, aumento de
gammaglobulinas.
* Preferible realizar CITOMETRIA de FLUJO
(inmunofenotipaje) MS SENSIBLE.
Biopsia estereotxica de las LOES
(confirmacin diagnstica).
ESTADIFICACIN
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Procesos neoplsicos
Procesos no neoplsicos:
-SIDA: toxoplasmosis cerebral.
-Fenmeno del Ghost tumor: la desaparicin de la LOE
tras tratamiento con corticoides orienta a LCP (pero... la
esclerosis mltiple o la neurosarcoidosis pueden
responder as).
Ante la sospecha de LCP evitar la
administracin inicial de corticoides!
(salvo datos de herniacin)
PRONSTICO
MUY MALO
Peor pronstico que los LBDCG extracerebrales.
Con tratamiento sintomtico : supervivencia 2-3 m
Estudio retrospectivo con 684 casos de 40 estudios
SG a 5 aos: 0-19%
Mediana de Supervivencia: 18.6 meses
PRONSTICO
VARIABLES PRONSTICAS
Edad (>60)
PS (>1)
PRONSTICO
IELSG (International Extranodal Lymphoma Study Group):
N variables
0-1
2-3
4-5
SG 2 aos SG a 2 aos
(HD-MTX)
80%
85%
48%
57%
15%
24%
PRONSTICO
MSKCC 2006
CLASE 1 < 50 AOS
CLASE 2 >50 AOS KARNOFSKY >70
CLASE 3 >50 AOS KARNOFSKY <70
PRONSTICO
Mejor pronstico
Peor pronstico
Mejor pronstico
Peor pronstico
TRATAMIENTO
La mejor modalidad teraputica est por definir
Existen muchos problemas metodolgicos:
- Escaso nmero de pacientes
- Estadificacin deficiente
- Tumores previos
- Infeccin por VIH
- No se ha incluido la edad
- Seguimientos cortos, y en muchas ocasiones no se
publican actualizaciones diferidas de resultados
preeliminares prometedores
TRATAMIENTO
TRATAMIENTO CON ESTEROIDES
-
TRATAMIENTO
CIRUGA
-
TRATAMIENTO
RADIOTERAPIA
-
Tratamiento histrico
Holocraneal (36-40Gy)
Respuestas globales >90%
Mediana de supervivencia: 12-14 meses
Supervivencia a 5 aos: 5%
RADIOTERAPIA
RADIOTERAPIA
RADIOTERAPIA
Neurotoxicidad asociada a la RT
(30% global y hasta > 70% en mayores de 60 aos)
Aguda:
Edema cerebral transitorio. Tto: corticoides
Precoz (sem o hasta 3m del fin):
Apatia, somnolencia, no focalidad.
A-P: placas desmielinizantes y hemorragias petequiales
en la SB.
Es generalmente transitoria.
Tardia (3m hasta 10 aos del fin):
5% de los pacientes sometidos a RT holocraneal.
RADIOTERAPIA
Existen 2 formas de neurotoxicidad tarda:
Radionecrosis:
o focalidad neurolgica progresiva.
Riesgo es proporcional a la dosis, fraccionamiento y edad.
Ms frecuente si se asocia a QT.
Puede responder a los corticoides o no.
Leucoencefalopata:
o disfuncin cognitiva progresiva.
Demencia, psicosis, alt. afectivas.
TC o RM: atrofia cerebral.
Hasta en el 50% de los largos supervivientes que recibieron
RT holocraneal.
RADIOTERAPIA
TRATAMIENTO
TRATAMIENTO COMBINADO
- No son tiles los esquemas de los LNH sistmicos (tipo CHOP).
-1980, Ervin y Canellos, introducen el MTX con xito en el tratamiento
del LCP en recada.
TRATAMIENTO
TRATAMIENTO
CONCLUSIONES
Anlisis multivariante MEJOR SUPERVIVENCIA si:
TRATAMIENTO
EDAD
COMPARATIVA TRATAMIENTOS
TRATAMIENTO
Estudio retrospectivo
19 estudios prospectivos
288 pacientes
Tratamiento con QT con HD MTX con o sin RT
Objetivos
* MTX < 3g/m2 vs MTX > 3g/m2
* Impacto de otros frmacos asociados
* Impacto de QT intratecal
* RT inmediata vs diferida
Reni et al. 2001.
TRATAMIENTO
CONCLUSIONES
TRATAMIENTO
TRATAMIENTO COMBINADO
Consenso universal actual QT+RT es superior a RT sla.
TRATAMIENTO
TRATAMIENTO COMBINADO
Neurotoxicidad
Suele aparecer despus del primer ao del tratamiento, y el diagnstico slo
puede establecerse en ausencia de tumor.
La asociacin de RT multiplica la neurotoxicidad con cifras globales de
hasta un 35% .
Edad ( > 60 aos) o mal PS mayor tasa neurotoxicidad (> 80%), con
mortalidad 30%.
Clnica: demencia rapidamente progresiva y ataxia progresivas con profunda
repercusin sobre la calidad de vida.
Hallazgos de imagen: alteracin difusa de la sustancia blanca y atrofia
cortico-subcortical.
Hallazgos de autopsia: dao de la sustancia blanca con gliosis,
engrosamiento de pared de pequeos vasos y desmielinizacin.
Factores predictivos: edad, estado mental al diagnstico, sexo mujer, y
radioterapia predijeron neurotoxicidad en el anlisis univariante, y slo la
radioterapia fue significativa en el anlisis multivariante.
Blay. J Clin Oncol 1998.
Abrey. J Clin Oncol 1998.
Plotkin. Curr Opin Neurol. 2005.
Omuro. Arch Neurol. 2005.
TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPIA SOLA
QUIMIOTERAPIA INTRATECAL
TRATAMIENTO
POLIQUIMIOTERAPIA
*
*
Distintos grupos de trabajo (1-2) cuestionan la eficacia del HDMTX en monoterapia, ya que las respuestas son muy bajas
(30% de RC, y PD 37%).
Adems la duracin de la respuesta es corta, con una media
de tiempo hasta la recada de 13 meses.
Estos malos resultados, han planteado de nuevo el uso de
poliquimioterapia.
TRATAMIENTO
TRATAMIENTO CON POLIQUIMIOTERAPIA
Grupo Holandes
(Poortmans et al. J Clin Oncol 2003.)
* 52 pacientes
* < 65 aos
* Esquema de tratamiento (2 ciclos):
MTX 3 g/m2 d 1 y 15
VP16 100 mg/m2 d 2 y 3
CCNU 100 mg/m2 d 4
Prednisona 60 mg/m2 d 1 a 5
Quimioterapia intratecal e irradiacin con 40 Gy
Toxicidad hematolgica grado III-IV 78%
Muerte txica 10%
RG: 81% (RC 30 pacientes y RP 6 pacientes)
Mediana de supervivencia: 46 meses
Conclusin:
Buenas respuestas pero con alta toxicidad. Slo recomendable en
centros muy especializados.
TRATAMIENTO
TRATAMIENTO CON POLIQUIMIOTERAPIA
MSKCC
(DeAngelis et al. J Clin Oncol 2002.)
- 102 pacientes
- Edad media: 58 aos
- Esquema teraputico: MTX, VCR, Procarbazina, y QT intratecal
(5 ciclos).
- Consolidacin con RT holocraneal (45 Gy)
- Tasa de respuesta: 94% (RC 58%, RP 36%)
- Media de supervivencia libre de enfermedad: 24 meses.
- SG: 36.9 meses
- Muerte txica: 8 pacientes (8%)
- 15% presentan severa neurotoxicidad a expensas de los mayores
de 65 aos.
TRATAMIENTO EN LA RECADA
n=12 pacientes con MTX previo +/- RT, tratados con 8g/m2
cada 10-14 das hasta RC. 10 de ellos alcanzaron una 2
RC, con med de superv. de 21.6m.
TRATAMIENTO
Qu hacemos
Oncologa?
en
nuestro
Servicio
de
- HD-MTX
* 500 mg/m2 en 1 hora, seguido de 2500 mg/m2 en perfusin
de 23 horas, (se intentan alcanzar niveles ptimos del frmaco en dosis y tiempo)
+ ARA-C.
Se repite el ciclo cada 2-3 semanas.
Valoramos respuesta cada 2 ciclos con TAC y/o RNM.
Se administran un mximo de 6 ciclos.
- En < 60-62 aos se asocia RT holocraneal (40-45 Gy)
- No administramos QT intratecal.
- No se realiza RT ocular (salvo evidencia de infiltracin).
- La experiencia con la poliquimioterapia en nuestro medio ha
sido desalentadora.
TRATAMIENTO
PERSPECTIVAS FUTURAS
PERSPECTIVAS FUTURAS
Temozolamida
Reni et al. Eur J Cancer. 2004.
N: 23 pacientes
Temozolamida: 150 mg/m2/da x5 das cada 28 das
LCP previamente tratados con HD-MTX
Mediana de edad: 60 aos
5 RC, 1 RP, 4 EE, 13 PD. R.Objetivas: 26%
No toxicidades mayores (vmitos grado 3).
PERSPECTIVAS FUTURAS
Topotecan
Fischer et al. Neurology. 2004.
N: 16 pacientes
LCP refractario o en recaida (15 pacientes tratados con
QT, 3 pacientes tratados con QT+RT, 1 paciente tratado
con RT)
4 RC, 2 RP.
SLP a 6 meses: 20%. SLP a 12 meses: 13%.
PERSPECTIVAS FUTURAS
Rituximab (i.v./i.t.)
Shah et al. J Clin Oncol. 2007.
HD-MTX + Rituximab
Incrementa mielotoxicidad G-CSF profilcticos
Excelente control local y supervivencia
Disminuye el riesgo de recada en SNC en los que
reciben Rituximab sistmico (efecto protector).
PERSPECTIVAS FUTURAS
QAD y TAMO
Abrey et al, Proc Am Soc Clin Oncol 2001.
N=28 con dx nuevo de LCP
5 ciclos de MTX 3.5g/m2 y 2 ciclos de citarabina 3g/m2/ das 1-2
Posterior consolidacin (si hay repuesta) con BEAM
14 completaron
el
tratamiento.
50% de enfermedad
quimiosensible
Toxicidad aceptable
5 en RC a los 6 meses del tratamiento. Alta proporcin de recada.
PERSPECTIVAS FUTURAS
QAD y TAMO
Illerhaus et al, Onkologie 2001.
PERSPECTIVAS FUTURAS
QAD y TAMO
Colombat T. et al , 2006 (Grupo GOELAMS)
Fase II. N = 25 pacientes .
- 2 ciclos de MVBP (MTX, VP16, BCNU y metilprednisolona) y QT
intratecal profilctica.
- Si RC o RP : Ifosfamida (1.5g/m2 d 1-3) y citarabina (2g/m2/da d 1-2) y
posterior colecta.
- BEAM (se llev a cabo en 16 pacientes, hubo 1 muerte txica) y
trasplante.
- Posterior RT holocraneal con dosis de 30Gy (1.8Gy/fr)
Resultados
- Mediana de seguimiento de 34 meses .
- SLE: 46% (proyectada a 4 aos)
- SG a 4 aos: 64%.
PERSPECTIVAS FUTURAS
QAD y TAMO
Yoon DH, et al , 2011
Fase II . N = 11pacientes .
- 5 ciclos de HD-MTX y 2 ciclos de HD-ARA-C.
-Si respuesta: acondicionamiento con BUCYE
(Busulfan+Ciclofosfamida+Etopsido) y posterior ASCT.
- RC: 10 pacientes. Rcu: 1 paciente (recibio RT posterior RC ).
- Posterior RT holocraneal con dosis de 30Gy (1.8Gy/fr)
Resultados
- Mediana de seguimiento de 25meses: recayern 6 pacientes.
- SG a los 2 aos: 88.9%.
- Es un tratamiento factible con toxicidad manejable.
N = 79
Esquema teraputico: MTX: 3.5 g/m2 vs MTX(igual)
+araC: 2 g/m2x2 (da 2-3) + RT secuencial
Resultados: RG(RC): 40% (18%) vs 69% (46%)
OS (3 aos): 32% vs 46%
Conclusiones: La adicin de HD-AraC mejoran de forma significativa
los
CONCLUSIONES
EL LCP es:
Tumor INFRECUENTE.