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UFPB
Reitor
Coordenador
Pr-Reitor de Graduao
Lucilene Gomes da Silva Medeiros
Valdir Barbosa Bezerra
Coordenao Pedaggica
UFPB Virtual
Coordenador
Coordenao de Estgio
Chefe
Ilustraes
Christiane Rose de Castro Gusmo
CB Virtual 05
Imunologia III
APRESENTAO DA DISCIPLINA
A cincia Imunologia estuda os mecanismos de defesa dos seres vivos responsveis pela
eliminao dos agentes causadores de doenas como bactrias, vrus, fungos, parasitos e
substncias estranhas que aps invaso do organismo podem causar danos teciduais.
Com o grande nmero de descobertas na rea da Imunologia, atualmente esta cincia
apresenta vrias subreas que permitem o estudo mais profundo da imunidade.
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Imunologia III
IMUNOLOGIA III
Prof. Cladio Bezerra Santos
UNIDADE 1
O SISTEMA IMUNE ELIMINA OS ANTGENOS ESTRANHOS
1. OS ANTGENOS ESTRANHOS CAUSAM DOENAS
Podemos chamar de antgeno (Ag) qualquer agente infeccioso ou substncia capaz de
ser reconhecida pelo sistema imune. Os Ag estranhos so representados pelas bactrias, vrus,
parasitos, fungos e substncias estranhas que podem causar doenas (Figura 1). O sistema
imunolgico deve eliminar os Ag estranhos impedindo o desenvolvimento do processo infeccioso.
Para uma molcula seja considerada Ag estranho necessrio que esta apresente
algumas propriedades, tais como:
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Imunologia III
Figura 2. Hapteno
Observe
os
determinantes
haptnicos
ou
Fonte: http://pathmicro.med.sc.edu/Portuguese/chap3fig3web.gif
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Imunologia III
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Imunologia III
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Imunologia III
Outras vias de ativao do sistema complemento podem ser ativadas a exemplo das vias
das lectinas e a via clssica independente de anticorpo. Estas apresentam mecanismos de
ativao semelhantes via alternativa do complemento.
2.4 BARREIRAS BIOLGICAS
As barreiras biolgicas de defesa consistem na presena de bactrias e fungos no
patognicos (comensais) que colonizam toda superfcie da pele e trato digestrio. Esses
componentes de defesa competem por espao e nutrientes com aqueles microorganismos
patognicos impedindo assim a proliferao e desenvolvimento do processo infeccioso. Os
lactobacilos presentes na mucosa vaginal tambm secretam cidos que reduzem o pH vaginal
protegendo a mucosa de infeces. Em mulheres ps-menopausa observa-se uma reduo no
nmero destes lactobacilos justificando assim a maior incidncia de infeces na mucosa vaginal
e uretral.
:: HORA DE TRABALHAR!!! ::
Atividades
De que maneira as barreiras externas de defesa impedem a invaso dos
microorganismos patognicos?
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Imunologia III
3.2 HEMATOPOESE
O estudo dos rgos linfides inicia-se com a medula ssea responsvel por realizar a
hematopoese (Figura 7). Neste processo de formao das clulas sanguneas, o rgo de
aspecto esponjoso (medula) presente no interior dos ossos longos produz as clulas da srie
vermelha ou hemceas, as clulas da srie branca ou leuccitos e plaquetas. Os leuccitos so
clulas que realizam a funo de defesa no organismo. O ponto de partida para a hematopoese
ativao de uma clula pluripotente ou clula tronco que estimulada por citocinas liberadas
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Imunologia III
pelas clulas do estroma da medula ssea. Existe uma grande variedade de citocinas no interior
deste rgo sendo as interleucinas (IL)-3, IL-7 e o fator estimulante de colnia de granulcitos e
macrfagos (do ingls granulocyte and macrophages-colony stimulant factor - GM-CSF)
consideradas as mais importantes neste processo.
Figura 7. Hematopoese.
esquerda, imagem de um osso longo e a medula
localizada no interior. As principais clulas sanguneas
originadas a partir da clula progenitora hematopoitca
so apresetadas. Destacam-se os leuccitos: neutrfilo,
basfilo, eosinfilo, alm do macrfago e os linfcitos B
e T. Os eritrcitos e plaquetas no apresentam funo
de defesa.
Fonte: http://www.cacoarteiro.com/oque/medula.jpg
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Imunologia III
Figura 8. Receptor de manose e
lipopolissacardeo.
Estrutura do receptor de manose inserido na
membrana plasmtica com o carboidrato ligado
na parte superior (esquerda) e estrutura do LPS
(direita) na membrana do antgeno. No detalhe
os componentes lipdico e sacardico/Ag O.
Fonte:
http://users.path.ox.ac.uk/~ptaylor/images/mr.gif
http://www.pediatriasaopaulo.usp.br/upload/
html/414/img/07f1.gif
A fagocitose no sangue pode ser melhorada caso o Ag esteja ligado ao fragmento C3b do
sistema complemento. Os fagcitos tambm expressam receptores para C3b facilitando o
reconhecimento do Ag pelos fagcitos. Portanto, podemos dizer que uma vez o Ag encontra-se
revestido por C3b a fagocitose ocorre com maior intensidade. O processo de facilitao da
fagocitose por fragmentos do complemento ou por outros componentes da resposta imune (ver
adiante) denomina-se opsonizao e, a partcula que reveste o Ag chama-se opsonina.
O mesmo processo de fagocitose pode ocorrer nos tecidos por macrfagos residentes
aps uma leso do tecido e invaso do mesmo por bactrias. Adicionalmente, fagcitos oriundos
da corrente sangunea tambm podem realizar fagocitose em tecidos, no entanto, para que isto se
torne possvel se faz necessrio que estas clulas migrem do interior de um vaso sanguneo em
direo ao tecido lesionado. Este processo denomina-se inflamao.
4. A RESPOSTA INFLAMATRIA
A resposta inflamatria iniciada aps injria tecidual e conseqente ativao de clulas
endoteliais presentes nas paredes dos vasos sanguneos. Diferentes estmulos podem causar
dano celular como: a) agentes fsicos trauma mecnico e radiao, b) agentes qumicos
cidos e bases fortes, venenos e, c) agentes biolgicos bactrias, vrus, fungos e parasitos.
Uma vez lesionado o tecido, as clulas epiteliais iniciam a clivagem enzimtica de
fosfolipdeos de membrana convertendo-os em cido araquidnico (AA) que serve como precursor
de molculas pr-inflamatrias. As enzimas ciclooxigenase e lipooxigenase convertem o AA em
prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos, respectivamente. Estes derivados lipdicos do AA
so liberados do interior das clulas epiteliais lesionadas e ativam receptores presentes no
endotlio (Figura 9).
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ativada
pela
fagocitose
do
antgeno
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Imunologia III
:: HORA DE TRABALHAR!!! ::
Voc acha que a resposta inflamatria boa ou prejudicial a sade? Explique
baseado nos conhecimentos aprendidos na Unidade 1.
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Imunologia III
UNIDADE 2
RESPOSTA IMUNE ADPATIVA OU ADQUIRIDA
1. A RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA MAIS COMPLEXA E EFICAZ
O termo adaptativo deve-se ao fato que o sistema imune precisa se adaptar a uma nova
situao, a presena do Ag estranho. Esta resposta tambm conhecida como especfica porque
capaz de discrimiar cada espcie ou variante gentica de um microorganismo. Esta
especificidade adquirida ao longo da vida medida que o indivduo se expe aos agentes
infecciosos e por isso a resposta adaptativa tambm conhecida como resposta imune adquirida.
A resposta imune adaptativa depende da participao dos linfcitos originados a partir da
clula progenitora linfide da medula ssea. Estas clulas so responsveis por discriminar
pequenas diferenas entre os Ag estranhos presentes na natureza e montar respostas de defesa
mais eficazes do que aquelas realizadas pelo sistema imune inato. Existem trs grandes subpopulaes de linfcitos: linfcito B (LB), linfcito (T) e clulas matadoras naturais (do ingls,
natural killer cells clulas NK). Exceto as clulas NK que participam da resposta inata, os LB e
LT so clulas da resposta imune adaptativa. Os LB so as nicas clulas produtoras de
anticorpos ou imunoglobulinas (Ig) enquanto os LT so divididos em duas sub-populaes
celulares, os LT auxiliares (LTa) e os LT citotxicos (LTc).
Os LTa so clulas produtoras de citocinas que regulam uma infinidade de respostas
imunes enquanto os LTc realizam respostas de citotoxidade necessrias para eliminao de Ag
estranhos de vida intracelular como os vrus, algumas bactrias e protozorios alm de provocar a
morte de clulas em transformao e tumorais. Outras sub-populaes de LT vm sendo
estudadas, no entanto pouco se sabe sobre estas clulas. Algumas funes j descritas para as
novas sub-populaes de LT sero discutidas mais adiante neste livro.
1.1 AS PROPRIEDADES DA RESPOSTA ADAPTATIVA
As respostas imunes adaptativas apresentam propriedades. Abaixo so descritas aquelas
mais importantes, como:
1.
Especificidade: as respostas adaptativas so altamente especficas porque
discriminam a seqncia dos eptopos presentes em cada Ag estranho. Logo se houver diferenas
entre duas bactrias do gnero salmonela, os linfcitos so capazes de discriminar estruturas
moleculares das duas bactrias e montar uma resposta especfica para cada uma delas;
2.
Memria: o sistema imune adaptativo capaz de lembrar das estruturas de cada
um dos Ag estranhos expostos no passado. Os linfcitos so as nicas clulas que tm memria.
A vantagem das respostas imunes com memria permitir que a resposta de defesa seja
realizada mais rapidamente e com maior intensidade garantindo uma eliminao do Ag estranho
antes mesmo que ele prolifere causando infeco e os sinais e sintomas caractersticos da
doena;
3.
Auto-limitao: respostas adaptativas apresentam incio, meio e fim. O Ag estranho
o fator que determina a auto-limitao da resposta uma vez que eliminado o Ag, o sistema
imune deve retornar do status ativado para o seu estado de repouso. Esta propriedade garante
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Imunologia III
que apenas o Ag estranho ser alvo da resposta imune e que os tecidos e rgos do indivduo
no sero atacados pela resposta imune;
4.
Diversidade: a capacidade de gerar uma infinidade de clones de linfcitos
especficos para os diversos Ag estranhos confere resposta adaptativa uma diversidade capaz
de eliminar qualquer agente infeccioso que penetre no organismo. Esta propriedade facilmente
observada quando avaliado as diferentes especificidades das imunoglobulinas produzidas pelos
seres vertebrados;
5.
No reatividade ao prprio: esta propriedade garante que o sistema imune
adaptativo discrimine os Ags prprios daqueles no prprios/estranhos. Esta sem dvida uma
das mais notveis propriedades da resposta imune, pois garante a no agresso dos tecidos
normais pelos mecanismos efetores do sistema imunolgico. O mecanismo de tolerncia central e
perifrico, discutidos mais adiante, so fundamentais neste processo.
1.2 AS FASES DA RESPOSTA ADAPTATIVA
As respostas adaptativas ocorrem em fases: reconhecimento do Ag estranho, ativao dos
linfcitos e fase efetora (Figura 12).
A primeira fase realizada por clones de linfcitos pr-existentes que selecionam o Ag
estranho utilizando receptores de membrana a partir de um processo denominado de Seleo
Clonal. Este foi postulado com base no conhecimento de que os clones de linfcitos gerados na
medula ssea expressam diferentes receptores para Ag estranhos determinados por rearranjos
aleatrios dos genes dos receptores de LB e LT. Portanto, cada Ag estranho que entra no
organismo seleciona um clone especfico de linfcito de acordo com a afinidade qumica do Ag e a
estrutura dos receptores de linfcitos (Figura 13).
Inicialmente, o Ag reconhecido pelos LB e/ou LT provocando a ativao dos linfcitos.
Isto implica na ativao de genes que controlam a diviso celular e outros genes de citocinas
como a IL-2 conhecida como um fator de crescimento de linfcitos T. Uma vez ativados, os
linfcitos proliferam gerando vrios clones com a mesma especificidade para o Ag. Esses clones
sofrem diferenciao celular adquirindo o fentipo de clula efetora.
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Imunologia III
expressando
receptor
com
expanso
encontra-se
clonal.
Nesta
representado
um
figura
LB
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Imunologia III
permanecem no organismo no interior dos rgos linfides perifricos onde se encontram viveis
por tempo indeterminado. Dependendo do Ag que estimula o linfcito, este pode gerar clulas de
memria com uma meia vida de meses, anos ou dcadas. Baseado na gerao de clones de
memria a partir da administrao de Ag estranhos modificados em laboratrio tenho sido
possvel induzir proteo/imunizao de indivduos a partir das vacinas.
:: FIQUE DE OLHO!! ::
As vacinas induzem a gerao de clones de memria que garantem o
reconhecimento rpido e o desenvolvimento de respostas adaptativas mais
eficazes na eliminao dos patgenos ao longo do tempo.
:: ARREGAANDO AS MANGAS!! ::
Atividades
Imagine que voc sofreu um ferimento no p e depois apareceu uma ngua na
virilha. Como voc explicaria a formao da ngua baseando-se nas fases da
resposta imune adaptativa?
121
Imunologia III
Estes dois mecanismos garantem a qualidade dos LB que saem da medula ssea
impedindo que clulas potencialmente nocivas alcancem a corrente sangunea e o interior dos
rgos linfides perifricos citados anteriormente.
:: FIQUE DE OLHO!! ::
Os LB nocivos ou autorreativos podem reconhecer e se ativar contra Ag prprios
provocando leso nos tecidos e rgos causando as doenas autoimunes.
na
membrana
plasmtica.
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presentes no interior dos grnulos citoplasmticos dos fagcitos e outros leuccitos como
eosinfilos que apresentam grande importncia na destruio dos helmintos na luz intestinal.
Como sabemos a IgE tem como funo de defesa a eliminao dos helmintos. A ligao
desta Ig no epitlio do helminto causa a neutralizao do mesmo. O parasito perde a sua
capacidade de se manter aderido mucosa ficando livre na luz intestinal o que facilita a sua
eliminao pelos movimentos peristlticos. Alm disso, a regio Fc da IgE pode ser reconhecida
por receptores de alta afinidade (FcRI) presentes nas membranas dos eosinfilos. Esta ligao
ativa os eosinfilos que desgranulam os seus grnulos citoplasmticos sobre o parasito. A
protena bsica principal a principal toxina do eosinfilo e tem a capacidade de causar danos no
epitlio, fragmentao do parasito e morte. A chegada dos eosinfilos at a luz intestinal depende
de IL-5 uma citocina que induz quimiotaxia de eosinfilo e hematopotica porque estimula a
diferenciao da clula progenitora mielide em eosinfilos. A IL-5 tambm um fator de
crescimento de eosinfilos, pois importante na maturao destas clulas. A principal fonte de IL5 so linfcitos T que sero estudados no prximo captulo.
:: PERGUNTA?? ::
Atividades
Por que as imunoglobulinas (IgG) so mais eficientes na proteo do organismo
quando comparamos com a pele, mucosa e outras barreiras naturais de defesa?
126
Imunologia III
convertase da via clssica e, outro fragmento menor (C3a) que liberado para a corrente
sangunea.
:: FIQUE LIGADO!! ::
As enzimas C3 convetase e C5 convertase da via clssica apresentam estruturas
diferentes daquelas enzimas da via alternativa, no entanto as enzimas de ambas as
vias tm as mesmas funes: clivar C3 e C5, respectivamente.
Protena
Regula a atividade
Funo
Inibidor de C1
C1r, C1s
Fator I
C4b, C3b
Fator H, DAF
CD59
C7, C8
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Desorganiza
convertase
C3
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:: SAIBA MAIS... ::
A deficincia de protenas do sistema complemento causa doenas caracterizadas
pela maior susceptibilidade a infeces bacterianas e fngicas.
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CD4
ou
CD8
principalmente.
Este
processo
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:: PERGUNTA?? ::
Atividades
O que pode acontecer a uma pessoa que perdeu o timo na infncia? O que voc
acha?
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o complexo MHC de classe II-peptdeo migra para a superfcie da membrana plasmtica da APC
onde permanecer exposto para o reconhecimento pelo LTCD4+.
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Imunologia III
ativam contra Ag exgenos. Esta estratgia do sistema imunolgico se relaciona com as funes
efetoras de cada sub-populao de linfcitos T uma vez que os LTCD8+ apresentam funo de
citotoxidade necessria para eliminao de Ag endgenos enquanto os LTCD4+ so clulas
exclusivamente produtoras de citocinas.
A ativao dos LTCD4+ implica na liberao de citocinas como a IL-2 que age de maneira
autcrina induzindo proliferao dos linfcitos (expanso clonal), gerao de clones efetores e de
memria. Os clones efetores produzem citocinas que auxiliam nas respostas de eliminao dos
Ag estranhos.
A formao do complexo trimolecular, primeiro sinal para a ativao do LT, no suficiente
para a total ativao do LT e, portanto se faz necessrio demais interaes moleculares,
segundos sinais, entre os linfcitos e as APCs. O segundo sinal para ativao do LT consiste em
vrias interaes s vezes denominadas de sinais coestimulatrios. Os mais importantes so as
molculas B7 expressas na superfcie das APCs que interagem com o CD28 presente na
membrana plasmtica dos LT. Este sinal coestimulatrio crucial para ativao dos linfcitos
assim como a interao entre o CD40 das APCs com o ligante do CD40 (CD40L) nos linfcitos. O
CD40 uma molcula constitutiva nas APCs enquanto o CD40L induzido aps a formao do
complexo trimolecular. Por outro lado, o CD28 constitutivo nos LT enquanto as molculas B7
so induzidas nas APCs aps a entrada do Ag nesta clula. Sabe-se que APCs como as clulas
dendrticas apresentam altos nveis de molculas B7 na membrana e por isso esta clula a
principal APC envolvida na ativao de LT virgens. Vrios estudos demonstraram a importncia
dos coestmulos na ativao dos LT.
135
Imunologia III
Adicionalmente, estas clulas dependem da citocina IFN-, segundo sinal, produzida por
LTCD4 para adquirirem o status de clula ativada ou LT citolticos. A necessidade deste segundo
sinal ocorre apenas para as respostas primrias do LTCD8+ e levanta um questionamento
importante.
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Imunologia III
Figura 25. Os poros de perforina
O LTC ativado libera os grnulos contendo a
perforina que forma poros na membrana da
clula alvo. A morte pode ser induzida por lise
osmtica ou apoptose ativada granzimas ou
clcio extracelular.
Fonte: http://pathmicro.med.sc.edu/Portuguese/
chap12-8a.GIF
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Imunologia III
UNIDADE 3
REGULAO DA RESPOSTA IMUNE
1. AS SUBPOPULAES Th1 E Th2
De acordo com a natureza do Ag e stio anatmico ou microambiente imunolgico onde
ocorre a apresentao e o reconhecimento antignico, os LTCD4+ podem se diferenciar nas subpopulaes de clulas T auxiliar do tipo I ou II (do ingls, T helper cell clula Th1 ou Th2).
1.1 AS CLULAS TH1 SECRETAM IFN-
As clulas Th1 so originadas a partir de LTCD4+ virgem aps o primeiro reconhecimento
antignico. As clulas T virgens esto localizadas no interior dos rgos linfides perifricos onde
tm o primeiro contato com os Ag estranhos. Aps a ativao da clula T ocorre a diferenciao
em clones efetores e de memria de perfis Th1 quando a apresentao antignica ocorrer na
presena de elevados nveis da citocina IL-12. Esta uma citocina da imunidade inata cujas
principais fontes so os macrfagos. Portanto estas APCs so fundamentais em induzir a
diferenciao dos clones de perfil Th1 (Figura 27).
A clula Th1 apresenta fentipo semelhante s demais clulas T, no entanto secreta um
conjunto de citocinas caracterstico desta sub-populao celular. Os clones Th1 so produtores
das citocinas IL-2 e INF-, sendo a primeira um fator de crescimento de clulas T e a segunda
responsvel pela ativao de macrfagos, LB e LTCD8+.
Figura 27. Clulas Th1
Clula Th1 secreta a citocina IFN- que consiste em um potente ativador de
macrfagos. Estes fagcitos apresentam uma atividade microbicida
aumentada aps ativao mediada pelo interferon indicando que a
resposta Th1 melhora o papel de respostas inatas como a fagocitose e
morte intracelular de Ag estranhos.
Fonte: http://pathmicro.med.sc.edu/Portuguese/chap12-3.GIF
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Imunologia III
Funo biolgica
enzimas lisossomais
fagolisossomos, respectivamente.
B7 e molculas do MHC
Estudos utilizando cobaias de laboratrio foram pioneiros na descoberta das respostas Th1
e a sua contrapartida regulatria, as respostas Th2. Nestes experimentos a utilizao de
camundongos isognicos da linhagem C57bl/6 resistentes a leishmaniose foram injetados na pata
com a forma infectante do protozorio. Aps algumas semanas foi observado que os animais
eram capazes de controlar o crescimento da leso e a carga parasitria. Isto se deve ao fato que
os camundongos C57bl/6 apresentam um perfil gentico resistente a leishmaniose caracterizado
por elevada produo de NO cuja funo eliminar o parasito. Os nvies de NO e IFN- no soro
dos animais estavam aumentados justificando a sobrevivncia dos animais.
De maneira similar ao camundongo resistente aqueles seres humanos e demais
vertebrados que so resistentes a doena apresentam perfis de respostas imunes semelhantes ao
do camundongo citado nos estudos. Esses achados foram de grande relevncia para o melhor
entendimento das respostas imunes contra patgenos intracelulares e, tm contribudo para a
pesquisa de novas estratgias teraputicas para o tratamento da leishmaniose e outras doenas
causadas por protozorios como a doena de chagas e malria.
140
Imunologia III
:: SAIBA MAIS... ::
Os flebtomos so contaminados aps se alimentarem do sangue de animais
silvestres infectados com o protozorio e, ao migrarem para as regies habitadas
transmitem a leishmania para os seres humanos e animais domsticos que se
tornam os reservatrios do protozorio nas zonas urbanas.
A liberao de IFN- por Th1 tambm ativa e induz a troca de isotipo de imunoglobulina
nos LB. Como descrito anteriormente, as clulas B apresentam funo de APC e, portanto podem
sofrer a estimulao via citocinas das clulas Th1. Os LB esto localizados em grande quantidade
no interior dos folculos dos LN, bao e MALTs. Estas clulas expressam ambas as molculas de
MHC de classe I e II sendo capazes de apresentar peptdeos para diferentes clulas T.
Posteriormente a apresentao antignica, as clulas B so estimuladas pelo IFN- que
representa um sinal importante para a transcrio do gene da cadeia pesada das IgGs
originando os clones de LB produtores de IgG especficas para aquele Ag particular. Portanto, a
produo da classe IgG depende da colaborao das clulas Th1 a partir das citocinas
secretadas. As IgGs ativam respostas de ADCC, opsonizao e fagocitose, protegem o feto e o
recm nascido de infeces alm de conferir imunidade duradoura nos seres vertebrados como
descrito na Unidade II deste livro.
As respostas Th1 so fundamentais na ativao do LT citotxico. Estudos demonstraram
que clulas TCD8+ virgens cultivadas com APCs infectadas reconhecem os peptdeos estranhos,
mas no so capazes de eliminar via mecanismos de citotoxidade a clula alvo. No entanto, a
adio de LTCD4+ na cultura resulta na diferenciao em Th1, produo de IFN-, ativao dos LT
citotxicos e destruio da clula alvo infectada. A adio da citocina diretamente na cultura
tambm estimula as clulas citotxicas demonstrando a importncia do interferon na induo das
respostas de citotoxidade dependente de linfcito T.
:: SAIBA MAIS... ::
A deficincia de IFN- no organismo prejudica a imunidade contra microorganismos
patognicos intracelulares (ex. vrus) e a eliminao de tumores malignos. Esta
citocina tambm importante na ativao de macrfagos em diferentes rgos e
tecidos.
141
Imunologia III
10, IL-11 e IL-13 cujas funes so distintas e necessrias para induzir uma gama de respostas
imunes.
Figura 28. A clula Th2
Clula Th2 secretora de citocinas ativadoras de LB (IgE),
mastcito e eosinfilos
Fonte:
Fonte:
http://pathmicro.med.sc.edu/Portuguese/chap12-
3.GIF
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Imunologia III
:: ARREGAANDO AS MANGAS!! ::
Atividades
Qual a melhor resposta imune para prevenir a leishimaniose? A resposta Th1 ou
Th2? Explique.
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Imunologia III
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Imunologia III
UNIDADE 4
AS DOENAS DO SISTEMA IMUNOLGICO
1. AS REAES DE HIPERSENSIBILIDADE
As doenas do sistema imune denominadas de reaes de hipersensibildades so aquelas
caracterizadas por respostas exacerbadas contra Ag prprios (doenas autoimunes) ou estranhos.
As doenas autoimunes so mediadas por clones de linfcitos autorreativos pr-existentes
oriundos de falhas dos mecanismos de tolerncia central e perifrico.
A tolerncia perifrica consiste em um processo de eliminao ou inibio de clones
autorreativos que escaparam da medula ssea e do timo como descrito abaixo:
145
Imunologia III
entre
alguns
povos
europeus
que
sangravam
nas
mucosas
146
Imunologia III
30.
Hipersensibilidade
do
imunocomplexo.
Os complexo Ag-Ig se depositam na
parede vascular ativando o sistema
complemento
ativando
clulas
Imunologia III
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Imunologia III
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Imunologia III
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Imunologia III
151
Imunologia III
nome de teoria da dessensibilizao porque capaz de alterar a resposta humoral de parte dos
pacientes submetidos a este procedimento. O tratamento consiste na administrao de sucessivas
injees do alrgeno em diferentes concentraes ao longo do tempo. Os resultados da terapia
podem ser observados em meses ou at anos e, induz proteo apenas em parte dos pacientes
no conferindo status de vacina a esta estratgia teraputica.
Naqueles pacientes que respondem positivamente a terapia de dessensibilizao podese
observar uma inverso nos nveis sricos de IgE (resposta Th2) com relao aos nveis sricos de
IgG (resposta Th1). Acredita-se que a mudana do perfil imunolgico dos pacientes se deva a
ativao de clones de clulas Treg que seriam as responsveis por regular negativamente a
resposta Th2 defeituosa dos pacientes. Recentemente a produo de medicamentos a base de
anticorpos anti-IgE vem permitindo o tratamento de pacientes com asma alrgica refratrios aos
medicamentos broncodilatadores e glicocorticides, porm o uso desta terapia continua bastante
restrito em virtude do seu elevado custo.
1.5 HIPERSENSIBILIDADE CELULAR
As doenas causadas por clulas Th1, LTCD8+ e macrfagos so classificadas com
reaes de hipersensibilidade celular ou tardia (do ingls, Delayed Type Hypersensitivity DTH).
Essas reaes ocorrem contra Ag prprios ou estranhos persitentes como alguns patgenos
intracelulares e substncias inertes (Figura 33). Podemos citar como exemplos a tuberculose
pulmonar, a hansenase, a esquistossomose, a encefalomielite auto-imune experimental, a
doena inflamatria intestinal e diabetes do tipo I.
A tuberculose pulmonar e a hansenase so causadas por micobactrias conhecidas como
patgenos de vida intracelular. Alguns indivduos no montam respostas celulares protetoras
contra estes Ag estranhos resultando em uma intensa reao inflamatria mediada por LT
secretores de IFN- e macrfagos, ativados por esta citocina, que causam leso tecidual via
liberao de ROIs e enzimas hidrolticas. A inflamao no pulmo (tuberculose) e na pele
(hansenase) contribui para a fibrose e perda da sensibilidade, respectivamente. A fibrose
induzida aps a formao de estruturas celulares denominadas de granuloma formada por LT,
macrfagos e fibroblastos que circundam o patgeno na tentativa de impedir a sua proliferao. A
liberao de citocinas como TGF-1 por macrfagos fundamental para deposio de fibrina
pelos fibroblastos e posterior fibrose do tecido que resultar em insuficincia respiratria naqueles
pacientes no tratados. Provavelmente esses pacientes apresentam um perfil de resposta Th2
que impede a ativao adequada da resposta imune celular necessria para eliminao das
micobatrias. De maneira semelhante s doenas causadas por micobactrias, as leses
causadas pela esquistossomose tambm so imunologicamente classificadas como reaes de
hipersensibilidade celular. Nesta patologia, a formao de granuloma e a fibrose heptica so
eventos marcantes da doena.
152
Imunologia III
efetores
so
responsveis
por
:: ARREGAANDO AS MANGAS!! ::
Atividades
O metal nquel considerado um Ag persistente. De que maneira este Ag poderia
estimular respostas de DTH? Explique.
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Imunologia III
2. IMUNODEFICINCIAS
A defesa do organismo contra os microorganismos patognicos depende da integridade do
sistema imunolgico. Caso ocorra alguma deficincia de componentes da resposta imune celular
e/ou humoral haver aumento na susceptibilidade a infeces por patgenos de vida extra e
intracelular. O conjunto de doenas causadas por respostas imunes diminudas chamado de
imunodeficincias. Estas podem ser classificadas como imunodeficincia congnita ou primria
quando a causa for de origem gentica provocando os sinais e sintomas geralmente na infncia e
adolescncia enquanto aquelas provocadas por desnutrio, cncer generalizado, tratamento com
medicamentos imunossupressores e por patgenos intracelulares, a exemplo dos vrus, so
conhecidas como imunodeficincias secundrias ou adquiridas.
2.1 IMUNODEFICINCIAS CONGNITAS
Essas doenas podem afetar a maturao e/ou diferenciao dos linfcitos B e T. As
principais caractersticas observadas no diagnstico clnico para os defeitos de LB so os nveis
reduzidos de Ig no soro, alterao dos folculos e centros germinativos e aumento da
susceptibilidade as infeces por bactrias piognicas causadoras de otites, pneumonia,
meningite e osteomielite alm de bactrias entricas, vrus e alguns parasitos. Quanto s
deficincias de LT podemos constatar nos exames clnicos uma reduo tanto nos nveis sricos
de Ig uma vez que os LTCD4+ auxiliam a produo de Ig via secreo de citocinas bem como
induzem a troca de isotipo de Ig. As reaes de DTH tambm se apresentam reduzidas porque
estas dependem exclusivamente da participao de clulas como os linfcitos T e, alteraes nas
regies parafoliculares, ricas em LT, dos rgos linfides perifricos podem ser encontradas. Isto
resulta no aumento da susceptibilidade a patgenos, em sua maioria de vida intracelular, como o
Pneumocystis carinii, muitos vrus, micobactrias e fungos. Os defeitos na maturao dos
linfcitos podem causar doenas como:
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novos
vrus
que
brotam
na
A evoluo da doena causada pelo HIV pode ser descrita em etapas. Nas primeiras
semanas ps-infeco tambm denominada de infeco primria, o paciente pode apresentar
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sinais e sintomas caractersticos de uma virose comum tais como febre, dor de cabea,
inflamao de garganta com faringite, linfadenopatia generalizada e erupes cutneas. Nesta
fase os vrus so instalados nos linfonodos, bao e MALTs. A presena do vrus no sangue
(viremia) elevada provocando uma queda rpida no nmero das clulas CD4+ principalmente as
clulas T auxiliares, porm o sistema imune responde produzindo anticorpos anti-HIV alm de
ativarem a resposta citotxica dos LTCD8+ permitindo um controle parcial da replicao viral.
Cerca de doze semanas ps-infeco se inicia o perodo de latncia caracterizado por baixssima
ou nenhuma viremia. Durante a infeco latente os vrus continuam se multiplicando nos rgos
linfides contribuindo para a reduo lenta e progressiva do nmero das clulas CD4+. As clulas
dendrticas e os macrfagos so importantes neste processo uma vez que so passveis de
infeco, no entanto estas clulas so mais resistentes a morte induzida pelo HIV. Essas clulas
so consideradas os principais reservatrios do vrus no organismo. A fase de latncia pode durar
anos ou at mesmo dcadas variando de acordo com o paciente.
A presena de anticorpos antienvelope do vrus e anti-p24 (protena viral) so facilmente
quantificados nos soros dos pacientes bem como LT citotxicos especficos para peptdeos do
HIV. Embora os anticorpos produzidos no apresentem atividade protetora, a presena destes na
circulao sangunea dos pacientes serve como marcadores de diagnstico. Ao longo do perodo
de latncia clnica pode-se evidenciar o decrscimo do nmero de LT auxiliares que corresponde
a aproximadamente 1000 clulas/ml de sangue em indivduos sadios, mas podendo ser reduzido
para menos da metade aps anos de infeco e na ausncia de tratamento.
O desenvolvimento de novas infeces durante a vida desses pacientes pode ser
determinante para o trmino do perodo de latncia clnica e aumento da replicao viral. A
literatura descreve inmeros casos de pacientes que aps sofrerem infeces bacterianas, virais
ou fngicas voltaram a apresentar elevados nveis de viremia contribuindo para a instalao de
um quadro clnico grave caracterizado por imunodeficincia. As respostas imunes contra os
patgenos fornecem uma srie de citocinas que ativam fatores de transcrio e estimulam a
replicao do genoma do HIV integrado ao DNA celular. Com o aumento da viremia o decrscimo
do nmero de clulas T atinge nveis crticos (cerca de 200 clulas/ml de sangue) que so
considerados insuficientes para garantir as repostas imunes protetoras contra os diversos
microorganismos patognicos.
A falta de sucesso das respostas imunes contra o HIV se deve ao fato que o vrus utiliza-se
dos mecanismos de reconhecimento antignico dos linfcitos T auxiliares para realizar a adeso e
infeco de novos linfcitos. Isto ocorre porque o processo de reconhecimento dos peptdeos
virais depende de um contato ntimo entre a clula infectada expressando o complexo MHC de
classe II-peptdeo viral (apresentao cruzada) e o LT auxiliar sadio permitindo a ligao das
gp120 com o CD4 e receptor de quimiocina e, depois a insero da gp41 na bicamada lipdica da
clula. Este processo induz a infeco e morte progressiva dos linfcitos T auxiliares e por
conseqncia uma reduo das respostas dos linfcitos T citotxicos que dependem de citocinas
como IFN- das clulas auxiliares para concluir o processo de ativao necessrio para a lise das
clulas infectadas pelo vrus HIV.
Na tentativa de compensar o decrscimo no nmero de linfcitos, a medula ssea produz e
repe essas clulas ao longo de todo o perodo de infeco impedindo que esta reduo ocorra
drasticamente, no entanto a capacidade de reposio da medula inferior a velocidade de
replicao viral causando um dficit no nmero de linfcitos que pode ser observado desde os
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:: PERGUNTA?? ::
Atividades
Pode-se dizer que um paciente HIV positivo tenha Aids? Explique com base no texto
acima.
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:: PERGUNTA?? ::
Atividades
Como o uso de anticorpos pode ajudar no diagnstico de doenas? D exemplos.
REFERNCIAS
ABBAS AK, LICHTMAN AH, PILLAI S. Imunologia celular & molecular. 6. ed. Rio de Janeiro:
Elsevier, 2008.
BALESTIERI, F.M.P. Imunologia. Editora Manole, 2006.
JANEWAY, C. A. et al. Imunobiologia O sistema imune na sade e na doena. 5. Ed. Porto
Alegre: Artmed, 2002.
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Koogan, 2004.
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