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Fernando de la Serna
CAPITULO 3
oxgeno
Tiene
efectos
inotrpicos
cronotrpicos
apoptosis)
++
beta-adrenrgicos.
La
estimulacin
[10]
cardiaca anterior al aumento de actividad simptica en todo el organismo o en el rin, sugiriendo que la
28
29
[1-4]
Esler y col.
la IC: El primero fue cuando se dijo que la concentracin del neurotransmisor N-A est disminuida en el
corazn insuficiente (se deca que haba una denervacin cardaca); el segundo cuando se demostr que
hay un aumento de la concentracin plasmtica de N-A en pacientes con IC, aportando evidencia de la
activacin del SNS. Y el tercero cuando se lleg a la conclusin que el pronstico se correlaciona
directamente con la concentracin plasmtica de N-A, teniendo menor supervivencia los con mayores
concentraciones.
El flujo simptico no es parejo en todo el organismo, dado que pueden darse zonas u rganos con
activacin simptica aumentada, mientras que al mismo tiempo las hay con actividad inhibida. El
aumento de los niveles plasmticos de N-A puede deberse a reduccin de su depuracin plasmtica, al
aumento de su produccin por facilitamiento presinptico, o a la regulacin regional no uniforme, con
aumento en la descarga simptica neural central a algunos rganos y tejidos pero no a otros. El aumento
de N-A plasmtica marca el incremento de la actividad simptica y del infllujo simptico a los msculos
esquelticos; esto en relacin con la gravedad de la IC
[18-24]
simpticas no son iguales en todas las regiones, pudiendo algunas zonas recibir impulsos activadores
simpticos mientras otras no.
La hiperactividad simptica sostenida en la IC es ciertamente perjudicial. Kaye y col.
[21]
, destacan el
efecto nocivo de esa hiperactividad en pacientes con IC severa y hacen hincapi en la posibilidad de
proteccin que podran ejercer los bloqueantes beta y los supresores centrales del SNS.
Es muy
probable que los grados mayores de activacin simptica cardaca que se observan en la IC grave
pueden ser una consecuencia refleja de las presiones de llenado elevadas
[22]
. La distensin de ciertos
30
mecanorreceptores cardacos puede provocar aumento del tono simptico cardaco. La distensin de la
aurcula izquierda o de las venas pulmonares provoca aumento de la FC a travs de un reflejo vagalaferente simptico-eferente; se ha demostrado que correlacionado con el grado de hipertensin pulmonar
hay aumento de la actividad simptica a nivel muscular
[23]
Es importante la presencia del Factor de Crecimiento Nervioso (siglas en ingls NGF) pertenece a la
familia de la neurotrofina, fundamental en la diferenciacin, supervivencia y actividad sinptica del SNS
cardiaco: la falta de este factor como ocurre
en
la
diabetes
sensorial
Los
causa
una
neuropata
[23]
mecanismos
dependientes
del
80
Sistema
60
PNE 600
600900 pg/ml
40
son
Two year
p<0.0001
20
0 0
12
18
24
Overall
p<0.0001
36
48
54
30
42
60
Months
VasodilatorVasodilator-Heart Failure Trial II. Francis (1993)
[23-25]
Nervioso
Central
(SNC)
que
que
aumentan
la
actividad
[20,21]
; en los
incremento de los niveles de N-A nicamente durante el mismo. En pacientes con IC, el entrenamiento
31
con ejercicio disminuye la aSNS muscular[29,30].Cuando la enfermedad progresa, las catecolaminas estn
elevadas an en reposo guardando siempre relacin directa con la severidad del cuadro. El gran
aumento de la aSNS se acompaa de alteraciones de las respuestas de los distintos tejidos a las
catecolaminas, siendo mayores las de los vasos perifricos ante estmulos alfa-adrenrgicos y menores
las dependientes de la sensibilidad de los receptores-beta miocrdicos.
[31]
Cohn
ha sealado que los pacientes con niveles 900 pg/ml de N-A plasmtica tienen pobre
pronstico y expectativa de vida disminuida, mientras que los que tienen 400 pg/ml tienen un pronstico
mucho ms favorable. En la Figura 3-2 se ven resultados obtenidos en el estudio V-HeFT II.
En el SOLVD[9] se ha demostrado que la elevacin de catecolaminas precede al desarrollo de semiologa
tpica de IC en asintomticos, mientras que, en los pacientes con IC en evolucin, los anlisis seriados
muestran un progesivo incremento de la N-A. Aquellos con ms altos niveles de N-A son los que ms
beneficio obtendrn con el tratamiento con inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina.
Los estudios con radioisotopos han demostrado que el aporte simptico al corazn est fuertemente
activado en la IC, aumentando el volcado de N-A cardiaca hasta 50 veces. El alto grado de estimulacin
simptica es indicador de mayor riesgo de muerte[32].
Barorreceptores (BR)
En el control del SNS sobre el corazn intervienen en forma fundamental los BR. Hay experimentos
que demuestran marcada alteracin funcional de los BR en la IC, que incluyen disminucin del control
Los pacientes con IC pueden mostrar
vasodilatacin en al antebrazo y disminucin
en vez de incremento de la FC con el
levantamiento de la cabeza (maniobra que
estimula al SNS), y en respuesta a
disminucin del volumen central puede no
observarse aumento de N-A y de actividad
simptica muscular y an descenso.
[2,33-40]
Las personas sanas tienen una fuerte inhibicin vagal y dbil estimulacin simptica de la actividad
cardaca - por lo que se logra disminucin del R-R con el bloqueo combinado colinrgico y betaadrenrgico - mientras que en pacientes con IC puede suceder exactamente lo contrario.
En la IC hay adems respuestas autonmicas paradojales a ciertos estmulos, tal como sucede al
descender la presin por succin en la parte inferior del cuerpo (que disminuye el volumen sanguneo),
obtenindose como respuesta vasodilatacin en vez de vasoconstriccin. Los pacientes con IC tienen en
condiciones basales niveles infranormales de trfico nervioso vagal como lo prueba como ha sido dicho
- el menor acortamiento del intervalo R-R del ECG luego de atropina, y la menor VFC.
Algunos estudios han mostrado mejoras hemodinmicas a travs de la recuperacin funcional de los
BR por medio de reduccin de la pre y poscarga[40,41] .
La activacin del baroreceptor carotdeo reduce el flujo simptico y aumenta el tono vagal.. Zucker y
col.[42] han investigado los efectos sobre la circulacin y sobre mortalidad de la estimulacin elctrica del
32
seno carotdeo en perros con IC crnica (provocada con marcapasos). La supervivencia de los perros
que recibieron estimulacin elctrica del baroreceptor fue significativamente mayor que la de los controles
(P<0,01) aunque la presin arterial, frecuencia cardiaca basal y presin intraventricular no fueron
diferentes a las de los controles. La N-A fue menor en los perros recibiendo la estimulacin elctrica del
seno carotdeo. La conclusin fue que la activacin crnica del baroreceptor carotdeo mejora la
supervivencia y suprime la activacin neurohumoral en la IC crnica experimental..
El control vagal de la actividad cardiaca est disminuido en la IC, segn Bibevski y Dunlap[43]. Estos
autores piensan que cierta parte del defecto vagal se explicara por trastornos en la rama eferente vagal,
pudiendo existir trastornos en la liberacin preganglionar de acetilcolina, trastornos de la dinmica de
degradacin de la acetilcolina, ligadura del receptor nicotnico de la neurona postganglionar, etc.. Los
autores demostraron regulacin hacia abajo de la acetil-colinesterasa en la IC, con lo que se potenciaran
los efectos del sistema vagal. Probablemente el ganglin parasimptico es el sitio primario de defectos de
transduccin de los impulsos vagales en la IC.
Incompetencia cronotrpica
Hay incapacidad de incrementar adecuadamente la FC (Incompetencia cronotrpica) en el 30% de los
[33]
, pero son pocas las diferencias entre quienes presentan esa alteracin y los
que no. Por eso se piensa que no es un factor limitante de la capacidad para ejercicio en la generalidad
de los pacientes. La disminucin de respuesta cronotrpica en la IC puede deberse a un aumento de la
protena G inhibitoria (ver ms adelante), pero tambin a disminucin de los receptores adrenrgicos
auriculares, a alteraciones de la respuesta simptica, o a taquicardia de reposo
[34]
Disminucin de la VFC
La VFC y la variabilidad de la presin arterial, y la actividad simptica se observan
predominantemente a una baja frecuencia (0,04-0,14 Hz) y a una alta frecuencia ( 0,25 Hz)[34]. La
variabilidad de la actividad nerviosa simptica est ausente en pacientes con IC severa. Las
perturbaciones de las oscilaciones rtmicas del sistema autnomo sugieren un trastorno del control
nervioso central.
Los ndices de VFC estn significativamente alterados en pacientes con IC congestiva y taquicardia
sinusal reactiva apropiada. Estos ndices no estaran relacionados especficamente con la IC, y pueden
ser vistos en una amplia variedad de alteraciones fisiopatolgicas caracterizadas por activacin
neurohumoral[44].
Burger y Aaronson[16] sealan que la reduccin de la variabilidad de la FC puede estar asociada a
altos niveles sricos de N-A en pacientes con IC avanzada. En sus pacientes las mediciones de
modulacion vagal no se asociaron significativamente con niveles de neurohormonas. En pacientes con
IAM, SDANN (Desviacin estndar de todos los intervalos RR medidos cada 5 minutos) y SDNN
33
(Desviacin estndar de los intervalos RR/24 hs) son fuertes y consistentes presagiadores de mortalidad
por IC y dan informacin pronstica independiente. SDNN y SDANN se correlacionan con el estado
clnico y hemodinmico del paciente.
Se correlacionan los niveles elevados de catecolaminas con el aumento de la FC de reposo, aunque
puede haber regulacin hacia abajo de los receptores beta miocrdicos. La dilatacin de la cavidad y el
aumento de masa ventricular izquierda predicen la respuesta anormal de la FC al ejercicio[45].
El disbalance sostenido del tono autonmico en las 24 horas promueve la progresin de la
insuficiencia circulatoria y predispone a arritmias ventriculares malignas y a muerte sbita (MS)[46]. En el
hombre normal hay prevalencia del componente de alta frecuencia mediado por el simptico durante el
da contrastando con el componente de baja frecuencia mediada por el parasimptico durante la noche.
Se ha sealado que los pacientes con IC tienen mayores valores de FC en las 24 hs pero menor
variabilidad. Se ha demostrado asociacin entre la quimiosensibilidad perifrica y la alteracin del control
autonmico, evidenciada por un perfil anormal de la VFC o una disminucin de la sensibilidad de los
barorreflejos arteriales (sBR)[47]. La VFC refleja los niveles de N-A y de renina. La funcin cardaca no se
relaciona con la VFC o con la sBR[48].
[49]
Osterziel y col.
arterial y del control reflejo cardaco de la actividad de los nervios simpticos. Zucker y col.
en su
[52]
: 1)
Reduccin en la capacidad de respuesta del efector a los estmulos vagales y simpticos; 2) Disminucin
de la seal del receptor y 3) Alteracin de la integracin central del reflejo. La digital incrementa
marcadamente las respuestas reflejas de los BR-CP tanto como las respuestas vagal y simptica
cardaca y las respuestas vasculares a la manipulacin de los BR. El aumento de la sBR favorece la
atenuacin de la hiperactividad del SNS y del SRA en la IC.
34
[53]
Segn Floras
Quimiorreceptores (QR)
Los quimiorreflejos perfricos y centrales son los mecanismos dominantes autonmicos que regulan la
ventilacin en respuesta a cambios en la PaO2 y PaCO2. Se discute sobre la forma de intervencin de los
mecanismos QR en la IC. Influencias excitatorias aumentadas del SNS - dadas por mecanismos
excitadores cardiacos perifricos, y por reflejos QR centrales[55,56] - pueden contribuir al aumento de la
descarga simptica en la IC.
Los QR perifricos responden a la hipoxia mientras que los centrales a la hipercapnia. La activacin
quimiorrefleja causa aumento de aSNS, FC, presin arterial y ventilacin pulmonar , pero es modificada
por otros reflejos; por ejemplo los aumentos de la entrada de seales al SNC por incremento de la
ventilacin o de la presin arterial inhiben las respuestas simpticas por activacin quimiorrefleja.
La mayor sensibilidad quimiorreceptora en la IC puede deberse a una depresin de produccin del
xido ntrico (NO) en el cuerpo carotdeo afectando la sensibilidad aferente y un aumento de la Ang II
central afectando la integracin central de la seal quimiorreceptora[57]. El ejercicio fsico parece mejorar
la actividad quimiorreceptora. La disminucin de la variabilidad de la FC y el desgaste orgnico general
estn ligados al aumento de la quimiosensibilidad. El aumento de la quimiosensibilidad puede ser uno de
los mecanismos responsables del aumento de la respuesta ventilatoria al ejercicio[58].
35
Sin IC
Con IC
60
*p<0.05
**p
**p=NS
40
20
peridicas de la respiracin, acompaadas con ritmos lentos en la FC y en la P.A.. Los pacientes que
muestran estos trastornos tienen un manejo simptico marcadamente hiperactivo y prevalencia
aumentada de taquicardia ventricular no sostenida.
(internalizacin)
hacindose inalcanzable para el agonista. Asi es que el nmero de receptores en la membrana puede
36
Receptores beta-adrenrgicos
Hay dos familias de receptores: 1) la familia de los -AR con sus tres subtipos 1, 2 y 3 ; 2) la familia
de los -AR (con sus tipos 1 y 2). Los miocitos cardiacos expresan por lo menos 6 tipos de receptores
adrenrgicos[57-59]: 1, 2, 3, 1A, 1B y 1D . Los miocitos no parecen expresar 2 en la mayora de las
especies. Tanto los 1 como los 2 se acoplan a la protena Gs que lleva a activacin de la adenilciclasa y
produccin de AMPc. Por el contrario, 2 puede acoplarse a Gs y Gi .. Se han encontrado receptores 3 en
corazones humanos y de roedores, pero su funcin no es conocida. La activacin crnica de los 1
induce apoptosis mioctica, probablemente por activacin independiente de los canales L de calcio,
llevando a la activacin de la calmoduln kinasa; esta accin es bloqueada por la inhibicin de la proten
kinasa A. La activacin de los receptores 2 tiene efecto antiapopttico.
Hay distinta densidad de receptores 1 en el corazn, mostrando el ndulo sinusal 7 a 8 veces mayor
nmero de receptores que el msculo atrial o ventricular.
Las catecolaminas se ligan a los receptores adrenrgicos (AR) -1, 2 y 3. El AR se acopla a la
adenilciclasa por medio de la protena G estimulante (Gs) y asi produce AMPc, quien a su vez se liga a
la protenkinasa A(PKA) la que fosforila: a) canales inicos y protenas que intervienen en el metabolismo
normal ; b) protenas contrctiles y c) enzimas metablicas. La fosforilacin de los canales de Ca
produce mayor entrada de Ca
++
++
++
Tipo L
(CICR=Calcium Induced
Calcium Release) del retculo sarcoplsmico (RS) por activacin de receptores ryanodnicos (fosforilados
por la PKA). La mayor disponibilidad de Ca
++
del miocito y tambin se facilita la relajacin por fosforilacin de la troponina I y del fosfolambn (ste
++
Es fundamental recordar los pasos que siguen a la estimulacin simptica[6]: 1) Liberacin de N-A; 2)
Ligadura de N-A al receptor ; 3) Activacin de la protena G; 4) la protena G aumenta la actividad
cataltica de la adenilciclasa; 5) la adenilciclasa genera AMP cclico; 6) el AMPc activa la Proten Kinasa A
(PKA); 7) la PKA fosforila los canales de Ca++ ; 8) se incrementa la entrada de Ca++; 9) la entrada de Ca++
induce aumento de la liberacin del in (CICR) por los canales intracelulares; 10) esta liberacin de Ca++
intracelular se liga a la troponina; 11) el complejo Ca++-troponina-trombomoduln aumenta el nmero de
molculas de actina disponibles; 12) se aumenta el nmero de interacciones actina-miosina; 13) hay
aumento de la contractilidad; 14) Hay aumento del volumen sistlico (VS).
La excesiva activacin simptica en la IC produce un regulacin hacia abajo de los -ARs que va a dar
lugar a resistencia del miocardio insuficiente a las catecolaminas. En una revisin de Bhm y Lohse
[60]
37
sobre receptores en IC se seala que la regulacin hacia abajo est gatillada por dos kinasas, la betareceptor kinasa (-ARK) y la proten-kinasa dependiente del AMPc (PKA). Estas modificaciones se deben
a la estimulacin excesiva de los 1 por la N-A y en menor grado por la estimulacion de 2. La ARK es
miembro de la familia de receptores de proten-kinasas acoplados a las protenas G (GPCR), juega un
papel importante en el desacoplamiento de los receptores . La activacin del -AR lleva a la fosforilacin
(activacin) de la ARK quien a su vez fosforila (inhibicin) al -AR. La inactivacin de ste por la ARK
involucra a una protena inhibitoria llamada -arrestina, quien bloquea la interaccin entre el -AR
fosforilado y la protena G. El ARNm (Acido Ribonucleico mensajero) de la ARK est aumentado en la
IC, pero no la arrestina.
Las GRK (G-protein coupled Receptor Kinase) fosforilan a receptores ocupados por agonistas,
participando asi en la desensibilizacin especfica a agonistas y aumentan la afinidad del receptor a las arrestinas; estas ltimas impiden el acoplamiento de la G protena[61]. Las -arrestinas facilitan el
ensamblado de complejos proteicos tales como las kinasas reguladas por seales ERK y las tirosinokinasas. Las -arrestinas intervendran en la activacin por el
38
experimentales explicara porqu la remocin aumentada del Ca++ intracelular en la distole por medio de
la fosforilacin ampliada del fosfolambn no llega a compensar la liberacin exagerada de Ca++ por el
RS[64].
En cuanto a los
receptores 3
1AR y 2AR cuando estn en la forma activada. Aunque la ARK juega un papel importante en la
desensibilizacin en el corto plazo, la exposicin durante largo tiempo a un agonista se asocia con una
disminucin del mRNA (mensajero del cido ribonucleico) que codifica al AR[66].
Diversas hormonas y neurotrasmisores actan a travs de receptores acoplados a la protena G
(GPCR=G-Protein-Coupled-Receptor). Las vas de comunicacin GPCR son complejas y constan de por
lo menos un receptor, una protena G y un efector, y tambin se asocian con otras protenas. Estas
ltimas pueden desempear distintas funciones : 1) Intermedian directamente en el sealamiento que
parte desde el receptor (como es el caso de las G); 2) Regulan el sealamiento del receptor controlando
localizacin y trfico de seales; 3) Modulan la conformacin alostrica alterando las propiedades
39
bioqumicas y otras funciones del receptor; 4) Ligan varios efectores al receptor, creando un armazn.
Estos roles no se excluyen entre si.
Cuadro 3-2.
sealamiento en IC
Receptores
[80]
Protenas G
Adenilciclasa
AMPc
Produccin
alterada,
probablemente
por
inhibicin
de
la
adenilciclasa
de
captacin
Transporte de Ca++
Disminucin
y/o
liberacin
por
el
Retculo
Sarcoplsmico
Transient dificultado
casi todos los aspectos de la biologa cardiovascular. Son ejemplos de GPCR los receptores alfa y betaadrenrgicos, los muscarnicos, los de angiotensina (1 y 2), de endotelina, de trombina, de adenosina y
de vasopresina[69]. Los GPCR son fosforilados por las kinasas de GPCR , llamadas GRKs y las protenas
beta-arrestina (estas facilitan la endocitosis de los GPCR).
Se supone que ciertas alteraciones en las protenas G intervienen en el desarrollo de la IC. El mRNA
de la Gi est aumentado en la IC terminal y en modelos experimental de IC. La funcin contrctil alterada
de los miocitos es improbable que sea la causa de la disfuncin contrctil global, observndose
regulacin hacia abajo de los receptores en los cardiomiocitos. En el caso de infarto de miocardio la
ms probable explicacin de la disfuncin cardaca es el aumento del colgeno intersticial en la matriz
extracelular (remodelacin); tal aumento restringe el acortamiento de las clulas cardiacas o causa
reducciones en la trasmisin de fuerzas y en el acoplamiento mecnico[70].
La catecolaminas en exceso ejercen efectos perjudiciales sobre el corazn[71], como podemos ver en
el Cuadro 3-1. y en la Fig. 3-3.
La estimulacin de los -AR por las catecolaminas puede verse afectada en la IC: 1) Hay inicialmente
un aumento de la actividad adrenrgica cardaca con/sin desarrollo de cambios estructurales (HVI) y 2)
aparecen
secundariamente
alteraciones
de
los
mecanismos
adrenrgicos
como
respuesta
[72]
compensatoria que trata de dejar de lado los efectos de los cambios primarios
. El AR es una
40
glucoprotena con una terminacin amino extracelular, siete dominios hidrofbicos transmembrana y una
terminacin intracelular carboxi. El 3er. dominio y la terminacin amino estn involucrados en el
acoplamiento con la protena G, hterotrimrica con sus tres subunidades ,, . La protena G acoplada
con el -AR representa una unidad Gs quien confiere especificidad de sustrato e interviene estimulando
el tercer elemento de la cascada que es la adenilciclasa, pudiendo adems modular los canales de Ca
++
tipo-L y canales de Na .
La adenilciclasa es imprescindible para la trasmisin de la seal que viene del receptor y que ha
interactuado con las protenas G, y puede presentar alteraciones en la IC. Ishikawa
[73]
ha encontrado
disminucin de los tipos V y V-I de adenilciclasa en modelos de IC en el perro inducida por marcapaseo.
Fig. 3-8
Las protenas RGS (Regulator of G protein Signalling) regulan negativamente los efectos de las
protenas G[74]. Desactivaran las subunidades alfa de las familias G-i y Gq, y mediaran el sealamiento
de la G. La RGS4 puede ser inducida en la IC para regular caminos de sealamiento en respuesta a la
hipertrofia, y dan pie a la existencia de un asa de retroalimentacin negativa para la regulacin a largo
plazo de la hipertrofia.
En la IC la hiperactividad simptica provoca regulacin hacia abajo (internalizacin) de los AR. Hay
adems un aumento de la proteina Gi. Por lo contrario la subunidad cataltica de la adenilciclasa, la
protena Gs y las unidades permanecen sin cambios. El aumento de la Gi puede suprimir la actividad
[75]
[76]
En condiciones normales la relacin de los receptores -1 con los -2 es como 80:20 y en la IC pasa a
ser 60:40, indicando regulacin hacia abajo selectiva para los -1. Cuando se administran antagonistas
de los -1 tales como los bloqueantes beta-adrenrgicos los AR se "externalizan" aumentando as su
sensibilidad a los agonistas (el carvedilol no produce cambios en los receptores). Fig. 3-4.
[75]
Hay una relacin inversa entre el cociente entre Protena Gs/Gi y tasa de supervivencia
[9]
. La
[77]
y CONSENSUS
. De esta
[81]
miocardio normal y en el de la IC y uno de sus conceptos es que desde el punto de vista de la regulacin
41
de la contractilidad el corazn humano debera ser considerado "un rgano adrenrgico dado que
descansa en la actividad para aumentar la contractilidad. El corazn humano, distinto de otras
especies, contiene una relativamente alta proporcin de receptores 2 que estn acoplados a la
adeniciclasa y a la contraccin muscular.
En la IC se observan alteraciones del complejo RGC : 1) Regulacin hacia abajo de 1. 2)
Desacoplamiento de receptores 2 (interviene probablemente un incremento de protena Gi); 3) Sin
cambios en Gs o subunidad cataltica. 4) Funcin receptor beta-ciclasa alterada.
La regulacin hacia abajo de los receptores -adrenrgicos (ARs) en caso de insuficiencia cardiaca
requiere hacer que el receptor sea blanco de la fosfoinositol-3-kinasa (PI3K)- y que haya redistribucin
de ARs en compartimentos endosmicos.. Perrino y col.[82] investigaron los efectos de descargar
mecnicamente (Asistencia mecnica ventricular)
Receptores alfa-adrenrgicos
Los 1-AR activan 2 protenas G compuestas de las subunidades q/1/3 y 11/3/2 llevando a un
++
aumento de la concentracin de Ca
++
[83]
. Figura 3-5
[84]
mediados por el aumento de la liberacin de N-A por los nervios cardacos secundaria al bloqueo de los
42
vasoconstriccin
simptica;
cuando
se
usa
por
un
activacin
antagonista
del
1 provoca
mejora
del
perfil
produce mayor
simptica
1,2,3.[89]. Pero no se ha resuelto sobre el papel e importancia de los diversos subtipos de receptores
postsinpticos y presinpticos. Experimentos con ligandos farmacolgicos sealan que un receptor 2 es
el inhibidor presinptico que controla la liberacin de N-A[90] , pero en los estudios en ratones con
modificaciones genticas se han encontrado en la presinpsis dos subtipos de receptores 2[91] . En
tejidos aislados los adrenorreceptores 2A fueron los mayores reguladores de retroalimentacin, pero los
2C tambin contribuyen a la inhibicin de secrecin de N-A por los nervios simpticos .
Small y col.
[92]
DOPAMINA
Tambin intervienen
[97,98]
receptores dopaminrgicos denominados tipo D1 (subtipos DA1 y DA5) y tipo D2 (subtipos DA2, DA3 y
DA4).
Los tipos y subtipos de receptores de dopamina tienen mecanismos especficos por medio de los
cuales participan en la regulacin de la presin arterial; algunos actuando sobre el Sistema Nervioso
Central; otros influenciando el transporte epitelial y regulando la secrecin y funcionamiento de
receptores de distintos factores humorales. La hipertensin arterial se asocia con aumento de transporte
de Na+ en el tbulo proximal del nefrn. Los receptores tipo D1 se acoplan a las protenas Gs y Golf y
activan la adenilciclasa para aumentar el AMPc. Los tipo D2 se acoplan a las protenas Gi y Go y modulan
la actividad de los canales inicos e inhiben la adenilciclasa[99]..
La activacin de DA1 provoca vasodilatacin renal, mesentrica, cerebral y coronaria, mas
[98]
natriuresis
liberacin de N-A cuando la dopamina estimula los receptores 2 de las terminaciones simpticas. Con
44
tasas bajas de infusin (0,5-2 g/kg/m) se activan los receptores DA, y luego, al aumentar la dosis se
activan los 1. La activacin de los se produce con infusiones arriba de 4-6 g/kg/m. Es prctica
habitual aunque no particularmente til el uso de la infusin de baja concentracin por su efecto diurtico;
cuando se llega a 2-5 g/kg/m se observa incremento del VM, del flujo renal y de la excrecin de Na+.
En el rin la dopamina es sintetizada independientemente, a travs de la filtracin de L-DOPA por un
transportador de Na+ en el tbulo proximal del nefrn siendo rpidamente decarboxilada formndose
dopamina por la decarboxilasa amino cida aromtica, a su vez regulada hacia arriba por la dieta alta en
Na+ y hacia abajo por la con bajo contenido[100,101]. Los receptores de dopamina son de tipo smil-D1 (D1 y
D5) que estimulan la adenilciclasa y de tipo smil-D2 (D2, D3 y D4) que inhiben a la adenilcilcasa. La
dopamina es sintetizada en las clulas del tbulo proximal, y de all es enviada a la luz tubular, donde
interacta con receptores smil-D1 inhibiendo el intercambio Na+/H+ y la bomba Na+,K+-ATPasa,
disminuyendo la reabsorcin tubular de Na+. Cuando hay algn exceso de Na+, la dopamina da cuenta de
aproximadamente el 50% de la excrecin del mismo. En la HTA se describen dos defectos vinculados a
la dopamina: 1) disminucin de la generacin renal de dopamina y 2) Defecto del acoplamiento del
receptor D1 a la protena G. Estos defectos llevan a la retencin renal de sodio.
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