Errores Innatos Del Metabolismo

HOSPITAL DE NIOS RICARDO GUTIERREZ
Buenos Aires - Argentina
NUTRICIONHNRG
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ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO

Dra. Delfina Marchione
Dra. Gabriela Perichn
1. Introduccin
1.1. El metabolismo es la suma total de distintas reacciones bioqumicas que constituyen un
proceso continuo de sntesis y catabolismo de los distintos tejidos del cuerpo.
Los signos y sntomas de los errores innatos del metabolismo son el resultado de los disturbios
metablicos causados por alteraciones del sitio cataltico o del transporte de protenas.
Figura tomada de A clinical guide to inherited metabolism Disease. J.T.R. Clarke

La figura muestra en forma esquemtica, la relacin entre varios tipos de defectos y sus
consecuencias patofisiolgicas y diagnsticas.
El componente A1 muestra un movimiento mediado por el transportador de A de un
compartimento a otro; el 2, muestra el defecto en la conversin de B a C; el 3, representa el
aumento de la conversin de B a D causada por la acumulacin de B; el 4, muestra el defecto en la
interaccin entre la apoenzima y un cofactor obligatorio; el 5, representa la disminucin del
feedback negativo de la conversin de A a B como resultado de la deficiencia de C; y el 6, muestra
la inhibicin secundaria de la conversin de E a F causado por la acumulacin de D.
Mdulo Nro. 3: Errores innatos del metabolismo y nutricin
Dra. Delfina Marchione, Dra. Gabriela Perichn

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1.2. La acumulacin del sustrato de una enzima mutada es la causa principal de muchos
errores innatos del metabolismo (EIM), particularmente de aquellos que involucran
procesos de degradacin, por ej: dficit de OTC
(ornitintrascarbamilasa), acidemiametilmalnica (AMM), fenilcetonuria (PKU),
Mucopolisacaridosis y Tirosinemia entre otras.
El sustrato acumulado es tambin importante para el diagnstico. Muchas veces el diagnstico
viene de la mano de la identificacin del sustrato acumulado proximal a la alteracin enzimtica.
Esto suele pasar en las aminoacidopatas o en las acidurias orgnicas, en las que la acumulacin
del sustrato es generalmente masiva y se puede observar en plasma y orina. Su hallazgo en estos
fluidos es la base del diagnstico, aunque para esto se necesitan laboratorios especializados.
1.3 La deficiencia del producto de una reaccin especfica es otra consecuencia de varios EIM. En
estos casos la clnica va a depender en parte de la importancia del producto en cuestin.
Entre los errores congnitos de la biosntesis de los aminocidos, los signos de la enfermedad son
frecuentemente la combinacin resultante de la acumulacin del sustrato y de la deficiencia del
producto, por ejemplo, en el dficit del ciclo de la urea, Aciduria Argininosuccnica, el defecto en la
conversin del cido argininosuccnico a arginina causa el dficit de arginina, y ste luego resulta
en el dficit de ornitina. La deplecin de la ornitina intramitocondrial causa la acumulacin del
carbamilfosfato y amonio resultando en una encefalopata hiperamonmica. La importancia del
dficit de arginina en la patofisiologa de la encefalopata queda demostrada en la respuesta
espectacular a la administracin teraputica de arginina (arginina endovenosa 4 mmol/kg).
1.4 La deficiencia de productos de las reacciones es importante en otras dos situaciones que son
comunes entre los EIM.
Uno de stos podra ser llamado robo metablico, un trmino usado para explicar la ocurrencia
de miopata en algunos pacientes con glucogenosis debido a dficit de enzima desramificante. Se
ha postulado que el aumento de gluconeognesis en estos pacientes causa un aumento del
catabolismo de la protena muscular a aminocidos libres que son redirigidos de la biosntesis
protica a gluconeognesis en un esfuerzo por mantener la glucemia, que se presenta como
hipoglucemia debido a la alteracin de la glucogenolisis. Otro ejemplo del robo metablico es la
hipoglucemia que se presenta en pacientes con defectos de la beta oxidacin. La sobreutilizacin
de la glucosa y la hipoglucemia resultante, son la consecuencia de la imposibilidad de obtener
energa de la oxidacin de los cidos grasos por la deficiencia de una de las enzimas involucradas
en el proceso.


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Otro mecanismo podra ser llamado secuestro metablico. Los defectos de transportadores
causados por mutaciones que afectan protenas carriers encargados de trasladar un metabolito
de un compartimento subcelular a otro. En el sndrome de HHH, llamado as por la asociacin de
hiperamonemia, hiperornitinemia y homocitrulinemia, es causada por un dficit en el trasporte de
un aminocido, ornitina, dentro de la mitocondria. El resultado del dficit intramitocondrial de
ornitina causa acmulo de carbamilfosfato y amonio, que en definitiva causa encefalopata por
hiperamonemia.
1.5 Existen tambin los fenmenos metablicos secundarios. Estos pueden explicarse por la
estrecha interrelacin de los distintos procesos metablicos. Lo dficits enzimticos o dficit
de transportadores inevitablemente tienen otros efectos adems de los cambios inmediatos
en la concentracin de sustrato y/o producto.
Estos fenmenos secundarios metablicos, frecuentemente causan confusin diagnstica. Por
ejemplo, la hiperglicinemia cetsica fue inicialmente identificada como un desorden primario del
metabolismo de la glicina. Sin embargo, estudios posteriores muestran que el aumento de la
glicina es un fenmeno secundario que se observa en pacientes con un defecto primario del
metabolismo del cido propinico. En las formas agudas de otras acidurias orgnicas, como la
aciduria metilmalnica, tambin se observa un marcado aumento de glicina, cetoacidosis severa e
hiperamonemia, todo resultado de los efectos secundarios metablicos del acmulo de cidos
orgnicos o de acylCoA.
1.6 Confusiones diagnsticas
El error ms comn en el manejo de lo EIM es el retraso diagnstico o mal diagnstico. Hay tres
fenmenos que pueden producir confusin diagnstica de los EIM.
a) Confusin con enfermedades adquiridas
Algunos EIM son frecuentemente mal diagnosticados como enfermedades adquiridas,
especialmente algunas infecciones, intoxicaciones o dficits nutricionales.
El hecho de no considerar ambos desrdenes en forma simultnea entre los diagnsticos
diferenciales de un nio agudamente enfermo, puede resultar en la prdida de la oportunidad
diagnstica ya que no se realizan estudios necesarios en una situacin crtica y por supuesto existe
un aumento innecesario de la morbilidad o incluso la posibilidad de muerte.
b) Confusin causada por asociacin con enfermedad intercurrente
La descompensacin metablica en un nio con un EIM parcialmente compensado,
frecuentemente ocurre como resultado del stress fisiolgico de las enfermedades intercurrentes.


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La preocupacin exclusiva en la enfermedad intercurrente frecuentemente retrasa el diagnstico

de desrdenes genticos subyacentes.
Debido a la dificultad de compensar adecuadamente los requerimientos metablicos aumentados
por la enfermedad intercurrente, generalmente infecciones, los nios con EIM frecuentemente se
descompensan cuando presentan infecciones relativamente banales. Los nios con Enfermedad
de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD) intermitente o defectos de la beta oxidacin, o nias
con dficit de ornitintrascarbamilasa, (OTC ) generalmente son los nios que la familia describe
como ms dbiles o enfermizos. Ellos se presentan ms graves o tienen mayor tiempo de
recuperacin de infecciones virales triviales que sus hermanos sanos.
De todos modos, algunos de los EIM significativamente aumentan el riesgo de enfermedades
intercurrentes. Por ejemplo, otitis media recurrentes y/o resistentes al tratamiento es un
problema comn en nios de cualquier edad con Mucopolisacaridosis, en los que las alteraciones
en las trompas de Eustaquio y la produccin de un moco particularmente espeso, se combinan y
crean un medioambiente favorable para la colonizacin bacteriana del odo medio. La neutropenia
que es una caracterstica de la Glucogenosis tipo I b y de algunas acidurias orgnicas, predispone a
infecciones pigenas. La Galactosemia clsica predispone a los neonatos e infantes a sepsis por E.
coli por un mecanismo an no bien dilucidado.
c) Confusin proveniente de la heterogeneidad gentica

Entre los EIM, dos o ms desordenes clnicamente similares pueden ser causadas por mutaciones
en genes completamente diferentes. Esto se debe al hecho que el resultado neto de un defecto en
cualquiera de los numerosos pasos de un proceso metablico complejo puede ser funcionalmente
el mismo.
Un ejemplo de esto es la Mucopolisacaridosis tipo III o Sanfilippo, un grupo de enfermedades
clnicamente indistinguibles causadas por defectos en distintas enzimas involucradas en el
catabolismo del mismo glicosaminoglicano, heparn sulfato. Esto tiene implicancias importantes
para el estudio de portadores y diagnstico prenatal.
2. Aproximacin diagnstica y tratamiento inicial de lo EIM

Los EIM son enfermedades genticas, hereditarias, en su mayora de forma autosmica recesiva,
aunque tambin son bien conocidas las heredadas ligadas al X. La alteracin de un gen produce un
defecto enzimtico y esto conduce a determinadas alteraciones bioqumicas caractersticas de
cada enfermedad metablica.

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La mayora de estas enfermedades se manifiestan en la edad peditrica, aunque tambin se han

hecho diagnsticos con los primeros sntomas que aparecen en la juventud o incluso adultez
(variabilidad clnica) El diagnstico a tiempo, lleva a una disminucin de las secuelas debido a
retrasos diagnsticos y por ende tratamientos tardos.
Los sntomas iniciales pueden aparecer en forma aguda y esto es ms frecuente en la etapa
neonatal o primeros meses de vida. De todos modos, las posibles secuelas y/o consecuencias
nutricionales no son menos importantes por ser de inicio ms tardo.
Se podran dividir las formas de presentacin en 4 grupos principales:
2.1 Sntomas agudos en perodo neonatal
El recin nacido tiene un repertorio limitado de sntomas frente a distintas enfermedades. Los
sntomas iniciales, que en general se observan luego de un perodo libre de enfermedad que
puede ser ms o menos prolongado(horas a das), incluyen rechazo de la alimentacin, succin
pobre, vmitos explosivos, apneas, distress respiratorio y compromiso del sistema nervioso
central (SNC) en forma progresiva (somnolencia, letargo, coma, convulsiones). Si bien el primer
diagnstico pensado suele ser la sepsis neonatal, como ya ha sido expresado hay que pensar
simultneamente en la posibilidad de un EIM.
Los vmitos son frecuentes en los EIM debido a alteracin en el metabolismo proteico. En general
se deben a los efectos txicos de los metabolitos que se acumulan en el SNC. Ejemplo de este
debut se ven en pacientes con Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD), acidurias
orgnicas como la academia metilmalnica o academia propinica, alteraciones del ciclo de la urea
y galactosemia.
En los casos de enfermedades que producen hiperamonemia, tambin puede aparecer como
primer sntoma, la alteracin del ritmo respiratorio, hiperventilacin producida por la alcalosis
respiratoria.
Ante la sospecha inicial, en el laboratorio se puede encontrar en el hemograma neutropenia y
trombocitopenia en las acidurias orgnicas, o la presencia de cetonuria en un neonato que debe
obligar a descartar la presencia de una aciduria orgnica, mientras que la ausencia de cetonuria (o
hipocetonuria) coincidente con hipoglucemia debe hacernos pensar en la posibilidad de un
defecto de la beta oxidacin de los cidos grasos. Ante la presencia de aumento del cido lctico
podemos pensar en acidurias orgnicas o enfermedades mitocondriales; y si se asocia a
hipoglucemias en glucogenosis. El nivel de amonio es importante en todo cuadro agudo, sobre
todo ante una encefalopata inexplicada.


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Dentro de los diagnsticos diferenciales ante una hiperamonemia, si sta se presenta

precozmente (24 hs de vida) debemos pensar en un trastorno del ciclo de la urea o acidurias
orgnicas, sin olvidar las hiperamonemias transitorias.
Otra alteracin muy frecuente es la acidosis metablica con anin gap aumentado ( 16), debido
frecuentemente a acidurias orgnicas (academia propinica, metilmalnica, isovalrica) y a veces
puede estar acompaada de neutropenia y trombocitopenia, y como ya se mencion de
hiperamonemia.
En todos estos casos, debe reservarse muestras del estado crtico de suero, gotas de sangre
impregnadas en papel de filtro y orina a fin de obtener dosaje de carnitina total y libre,
acylcarnitinas, dosaje de aminocidos plasmticos cuantitativos, cidos orgnicos urinarios y cido
ortico urinario. Con toda esta informacin podremos ir definiendo la conducta a seguir.
2.2 Sntomas agudos y recurrentes de inicio ms tardo.
En estos casos, el perodo libre de sntomas puede ser de meses a aos. Se presentan en crisis que
pueden llevar a secuelas severas e incluso la muerte, y en los perodos inter crisis los pacientes son
normales e incluso las determinaciones bioqumicas no arrojan datos relevantes. Las crisis suelen
ser desencadenadas por enfermedades infecciosas, fiebre, constipacin o ingestas excesivas (o a
veces simplemente no habituales) de protenas. A veces, las crisis tambin pueden ser precipitadas
por ayunos no habituales o actividad fsica extrema o situaciones de stress (accidentes,cirugas).
Las enfermedades posibles son las acidurias orgnicas, defectos del ciclo de la urea de comienzo
tarda y tambin los defectos de la beta oxidacin.
La clnica puede ser tan comn como episodios de cefalea intensa, vmitos, intoxicacin, o
compromiso de la conciencia. Ante cualquiera de ellos, se debe plantear el posible diagnstico de
un EIM, especialmente si se acompaa de cetoacidosis, hiperamonemia, aumento del cido
lctico, hipoglucemia. Se puede acompaar de alteraciones hepticas, digestivas, neurolgicas o
psiquitricas.
En este grupo se encuentran las intolerancias a los hidratos de carbono como la fructosemia y las
glucogenosis.
Los defectos de la oxidacin de los cidos grasos tambin cursan con hipoglucemia, acompaada
de falta o poca produccin de cuerpos cetnicos (hipoglucemia hipo o no cetsica). Se puede
acompaar de otras alteraciones bioqumicas como la hiperamonemia, acidosis metablica o
aumento de las transaminasas (Sindrome Reye like). El ms frecuente de estos defectos es el
dficit de la deshidrogenasa de acyl Co A de cidos grasos de cadena media. A veces se rescata
como antecedente familiar un hermano con muerte sbita. En los defectos de la oxidacin de los
cidos grasos de cadena larga, se asocia una cardiomiopata e incluso la muerte en paro cardaco.

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2.3 Sntomas crnicos y progresivos

En estos casos los sntomas pueden ser digestivos: anorexia, vmitos, retardo del crecimiento.
Los sntomas neurolgicos (retraso madurativo, convulsiones y alteraciones neurolgicas centrales
y perifricas) pertenecen a este grupo. La ms caracterstica es la fenilcetonuria, aunque debido a
los programas de screening neonatal que lleva a su deteccin temprana en la etapa asintomtica,
casi ha desaparecido como causa de trastorno neurolgico crnico. Tambin pueden ser
responsables de estos cuadros, las acidurias orgnicas, defectos del ciclo de la urea, enfermedades
mitocondriales o intolerancia a la protena lisinrica. A veces tambin puede acompaar el cuadro
clnico o presentarse con sntomas musculares como hipotona, debilidad muscular o disminucin
de la masa muscular.
2.4 Sntomas especficos y permanentes caractersticos de un EIM, como cardiomiopata,
hepatomegalia, luxacin del cristalino, dismorfias.
La cardiomiopata se presenta en los defectos de la beta oxidacin de los cidos grasos,
enfermedad de Pompe y en las acidurias orgnicas, como signo predominante, en algunos casos
como los defectos de la beta oxidacin de cidos grasos largos con trastornos de la repolarizacin.
En enfermedades lisosomales, como la enfermedad de Gaucher, Niemann Pick y enfermedad de
Wolman, entre otras, las visceromegalia suele presentarse en los primeros meses o aos de vida.
El dficit de Piruvato deshidrogenasa (PDH) presenta un fenotipo particular similar al sndrome de
alcohol fetal, puesto que el acetaldehdo materno inhibe la PDH fetal. Las dismorfias como signo
predominante y de carcter progresivo en las MPS.
Otros ejemplos, son la presencia de cataratas en varias enfermedades, como galactosemia,
sndrome de Zellweger , sndrome de Lowe , MPS1 y enfermedad de Fabry. La luxacin del
cristalino en homocistinuria, dficit de sulfito oxidasa y de molibdeno.
Otro modo de clasificarlas de forma prctica para ubicarse en posibles etiologas, es la forma
propuesta por Saudubray y Fernandez, que mencionan un Grupo 1, con alteracin de la sntesis o
catabolismo de las molculas complejas, en donde los sntomas son permanentes, progresivos e
independientes de eventos (ayunos, ingestas o enfermedades intercurrentes). Pertenecen a este
grupo las enfermedades lisosomales (Mucopolisacaridosis, oligosacaridosis, enfermedades
peroxisomales). En el Grupo 2 se encuentran los trastornos del metabolismo de pequea
molcula, o metabolismo intermedio, que llevan a un cuadro de intoxicacin aguda o progresiva,
por acmulo de metabolitos txicos proximales al bloqueo enzimtico. Se caracterizan por
presentar un perodo libre de sntomas que puede ser de horas, das, semanas, meses o aos
segn el transtorno. Entre ellas se encuentran las acidurias orgnicas, las aminoacidopatas,
defectos del ciclo de la urea. El Grupo 3; EIM que comprometen el metabolismo energtico, en
estos casos los sntomas se deben a falla en la produccin de energa o imposibilidad de utilizarla,

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y en general son hipoglucemia, hiperlactacidemia, hipotona, alteracin del crecimiento, etc. Los
ejemplos tpicos son las glucogenosis tipo I como ms tpica, pero tambin tipo III, VI, etc, las
acidemias lcticas congnitas, (Piruvato deshidrogenasa, piruvatocarboxilasa), alteracin de la
oxidacin de los cidos grasos o defectos de la cadena respiratoria mitocondrial.
2.5 Examenes de laboratorio
Entre los laboratorios de inicio que deberamos tener se encuentran laboratorios generales como
hemograma con plaquetas, glucemia, estado cido base, ionograma con cloro (a fin de poder
obtener el anion gap), cido lctico, amonio, hepatograma y eventualmente enzimas musculares
(CPK y LDH). En orina adems de verificar la presencia de cetonuria y cuerpos reductores, se debe
congelar la primera muestra obtenida de la crisis junto con muestra de suero (separado y
congelado) y gotas de sangre secas en papel de filtro (GSPF), pertenecientes al primer momento
agudo de la crisis, sin mediar hidratacin ni suero glucosado. Es muy importante consignar algunos
datos referidos al momento de la extraccin de las muestras a fin de luego poder interpretar
correctamente los resultados. Por ejemplo, horas de ayuno, o si son postprandiales, ltima
alimentacin ingerida; o si hubo cambios en la alimentacin (patrn de horarios o calidad de
comida) en los ltimos das previos a la crisis
Con estas muestras, se pueden ampliar los estudios iniciales para poder dirigir la sospecha
diagnstica de un EIM. Por ejemplo, en el suero se puede medir betahidroxibutirato y NEFA
(cidos grasos libres) en casos de hipoglucemia y/o cetosis; el dosaje de carnitina total y libre, y
aminocidos cuantitativos, en casos de hiperamonemia y/o acidosis metablica; en las GSPF
dosaje de biotinidasa, las acilcarnitinas cuantitativas y en orina los cidos orgnicos urinarios,
succinilacetona y si fuera necesario tambin los aminocidos urinarios.
En los casos en que la clnica se acompae de sntomas neurolgicos importantes (convulsiones,
status epilptico, etc) podra ser necesario tambin tener muestra de LCR congelado en
simultneo con muestra de sangre para poder dosar en ambos fluidos los aminocidos, amonio y
lctico generalmente.
Actualmente muchos diagnsticos de EIM se realizan a travs de la pesquisa neonatal obligatoria,
Ley Nacional Nro: 26279 (Republica Argentina), sancionada en septiembre del 2007 que abarca
Fenilcetonuria, Galactosemia, dficit de biotinidasa junto con hipotiroidismo congnito, fibrosis
qustica, hiperplasia suprarrenal congnita , retinopata del prematuro, Chagas y sfilis. En estos
casos los pacientes son asintomticos y el diagnostico debe confirmarse con laboratorios
especficos. Es de suma importancia que esto ocurra en la primera semana de vida para que
cumpla con el principio de evitar la clnica y posibles secuelas. Adems est disponible el
diagnstico de otros errores del metabolismo ( 23 EIM) con el mtodo de espectrometra de masa
en TANDEM:

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Algoritmos diagnsticos:
Acidosis Orgnica:
E: elevado
N: normal
MSUD: Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce
PDH: Piruvatodehidrogenasa
MMA: Aciduriametilmalonica
PA: AciduriaPropinica
IVA: Aciduriaisovalerica


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Cetosis:
MCT: triglicricos de cadena media

MCAD: Defectos de la oxidacin de los cidos grasos de cadena media
SCHAD: Defecto de la oxidacin de los cidos grasos de cadena corta

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Hiperlactacidemia:
PC: Piruvato carboxilasa

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Hiperamonemia:
Hiperamonemia neonatal:
THAN: Hiperamonemia
neonatal transitoria
EIM: Errores innatos del
metabolismo
AOU: Acidurias orgnicas
transitoria
Defectos del ciclo de la urea

AA: Aminocidos
CPS: carbamilfosfato sintetasa
OTC: ornitintrascarbamilasa
ASA: Acido argininosuccnico.

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Generalidades de la terapia nutricional

El objetivo principal de la terapia es prevenir los daos que pudiera causar la crisis en
curso, a travs de la correccin del desequilibrio metablico.
3.1 Medidas de sostn comunes

Las primeras medidas a tomar son: mantenimiento de va area, la suficiencia cardaca, y una
buena hidratacin, que asegure un ritmo diurtico adecuado (que en general es la forma de
detoxificacin fisiolgica de la mayora de los metabolitos txicos) . Asimismo, se debe evitar el
catabolismo causado por la hipertermia o dolor, aplicando las drogas antipirticas y/o analgsicas
correspondientes.
En los cuadros de intoxicacin por acumulacin de sustrato, la restriccin del mismo suele ser el
primer paso, y muy eficiente por ejemplo en la Fenilcetonuria (suspendiendo el aporte de
fenilalanina) o en la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (suspendiendo valina,
leucina e isoleucina), o en la galactosemia, donde se indica la suspensin de la ingesta de galactosa
de la dieta. En otras patologas, como la tirosinemia, se debe agregar a la suspensin del sustrato,
drogas adyuvantespara evitar la acumulacin del metabolito txico, la succinilacetona, como el
NTBC o 2-(2-nitro-4 trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclo-hexanedione.
En otras situaciones, se debe suplementar alguna sustancia que no se sintetiza (posterior al
bloqueo) a fin de prevenir su dficit. En las alteraciones del ciclo de la urea, deficiencia de carbamil
fosfato sintetasa, dficit de ornitintrascarbamilasa o la arginino succnico sintetasa, la arginina no
se sintetiza correctamente, por lo que pasa a ser un aminocido esencial, siendo parte del
tratamiento su suplementacin. Otro ejemplo es la Homocistinuria clsica, en donde la sntesis de
cistena est disminuida mientras que la de homocistena est aumentada.
Otro tipo de tratamiento debe realizarse cuando: a) la actividad enzimtica se ve afectada por una
enzima defectuosa o inestable, b) la enzima est presente pero falla la unin al sustrato o lo hace
en forma defectuosa, c) la apoenzima no se une a la coenzima o lo hace en forma defectuosa, d) la
apoenzima es constitutivamente normal, pero hay menor cantidad de coenzima, por lo que
tambin hay disminucin de la actividad.
En estos casos el tratamiento es la suplementacin de la coenzima o su precursor. Muchas veces
es una vitamina que para que funcione como coenzima debe darse en dosis farmacolgicas. En
otros casos, el tratamiento adecuado es la estimulacin enzimtica . Por ej. algunos casos de
Homocistinuria responden a la estimulacin de la metilacin con betana.
La detoxificacin de metabolitos txicos consiste en unir el metabolito a otra sustancia y generar
complejos no txicos, este tipo de tratamiento se puede aplicar cuando el metabolito txico es no
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esencial y no se necesita ms que la dieta para controlar sus niveles. Por ejemplo, la glicina en la
academia isovalrica, se une al cido isovalrico y forma el complejo no txico isovalerilglicina,
previniendo las cetoacidosis y sus complicaciones secundarias.
Otra forma de eliminacin de metabolitos txicos es la suplementacin con l-carnitina. Esta amina
trasporta los cidos grasos de cadena larga a la mitocondria para su oxidacin y obtencin de
energa. La carnitina tambin forma steres con los diversos cidos orgnicos que se generan en
las acidemias orgnicas.
Se usa adems en los defectos de la beta oxidacin de los cidos grasos, especialmente en el
dficit de la beta oxidacin de cadena larga, enfermedad que se caracteriza por producir
especialmente hipoglucemia hipocetsica con acidosis metablica. Los metabolitos intermediarios
como hexanoilCoA y octanoil Co A son removidos al formar steres con la carnitina,
restableciendo el nivel de Coenzima A libre en la mitocondria.
Algunos EIM o el tratamiento de ellos causan deficiencias bioqumicas secundarias importantes.
Por ejemplo en las acidurias metilmalnica o propinica, se acumula el propionato y
metilmalonato en la mitocondria, y esto inhibe secundariamente las enzimas del ciclo de la urea y
del metabolismo de la glicina, originando hiperglicinemia e hiperamonemia. Al controlar con el
tratamiento dietario el nivel de los cidos (suspensin del aporte de metionina, treonina, valina e
isovalina de la dieta), se restablecen los niveles de glicina y amonio en sangre.
3.2 Tratamiento de emergencia:

El tratamiento de emergencia debera establecerse inmediatamente, an sin tener el diagnstico
certero, ya que el tratamiento apropiado y agresivo puede evitar que se instalen secuelas
irreversibles o incluso salvar la vida.
Siempre el primer paso, es obtener muestras de sangre y orina a fin de poder procesarlas y llegar a
diagnstico definitivo en el menor tiempo posible.
El tratamiento inicial debe cumplir con dos objetivos, primero remover el metabolito acumulado y
segundo restablecer el balance metablico para promover anabolismo.
Para la remocin del metabolito txico, lo primero es asegurarse una correcta hidratacin (aunque
no excesiva ya que puede exacerbar el edema cerebral) y diuresis. En muchos casos ser necesario
recurrir a la hemodilisis o hemofiltracin, por ejemplo, cuando se presentan cuadros con
hiperamonemia severa con trastorno de la conciencia, en donde la velocidad de descenso de la
amonemia juega un papel fundamental en la prevencin de secuelas neurolgicas secundarias al
edema cerebral.
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Se recomienda que la hidratacin sea realizada con suero glucosado que aporte un flujo de
glucosa entre 6-8 mg/k/min, para tambin iniciar el anabolismo a partir de una fuente de energa
rpida.
La correccin de la acidosis metablica con bicarbonato de sodio, slo est indicada en casos
crticos, donde la acidosis metablica severa (pH menor a 7.1 y bicarbonato menor a 10 mEq/l)
persiste a pesar de la remocin del txico, pero slo con un cuidadoso control de electrolitos, ya
que la administracin excesiva de bicarbonato de sodio puede causar o perpetuar el edema
cerebral ,la hipernatremia o la aparicin de hemorragia cerebral.
En cuanto al soporte nutricional, se inicia en paralelo. Habitualmente durante las primeras horas
de inicio de tratamiento se suspende el aporte de la alimentacin, pero con el cuidado de no
suspender el aporte proteico por no ms de 48 hs. Luego de este perodo la alimentacin debe
reinstaurarse, ya sea por va parenteral o enteral, segn el estado del paciente.
Desde el inicio el paciente debe tener aporte alto de caloras a fin de evitar el catabolismo proteico
endgeno, y esto inicialmente se logra con altos aportes de glucosa. En ocasiones es necesario
agregar insulina en forma simultnea para lograr estimular el anabolismo, y mantener glucemias
normales, evitando la glucosuria.
Si se sospecha un defecto del ciclo de la urea por la hiperamonemia y alcalosis respiratoria inicial
que luego se transforma en acidosis metablica, se indica, como medida inicial , clorhidrato de
arginina al 10% (0,6 gr/kg) en 90 minutos por va endovenosa. Si en cambio se sospecha una
acidemia orgnica se indican como inductores enzimticos vitamina B 12 (1 mg im.). Si se sospecha
una acidemia metilmalnica, biotina (10 a 20 mg/kg V.O. o por SNG)
En caso de presentar intolerancia oral luego de las primeras 48 hs de tratamiento, se debe iniciar
la alimentacin por va parenteral. Inicialmente debe contener glucosa al 15% o 20% y lpidos al
20% (estos ltimos se indicarn cuando se haya descartado un defecto de la beta oxidacin de los
cidos grasos, ya que en estos casos estn contraindicados). Se intenta que el aporte calrico
llegue como mnimo a 100 Kcal/kg/da.
Cuando se pueda contar con la va enteral, se iniciar la nutricin por sta va, con polmeros de
glucosa, cidos grasos de cadena media y esenciales con aporte de 130 a 150 Kcal/Kg/da. Adems,
se debe asegurar el aporte de vitaminas, minerales y cofactores necesarios. Finalmente se
agregarn y, en forma paulatina, las protenas. Inicialmente con aportes bajos 0,2 0,3 gr/kg/da
de aporte y se ir aumentando segn la tolerancia que se mide por la clnica y el laboratorio,
controlando los niveles principalmente de amonio y cido lctico y tambin las fluctuaciones del
EAB y del ionograma.

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Ya con la sospecha diagnstica firme del EIM que estamos tratando, se iniciar el aporte de la
mezcla aminoacdica que corresponda. Por ejemplo en la acidemia metilmalnica, se indica
frmula libre de treonina, valina, metionina e isoleucina.
En los pacientes que se presentan con hipoglucemias, los diagnsticos ms frecuentes son los
defectos del metabolismo de los hidratos de carbono o en los defectos de la beta oxidacin. Los
ms frecuentes son las enfermedades por depsito de glucgeno (glucogenosis) que se presentan
luego de ayunos ms o menos prolongados. En otros casos, como la galactosemia o la fructosemia,
los sntomas ocurren luego de la introduccin de estos azcares (galactosa y fructosa
respectivamente) en la dieta.
La mayora de los defectos de la beta oxidacin cursan con hipoglucemia hipocetcica, y en
general luego de un ayuno ms prolongado (4 a 6 hs) que para la glucogenosis tipo I
(frecuentemente necesitan alimentacin continua en las primeras etapas del tratamiento), ya que
pueden utilizar todo el glucgeno de reserva heptico y muscular, y recin tienen dficit
energtico cuando tienen que recurrir a la energa de la beta oxidacin.
El seguimiento nutricional a largo plazo debe ser muy cuidadoso, ya que en general son dietas en
las que se restringe algn nutriente. Se debe cuidar un adecuado aporte de todos los
micronutrientes (vitaminas, minerales) . Pero en algunas oportunidades, se debe vigilar el aporte
de nutrientes que no son habitualmente deficientes en las dietas normales, como por ejemplo, los
cidos grasos, que, cuando el aporte graso se restringe a un 20% del VCT, se debe asegurar que
estn cubiertos, los requerimientos de los esenciales .
En la Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce, una vez confirmado el diagnstico, se debe
reiniciar la alimentacin introduciendo la frmula especfica libre de aminocidos ramificados, y
completar el aporte proteico con protenas naturales para cubrir los requerimientos mnimos de
estos mismos aminocidos (valina, leucina e isoleucina). Segn la frmula que se utilice, a veces es
necesario ajustar el aporte de cidos grasos esenciales y, el aporte calrico, con polmeros de
glucosa. En el seguimiento a largo plazo, se debe realizar regularmente el dosaje de estos
aminocidos en sangre para, de ese modo, ajustar el aporte.

16

Errores Innatos Del Metabolismo

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HOSPITAL DE NIOS RICARDO GUTIERREZ

Buenos Aires - Argentina