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Lapoptosi, o morte cellulare programmata, un processo normale che segue una

sequenza ben orchestrata di eventi che si concludono con la morte della cellula. La
morte per apoptosi un processo pulito, ordinato, caratterizzato da una complessiva
diminuzione del volume della cellula e del suo nucleo, dalla perdita di adesione alle
cellule vicine, dalla formazione di bolle alla superifcie cellulare, dalla rottura della
cromatina in piccoli frammenti e dalla rapida eliminazione delle cellule morenti
mediante fagocitosi.
Perch ci sono cellule indesiderate e dove si trovano? La risposta : dappertutto.
stato valutato che circa 1010 1011 cellule muoiono ogni giorno nel corpo umano per
apoptosi. Ad esempio, lapoptosi coinvolta nelleliminazione di cellule il cui genoma
irreparabilmente danneggiato. Ci molto importante se si pensa che alterazioni a
carico di geni coinvolti nella regolazione del ciclo cellulare possono portare allo
sviluppo di un cancro. Durante lo sviluppo embrionale molti pi neuroni estendono i
loro prolungamento fuori dal sistema nervoso, verso gli organi bersaglio, di quanti
siano necessari per innervare tali organi. I neuroni che raggiungono la giusta
destinazione ricevono il segnale di sopravvivenza dal tessuto bersaglio, mentre quelli
che si sono smarriti, non ricevendo tale segnale, sono eliminati per apoptosi.
I linfociti T sono cellule del sistema immunitari che, grazie a specifici recettori di
superficie, riconoscono ed uccidono cellule anormali o infettate. Alcuni linfociti T
prodotti durante lo sviluppo embrionale, per, sono pericolosi per lorganismo, perch
espongono dei recettori che si legano con alta affinit a proteine esposte alla
superficie delle cellule normali e sono eliminati per apoptosi.
Infine, lapoptosi sembra coinvolta in patologie neurodegenerative come Alzheimer,
Parkinson o sindrome di Huntington. In questo caso, durante la progressione della
malattia, leliminazione anomala di neuroni essenziali porta alla perdita della memoria
o della coordinazione motoria. Questi esempi mostrano limportanza dellapoptosi nel
mantenimento dellomeostasi cellulare negli organismi negli organismi pluricellulari e i
rischi che comporta una sua alterata regolazione.
Il termine apoptosi stato coniato nel 1972 da John Kerr, Andrew Wyllie e A.R. Curie
dellUniversit di Aberdeen, Scozia, in un articolo imprescindibile nel quale sono stati
descritti per la prima volta gli eventi coordinati che caratterizzano la morte cellulare
programmata in un ampio ventaglio di cellule. Informazioni sulle basi molecolari
dellapoptosi sono state rilevate inizialmente da studi sul nematode C. elegans, le cui
cellule possono essere seguite con assoluta precisione durante lo sviluppo embrionale.
Delle 1090 cellule prodotte durante lo sviluppo di questo verme, 131 sono
normalmente destinate a morire per apoptosi. Nel 1986, Robert Horvitz e i suoi
colleghi al Massachusetts Institute of Technology scoprirono che i vermi con una
mutazione del gene CED 3 procedevano attraverso lo sviluppo senza perdere alcuna
cellula per apoptosi. Questi studi siggerirono che il prodotto del gene CED 3 aveva un
ruolo fondamentale nel processo dellapoptosi in questo organismo. Una volta che un
gene stato identificato in un organismo, come un nematode, i ricercatori possono
cercare geni omologhi in altri organismi, come luomo o altri mammiferi.
Lidentificazione del gene CED-3 nei nematodi ha portato alla scoperta di una famiglia
omologa di proteine nei mammiferi, che ora sono chiamate caspasi.
Le caspasi sono un gruppo caratteristico di cisteina proteasi (cio proteasi con un
residuo di cisteina sul loro sito catalitico) che sono attivate a uno stadio precoce
dellapoptosi e sono responsabili dellinnesco della maggior parte, se non di tutti, i
cambiamenti che si osservano nella fase di esecuzione. Le caspasi effettuano ci

tagliando un gruppo altamente selezionato di proteine essenziali. I bersagli sono i


seguenti:
o

Pi di una dozzina di protein chinasi comprese le chinasi dei contatti focali


(FAK), PKB, PKC e Raf1. Linattivazione di FAK, ad esempio, si presume distrugga
ladesione cellulare, portando al distacco della cellula apoptotica dalle sue
vicine.

Lamine, che formano il rivestimento interno dellinvolucro nucleare. Il taglio


delle lamine porta alla scomposizione della lamina nucleare e alla diminuzione
del volume del nucleo.

Proteine del citoscheletro, come quelle dei filamenti intermedi, actina,


tubulina e gelsolina. Il taglio e la conseguente inattivazione di queste proteine
portano a cambiamenti nella forma cellulare.

Un endonucleasi chiamata DNAasi attivata dalla caspasi (CAD), che attivata


in seguito al taglio da parte della caspasi di una proteina inibitoria. Una volta
attivata, CAD trasloca dal citoplasma al nucleo, dove attacca il DNA tagliandolo
in frammenti.

Studi recenti sono stati focalizzati sugli eventi che portano allattivazione del
programma del suicidio cellulare. Lapoptosi pu essere innescata da stimoli interni,
come anomalie nel DNA, sia da stimoli esterni, come alcune citochine (proteine
secrete da cellule del sistema immunitario). Ad esempio, le cellule epiteliali della
prostata diventano apoptotiche quando sono private dellormone sessuale maschile
testosterone. Questa la ragione per cui il cancro della prostata che si diffuso in altri
tessuti viene spesso trattati con farmaci che influenzano la produzione di testosterone.
Alcuni studi indicano che gli stimoli esterni attivano lapoptosi mediante una via di
segnalazione, chiamata via estrinseca, diversa da quella utilizzata dagli stimoli
interni, via intrinseca.
La via estrinseca dellapoptosi
Lo stimolo per lapoptosi, in questo caso, dato da una proteina chiamata fattore di
necrosi tumorale (tumor necrosis factos, TNF), cosi nominata per la sua capacit di
uccidere le cellule tumorali. Il TNF prodotto da alcune cellule del sistema immunitario
in risposta a condizioni avverse, come lesposizione a radiazioni ionizzanti,
temperatura elevata, infezioni virali o agenti chimici tossici, come quelli usati nella
chemioterapia contro il cancro. Il TNF evoca la sua risposta legandosi a un recettore
transmembrana, il TNFR1, membro di una famiglia di recettori della morte correlati
che mediano lapoptosi.
Studi recenti indicano che il recettore per il TNF presente sulla membrana plasmatica
come trimero preassemblato. Il dominio citoplasmatico di ogni subunit del recettore
del TNF contiene un segmento di circa 70 amminoacidi chiamato dominio della
morte che media le interazioni proteina - proteina. Il legame del TNF al recettore
trimerico produce un cambiamento nella conformazione del dominio della morte del
recettore, che porta al reclutamento di numerose proteine.
Le ultime proteine che si legano al complesso assemblato sulla superficie interna della
membrana plasmatica sono due molecole di procaspasi 8. Queste proteine sono
chiamate procaspasi perch ognuna il precursore di una caspasi; esse contengono
una porzione extra che deve essere rimossa tramite un processo proteolitico. La

sintesi delle caspasi sotto forma di proenzimi protegge la cellula dal danno proteolitico
accidentale. Diversamente dalla maggior parte dei proenzimi, le procaspasi hanno
comunque un basso livello di attivit proteolitica. Di conseguenza, quando due o pi
procaspasi sono in stretta associazione luna con laltra, esse sono in grado di tagliarsi
reciprocamente la catena polipeptidica e di convertire laltra molecola in una caspasi
pienamente attiva. Lenzima finale maturo pag.644

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