Cuasiespecies virales versus la respuesta inmune adaptativa en la hepatitis C

23 mayo 2006
Juan I. Esteban
Grupo de Investigación de Enfermedades Hepáticas

Los virus de la hepatitis C virus (HCV) están formados por una cadena simple positiva de ARN que se
replica con gran capacidad de error por una ARN polimerasa y circulan como cuasiespecies virales. La
infección supone la persistencia viral en >70% de los individuos expuestos, a pesar de una potente
respuesta inmuno-humoral y celular especifica para los virus. Algunas característica de la infección HCV
cumplen las predicciones de las implicaciones biológicas de la teoría de las cuasiespecies, incluyendo los
mutantes de escape en epitopos CTL, la resistencia al tratamiento antiviral y los cambios en el tropismo
celular después de infecciones prolongadas. Es probable que la estructura de las cuasiespecies en las
poblaciones replicantes de HCV jueguen un papel central en provocar la persistencia viral, aunque el exacto
mecanismo sigue desconocido. Algunas evidencias, sin embargo, sugieren la temprana ablación funcional
de la respuesta especifica viral de los linfocitos CD4 podría ser determinante en el establecimiento y en su
persistencia:
a) Inicio de la replicación viral coincidiendo con la pérdida de la respuesta de los CD4 frente a proteínas no
estructurales durante la infección aguda; b) Persistencia viral asociada con la inactivación de los CD4 (pero
no los CD8) en chimpancés después de la resolución de una infección previa; c) Disfunción de los CD8
(células LT anérgicas con déficits en su función efectora e inhabilidad para montar una nueva respuesta
frente a los epitopos variantes) indicativa del fallo en la función cooperativa de los CD4; d) Recuperación
frecuentemente asociada con un menor bloqueo durante la transmisión de inóculos pequeños; e) Repetición
de la respuesta de los CD4 asociada al descenso de la carga viral; f) Anergia de los CD4 con descenso en
la producción de IL-2 y de su proliferación. Estos hallazgos sugieren que la anergia inducida por la alteración
de los ligandos peptídicos de los epitopos de HLA-II, presumiblemente en las proteínas no estructurales de
HCV, podría inducir un estado adaptativo de los CD4 T y una cierta tolerancia a la infección (by-stander
supresión) con supresión de la unión (supresión de la respuesta de los epitopos copresentados por las
mismas células presentadoras de antígenos) como mecanismo conductor del establecimiento y de la
persistencia viral. La potencial estrategia para demostrar estos posibles mecanismos incluiría: a) la captura
de los CD4, HCV-específicos, mediante carriers de expresión de los CD154, citometria de flujo, separación
con partículas magnéticas anti-CD154 o conjugados CD4 con células dendríticas autólogas (HCV-pulsed)
que su vez podrían ser separados o microdisecionados; b) expansión de los CD4 capturados en presencia
de citoquinas homeostáticas (IL-7/IL-15) sin estimulación antigénica; c) confirmación de la restauración
funcional los CD4, HCV-específicos (fenotipo, proliferación y perfil de expresión de citoquinas); d)
establecimiento de líneas totalmente funcionales de CD4 o clones; e) confirmación de la denominada by-
stander suppression en cocultivos de células T funcionales con células anérgicas aisladas de los PBMC o
del hígado; f) identificación de la tolerancia inducida en los epitopos mediante proteínas especificas
recombinantes, fragmentos proteicos o péptidos.