El cerebro humano contiene al menos 100 mil millones de neuronas, cada uno

con la capacidad
para influir en muchas otras clulas. Claramente, sofisticado y altamente
eficiente
se necesitan mecanismos para permitir la comunicacin entre esta
astronmica
nmero de elementos. Se hace posible dicha comunicacin por las sinapsis, la
contactos funcionales entre neuronas. Dos tipos diferentes de sinapsis-elctrica
y qumica pueden distinguirse sobre la base de su mecanismo de
la transmisin. En sinapsis elctricas, la corriente fluye a travs de uniones,
que son canales de la membrana especializadas que conectan dos clulas. En
contraste,
sinapsis qumicas permiten la comunicacin de clula a clula a travs de la
secrecin de
neurotransmisores; estos agentes qumicos liberados por las neuronas
presinpticas
producir un flujo de corriente secundaria en las neuronas postsinpticas
activando
molculas receptoras especficas. El nmero total de los neurotransmisores no
es
conocidos, pero es bastante ms de 100. Prcticamente todos los
neurotransmisores se someten a un semejante
ciclo de uso: sntesis y envasado en vesculas sinpticas; liberar desde
la clula presinptica; la unin a receptores postsinpticos; y, por ltimo, el
rpido
remocin y / o degradacin. La secrecin de los neurotransmisores se dispara
por la afluencia de Ca2 + a travs de canales dependientes de voltaje, lo que
da lugar a una
aumento transitorio de la concentracin de Ca2 + en la terminal presinptica.
La
aumento en la concentracin de Ca2 + provoca vesculas sinpticas que se
fusionan con la presinptica

membrana plasmtica y liberan su contenido en el espacio entre la

clulas pre y postsinpticos. Aunque todava no se entiende exactamente cmo
Ca2 + desencadena la exocitosis, protenas especficas en la superficie de la
vescula sinptica
y en otros lugares en la terminal presinptica mediar en este proceso. Los
neurotransmisores
evocar respuestas elctricas postsinpticos mediante la unin a los miembros
de un grupo diverso de receptores de neurotransmisores. Hay dos clases
principales
de los receptores: aquellos en los que la molcula de receptor es tambin un
canal de iones, y
aquellos en los que el receptor y el canal de iones son molculas separadas.
Estos
receptores dan lugar a seales elctricas por la apertura inducida transmisor-o
el cierre de los canales inicos. Si las acciones postsinpticos de un particular,
neurotransmisor se excitadoras o inhibidoras est determinada por la
permeabilidad inica
del canal inico afectada por el transmisor, y por la concentracin
iones de permeantes dentro y fuera de la clula.

Las sinapsis elctricas

Aunque hay muchos tipos de sinapsis en el cerebro humano, se
pueden dividirse en dos clases generales: las sinapsis elctricas y qumicas
sinapsis. Aunque son una clara minora, sinapsis elctricas son
que se encuentra en todos los sistemas nervioso, permitiendo el flujo directo,
pasivo de elctrica
actual desde una neurona a otra.
La estructura de una sinapsis elctrica se muestra esquemticamente en la
figura
5.1A Los. La neurona "aguas arriba", que es la fuente de corriente, se
denomina

elemento presinptica, y la neurona "aguas abajo" en la que esta corriente

flujos se denomina postsinptica. Las membranas de la comunicacin de dos
neuronas vienen muy cerca en la sinapsis y en realidad estn vinculados
juntos por una especializacin intercelular llamada brecha de la salida. Gap
cruces
contener precisamente alineados, canales emparejados en la membrana de la
preand
neuronas postsinpticas, de tal manera que cada par de canales forma un poro
(ver Figura
5.2A). El poro de un canal de brecha de la salida es mucho ms grande que los
poros
de los canales inicos dependientes de voltaje que se describen en el captulo
anterior. Como
En consecuencia, una variedad de sustancias simplemente puede difundirse
entre el citoplasma de las
las neuronas pre y postsinpticos. Adems de iones, sustancias que se
difunden
a travs del hueco poros de unin incluyen molculas con pesos moleculares
tan grande como varios cientos de daltons. Esto permite ATP y otra importante
metabolitos intracelulares, como segundos mensajeros (vase el captulo 7),
para ser
transferido entre las neuronas.
As sinapsis elctricas funcionan permitiendo que la corriente inica a fluir
pasivamente
a travs de los poros de salida brecha de una neurona a otra. Lo de siempre
fuente de esta corriente es la diferencia de potencial generada localmente por
el
potencial de accin (vase el captulo 3). Esta disposicin tiene una serie de
interesantes
consecuencias. Una de ellas es que la transmisin puede ser bidireccional; es
decir, la corriente

puede fluir en cualquier direccin a travs de la brecha de la salida,

dependiendo de qu
miembro de la pareja unida es invadido por un potencial de accin (aunque
algunos tipos de uniones comunicantes tienen caractersticas especiales que
hacen que su transmisin
unidireccional). Otra caracterstica importante de la sinapsis elctrica es
que la transmisin es extraordinariamente rpido: porque el flujo de corriente
pasiva a travs de
la brecha de la salida es prcticamente instantnea, la comunicacin puede
ocurrir sin
el retardo que es caracterstico de las sinapsis qumicas.
Estas caractersticas son evidentes en el funcionamiento de la primera sinapsis
elctrica
por descubrir, que reside en el sistema nervioso del cangrejo de ro.
Postsinptica
se observa seal elctrica en este sinapsis en una fraccin de un milisegundo
despus de la generacin de un potencial de accin presinptica (Figura 5.2).
De hecho,
al menos parte de esta breve demora sinptica es causada por la propagacin
de la
potencial de accin en la terminal presinptica, por lo que no puede ser
esencialmente
no hay retraso en absoluto en la transmisin de seales elctricas a travs de
la sinapsis.
Tales sinapsis interconectar muchas de las neuronas dentro del circuito que
permite que el cangrejo de ro para escapar de sus depredadores, minimizando
as el tiempo de
entre la presencia de un estmulo mortal y un potencial para la vida de ahorro
respuesta motora.
Un objetivo ms general de las sinapsis elctricas es sincronizar elctrica
actividad entre las poblaciones de neuronas. Por ejemplo, las neuronas del tallo
cerebral

que generan actividad elctrica rtmica subyacente respiracin se sincronizan

por sinapsis elctricas, como son las poblaciones de interneuronas en el
cerebral
corteza, el tlamo, el cerebelo y otras regiones del cerebro. Transmisin
elctrica
entre ciertas neuronas secretoras de hormonas en el mamfero
hipotlamo asegura que todas las clulas disparan potenciales de accin
aproximadamente a la misma
tiempo, facilitando de este modo una explosin de la secrecin de la hormona
en la circulacin. La
hecho de que los poros brecha de la salida son suficientemente grandes para
permitir que las molculas tales como ATP
y segundos mensajeros a difunden intercelularmente tambin permite sinapsis
elctricas
para coordinar la sealizacin intracelular y el metabolismo de acoplado
las clulas. Esta propiedad puede ser particularmente importante para las
clulas gliales, que forman grandes redes de sealizacin intracelular a travs
de sus uniones comunicantes.

Seal de la transmisin en las sinapsis

qumicas
La estructura general de una sinapsis qumica se muestra esquemticamente
en la figura
5.1B. El espacio entre las neuronas pre y postsinpticos es sustancialmente
mayor en las sinapsis qumicas que en las sinapsis elctricas y se llama el
sinptica
hendido. Sin embargo, la caracterstica fundamental de todas las sinapsis
qumicas es la presencia
de pequeos orgnulos, membrana delimitada llamadas vesculas sinpticas
dentro de la
terminal presinptica. Estos orgnulos esfricos estn llenos con uno o ms

neurotransmisores, las seales qumicas segregadas por la neurona

presinptica,
y son estos agentes qumicos que actan como mensajeros entre la
comunicacin
neuronas que da este tipo de sinapsis su nombre.
Transmisin en las sinapsis qumicas se basa en la secuencia elaborada de
acontecimientos representados en la Figura 5.3. Se inicia el proceso cuando un
potencial de accin
invade el terminal de la neurona presinptica. El cambio en la membrana
potencial causado por la llegada del potencial de accin conduce a la
apertura de los canales de calcio dependientes de voltaje en la membrana
presinptica.
Debido al gradiente de concentracin empinada de Ca2 + a travs de la
presinptica
membrana (la concentracin externa de Ca2 + es de aproximadamente 10-3
M, mientras
la concentracin interna de Ca2 + es de aproximadamente 10-7 M), la apertura
de
estos canales provoca una rpida afluencia de Ca2 + en la terminal
presinptica,
con el resultado de que la concentracin de Ca2 + del citoplasma en el
terminal
transitoriamente eleva a un valor mucho ms alto. Elevacin de la presinptica
Ca2 +
concentracin, a su vez, permite a las vesculas sinpticas se fusionan con la
membrana plasmtica
de la neurona presinptica. El Ca2 + -dependiente de fusin sinptico
vesculas con la membrana provoca terminal de su contenido, lo ms
importante neurotransmisores, que se publicar en la hendidura sinptica.
Tras la exocitosis, transmisores difunden a travs de la hendidura sinptica y
se unen a receptores especficos en la membrana de la neurona postsinptica.
la

unin del neurotransmisor con los receptores produce canales en la

postsinptica
membrana para abrir (o, a veces para cerrar), cambiando as la capacidad de
iones fluya hacia (o fuera de) las clulas postsinpticas. El neurotransmitterresultante
flujo de corriente inducida altera la conductancia y (normalmente) la
membrana
potencial de la neurona postsinptica, aumentando o disminuyendo la
probabilidad de que la neurona se disparar un potencial de accin. De esta
manera, la informacin
se transmite de una neurona a otra .

Propiedades de los neurotransmisores

a nocin de que la informacin elctrica puede ser transferida de una neurona
a
la siguiente por medio de la sealizacin qumica fue objeto de un intenso
debate
a travs de la primera mitad del siglo XX. Un experimento clave que apoy
esta idea se llev a cabo en 1926 por el fisilogo alemn Otto Loewi.
Actuando en una idea que supuestamente se le apareci en el medio de la
noche,
Loewi demostr que la estimulacin elctrica del nervio vago disminuye el
latido del corazn
por la liberacin de una seal qumica. l aislado y perfundido los corazones de
dos ranas, el seguimiento de las tasas a las que estaban golpeando (Figura
5.4). Su
experimento recogi el perfundido que fluye a travs del corazn estimulado y
transferido esta solucin a la segunda corazn. Cuando el nervio vago para la
primer corazn fue estimulado, el latido de este corazn se desaceler.
Sorprendentemente, incluso

aunque el nervio vago de la segunda corazn no haba sido estimulado, su

ritmo
Tambin desacelerado cuando se expone al perfundido de la primera corazn.
Este resultado
mostr que el nervio vago regula el ritmo cardaco mediante la liberacin de un
producto qumico
que se acumula en el perfundido. Originalmente denominado "sustancia vago"
el agente ms tarde se demostr que la acetilcolina (ACh). ACh es ahora
se sabe que es un neurotransmisor que acta no slo en el corazn sino
tambin hay variedad de objetivos postsinpticos en los sistemas nerviosos
central y perifrico,
preeminentemente en la unin neuromuscular de los msculos estriados y en
el
sistema motor visceral (vanse los captulos 6 y 20).
Con los aos, una serie de criterios formales han surgido que definitivamente
identificar una sustancia como un neurotransmisor (Recuadro A). Estos han
conducido a la
identificacin de ms de 100 diferentes neurotransmisores, que puede ser
clasificado en dos grandes categoras: los neurotransmisores de molcula
pequea y
neuropptidos (captulo 6). Tener ms de un transmisor diversifica la
repertorio fisiolgico de las sinapsis. Mltiples neurotransmisores pueden
producir
diferentes tipos de respuestas en las clulas postsinpticas individuales. Por
ejemplo,
una neurona puede ser excitado por un tipo de neurotransmisor y se inhibe
por otro tipo de neurotransmisor. La velocidad de las respuestas postsinpticas
producido por diferentes transmisores tambin difiere, lo que permite el control
de la elctrica
sealizacin a travs de diferentes escalas de tiempo. En, neurotransmisores
generales de molcula pequea
mediar acciones sinpticos rpidos, mientras que los neuropptidos tienden a
modular
ms lentas, funciones sinpticas en curso.
Hasta hace relativamente poco, se crea que una neurona dada produjo
slo un nico tipo de neurotransmisor. Ahora est claro, sin embargo, que
muchos
tipos de neuronas sintetizan y liberan dos o ms neurotransmisores diferentes.
Cuando ms de un transmisor est presente dentro de un nervio terminal,

las molculas se denominan co-transmisores. Debido a los diferentes tipos de

transmisores
se puede presentar de diferentes poblaciones de vesculas sinpticas,
compaeros de transmisores
no tiene por qu ser lanzado de forma simultnea. Cuando pptido y molcula
pequea
neurotransmisores actan como co-transmisores al mismo sinapsis, que son
lanzado diferencialmente segn el patrn de actividad sinptica: de baja
frecuencia
actividad con frecuencia libera slo pequeas neurotransmisores, mientras que
de alta frecuencia
se requiere la actividad para liberar neuropptidos de la misma presinptica
terminales. Como resultado, el producto qumico de sealizacin propiedades
de tales
sinapsis cambian de acuerdo a la tasa de actividad. Transmisin sinptica
efectiva requiere un control estricto de la concentracin
de neurotransmisores dentro de la hendidura sinptica. Por lo tanto, las
neuronas han desarrollado
una capacidad sofisticada para regular la sntesis, el embalaje, la liberacin y
degradacin (o eliminacin) de los neurotransmisores para alcanzar los niveles
deseados
de las molculas del transmisor. La sntesis de los neurotransmisores de
molcula pequea
se produce localmente en las terminales presinpticas (Figura 5.5a). Las
enzimas
necesaria para sintetizar estos transmisores son producidos en la clula
neuronal
cuerpo y transportado al citoplasma terminal nerviosa en un 0,5-5 milmetros
da por un mecanismo denominado de transporte axonal lento. Las molculas
precursoras
requerido para hacer nuevas molculas de neurotransmisor generalmente se
tienen en
la terminal nerviosa por los transportistas que se encuentran en la membrana
plasmtica de la terminal.
Las enzimas sintetizan neurotransmisores en el citoplasma de la
terminal presinptica y los transmisores se cargan entonces en vesculas
sinpticas
a travs de los transportadores en la membrana vesicular (vase el captulo 4).
Para algunos

neurotransmisores de molcula pequea, los pasos finales de la sntesis se

producen en el interior
las vesculas sinpticas. La mayora de los neurotransmisores de molcula
pequea se empaquetan
en vesculas de 40 a 60 nm de dimetro, cuyo centro aparecen claramente en
electrones
micrografas; Por consiguiente, estas vesculas se conocen como pequea
clearcore
vesculas (Figura 5.5B). Los neuropptidos son sintetizados en el cuerpo celular
de
una neurona, lo que significa que el pptido se produce una larga distancia de
su sitio de secrecin (Figura 5.5C). Para resolver este problema, vesculas
llenas de pptidos
son transportados a lo largo de un axn y hacia abajo a la terminal sinptica a
travs
el transporte axonal rpido. Este proceso lleva vesculas a velocidades de hasta
400
mm / da a lo largo de elementos del citoesqueleto llamadas microtbulos (en
contraste con el
el transporte axonal lento de las enzimas que sintetizan los transmisores de
molcula pequea).
Los microtbulos son largos filamentos cilndricos, 25 nm de dimetro,
presentes
a lo largo de las neuronas y otras clulas. Vesculas que contienen pptidos son
movido a lo largo de estos microtbulos "pistas" de ATP requiere protenas
"motor"
tales como la quinesina. Los neuropptidos son empaquetados en vesculas
sinpticas que
variar desde 90 hasta 250 nm de dimetro. Estas vesculas son electrn-densos
en
micrografas de electrones, de ah que se denominan vesculas grandes de
ncleo denso

(Figura 5.5d).
Despus de un neurotransmisor se ha segregado en la hendidura sinptica,
debe
ser retirado para permitir que la clula postsinptica a participar en otro ciclo
de sincronizacin
Figura 5.5 Metabolismo de molcula pequea y transmisores peptdicos. (A)
molcula pequea
neurotransmisores se sintetizan en las terminales nerviosas. Las enzimas
necesarias
para la sntesis de neurotransmisor se hacen en el cuerpo celular de la clula
presinptica (1)
y son transportados por el axn por transporte axonal lento (2). Los
precursores son
tomado en los terminales de transportadores especficos, y la sntesis de
neurotransmisores
y envasado tienen lugar dentro de las terminaciones nerviosas (3). Despus de
la fusin de vesculas y
de liberacin (4), el neurotransmisor puede ser enzimticamente degradada. El
selectivo de la recaptacin de
el neurotransmisor (o sus metabolitos) se inicia otro ciclo de sntesis, el
embalaje,
liberacin y eliminacin (5). (B) Las pequeas vesculas claras ncleos en una
sinapsis entre un axn
terminal (AT) y una espina dendrtica (Den) en el sistema nervioso central.
Estas vesculas
tpicamente contienen neurotransmisores de molcula pequea.
neurotransmisores (C) de pptidos,
as como las enzimas que modifican sus precursores, se sintetizan en la clula
cuerpo (1). Enzimas y propptidos se empaquetan en vesculas en el aparato
de Golgi.
Durante el transporte axonal rpido de estas vesculas a las terminales
nerviosas (2), la

enzimas modificar los propptidos para producir uno o ms pptidos

neurotransmisores
(3). Despus de la fusin de vesculas y exocitosis, los pptidos se difunden de
distancia y se degradan
por enzimas proteolticas (4). (D) Los grandes vesculas de ncleo denso en una
terminal del axn centro
(AT) sinapsis en una dendrita (Den). Tales vesculas contienen tpicamente
neuropptidos
o, en algunos casos, las aminas biognicas. (B y D de Peters, Palay, y Webster,
1991)
Despus de un neurotransmisor se ha segregado en la hendidura sinptica,
debe
ser retirado para permitir que la clula postsinptica a participar en otro ciclo
de transmisin sinptica. La eliminacin de los neurotransmisores implica la
difusin
lejos de los receptores postsinpticos, en combinacin con la recaptacin en
terminales nerviosas o clulas gliales circundantes, la degradacin por enzimas
especficas,
o una combinacin de estos mecanismos. Protenas transportadoras especficas
eliminan
la mayora de los neurotransmisores de molcula pequea (o sus metabolitos)
de la sinptica
hendido, en ltima instancia, la entrega de nuevo a la terminal presinptica
para
reutilizar.

Lanzamiento quantal de
neurotransmisores
Gran parte de la evidencia que lleva a la comprensin actual de
sinptica qumica
la transmisin se obtuvo a partir de experimentos que examinan la
liberacin de

ACh en las uniones neuromusculares. Estas sinapsis entre las

neuronas motoras espinales
y clulas del msculo esqueltico son simples, grandes, y de
localizacin perifrica,
hacindolos particularmente susceptibles de anlisis experimental.
Estas sinapsis
ocurrir en especializaciones denominadas placas de extremo a causa
de la aparicin como un platillo
del sitio en la fibra muscular donde el axn presinptica elabora su
terminales (Figura 5.6A). La mayor parte del trabajo pionero sobre
neuromuscular
transmisin fue realizada por Bernard Katz y sus colaboradores en la
Universidad
College de Londres durante los aos 1950 y 1960, y Katz ha sido
ampliamente reconocido por sus notables contribuciones a la
comprensin de sinptica
la transmisin. A pesar de que trabaj principalmente en el
neuromuscular rana
unin, numerosos experimentos posteriores han confirmado la
aplicabilidad
de sus observaciones a la transmisin en las sinapsis qumicas en todo
el
sistema nervioso.
Cuando se utiliza un microelectrodo intracelular para grabar la
membrana
potencial de una clula muscular, un potencial de accin en la neurona
presinptica motor
se puede observar para provocar una despolarizacin transitoria del
msculo postsinptico
fibra. Este cambio en el potencial de membrana, llamada un potencial
de placa de extremo

(EPP), es normalmente lo suficientemente grande para llevar el

potencial de membrana del msculo
celular muy por encima del umbral para producir un potencial de
accin postsinptica
(Figura 5.6b). El potencial de accin postsinptica provocada por el
EPP
hace que la fibra muscular se contraiga. A diferencia del caso de las
sinapsis elctricas,
hay un retraso pronunciada entre el tiempo que el motor presinptica
neurona es estimulada y cuando el PPE se produce en el msculo
postsinptico
clula. Tal retraso es caracterstico de todas las sinapsis qumicas.
Uno de los descubrimientos seminales de Katz, en los estudios
realizados con Paul Fatt en
1951, fue que los cambios espontneos en el msculo potencial de la
membrana celular
ocurrir incluso en ausencia de estimulacin de la neurona motora
presinptica
(Figura 5.6C). Estos cambios tienen la misma forma que los productos
ambientalmente preferibles, pero son mucho ms pequeo
(tpicamente menos de 1 mV en amplitud, en comparacin con un PPE
de tal
40 o 50 mV). Tanto los PAP y estos eventos pequeos y espontneos
son sensibles
a los agentes farmacolgicos que bloquean los receptores de
acetilcolina postsinpticos,
tales como el curare (ver Cuadro B en el captulo 6). Estos y otros
paralelos
entre los productos ambientalmente preferibles y las
despolarizaciones que ocurren espontneamente llevado Katz
y sus colegas para llamar a estos eventos espontneos placa terminal
en miniatura
potenciales o PPTM.

La relacin entre el final potencial y PPTM placa en toda regla

fue aclarado por el anlisis cuidadoso de la PAP. La magnitud de la EPP
ofrece
un ensayo elctrica conveniente de la secrecin de neurotransmisores
a partir de una
terminal de la neurona motora; Sin embargo, medir es complicado por
la necesidad de
prevenir la contraccin del msculo se salga el microelectrodo. Lo de
siempre
medios encaminados a eliminar las contracciones musculares es ya
sea para bajar la concentracin de Ca2 +
en el medio extracelular o para bloquear parcialmente la postsinptica
ACh
receptores con el curare de drogas. Como era de esperar desde el
esquema ilustrado en la
Figura 5.3, la reduccin de la concentracin de Ca2 + reduce la
secrecin de neurotransmisores,
reduciendo as la magnitud de la EPP debajo del umbral para
postsinptica
la produccin potencial de accin y permitiendo que se puede medir
ms
con precisin. Bajo tales condiciones, la estimulacin de la neurona
motora produce
muy pequeos los PAP que fluctan en la amplitud de ensayo a ensayo
(Figura 5.6D).
Estas fluctuaciones dan considerable informacin sobre los
mecanismos responsables
para la liberacin de neurotransmisores. En particular, la variable de
respuesta evocada
en bajo Ca2 + que ahora se conoce que el resultado de la liberacin de
cantidades unitarias de ACh
por la terminal nerviosa presinptica. De hecho, la amplitud de los
ms pequeos

respuesta evocada es sorprendentemente similar al tamao de los

PPTM individuales (comparar
Figura 5.6C y D). Ms apoyo a esta similitud, incrementos en el EPP
la respuesta (Figura 5.7A) se producen en unidades del tamao de los
PPTM individuales (Figura
5.7b). Estas fluctuaciones "cunticos" en la amplitud de los PAP
indicados para Katz y sus colegas que las aplicaciones se componen
de unidades individuales, cada uno equivalente
a un MEPP La idea de que los PAP representa la liberacin simultnea
de muchos MEPP similar
unidades pueden ser probados estadsticamente. Un mtodo de
anlisis estadstico basado en la
ocurrencia independiente de eventos unitarios (llamado las
estadsticas de Poisson) predice
lo que la distribucin de amplitudes EPP se vera durante gran
nmero de ensayos de estimulacin de las neuronas motoras, bajo el
supuesto de que
PAP se escriben de eventos unitarios como PPTM (ver Figura 5.7b). la
distribucin
de EPP amplitudes determinado experimentalmente se encontr que
era slo
que se espera si la liberacin del transmisor de la neurona motora es
de hecho quantal
(la curva roja en la Figura 5.7A). Estos anlisis confirman la idea de
que la liberacin
de acetilcolina no ocurrir de hecho en paquetes discretos, cada uno
equivalente a una
MEP. En definitiva, un potencial de accin presinptica causa una EPP
postsinptica
ya que sincroniza la liberacin de muchos quanta transmisor.

La liberacin de transmisores de las vesculas

sinpticas.

El descubrimiento de la versin cuntica de paquetes de neurotransmisor

inmediatamente
plante la cuestin de cmo tal quanta se forman y se descarga
en la hendidura sinptica. Casi al tiempo de Katz y sus colegas estaban
utilizando
mtodos fisiolgicos para descubrir la liberacin de neurotransmisor quantal,
electrn
La microscopa revel, por primera vez, la presencia de las vesculas sinpticas
en las terminales presinpticas. Poniendo estos dos descubrimientos juntos,
Katz y
otros propusieron que las vesculas sinpticas cargados con transmisor son la
fuente
de los cuantos. Estudios bioqumicos posteriores confirmaron que las vesculas
sinpticas son los depositarios de los transmisores. Estos estudios han
demostrado que la ACh
est muy concentrada en las vesculas sinpticas de las neuronas motoras,
donde es
presente en una concentracin de aproximadamente 100 mM. Teniendo en
cuenta el dimetro de una pequea,
claro-core de vesculas sinpticas (~ 50 nm), aproximadamente 10.000
molculas de neurotransmisor
estn contenidos en una sola vescula. Este nmero corresponde
bastante bien a la cantidad de ACh que se debe aplicar a un neuromuscular
unin para imitar un MEPP, con un mayor apoyo a la idea de que
quanta surgen de la descarga de los contenidos de las vesculas sinpticas
individuales.
Para demostrar que los cuantos son causados por la fusin de las vesculas
sinpticas individuales
con la membrana plasmtica, es necesario demostrar que cada fusionado
vescula hace que un solo evento cuntico a grabar postsinpticamente. Este
desafo se cumpli a finales de 1970, cuando Juan Heuser, Tom Reese, y sus
colegas

mediciones correlacionadas de la fusin de vesculas con el contenido quantal

de los PAP en la unin neuromuscular. En sus experimentos, el nmero de
se midi vesculas que se fusionan con la membrana plasmtica presinptica
por microscopa electrnica en terminales que haban sido tratados con un
medicamento (4aminopiridina, o 4-AP) que mejora el nmero de la fusin de vesculas eventos
producida por los potenciales de accin individuales (Figura 5.8a). Mediciones
elctricas paralelas
se realice de los contenidos quantal del PAP suscitado en este
manera. Una comparacin del nmero de fusiones de vesculas sinpticas
observados con
el microscopio electrnico y el nmero de quanta liberados en la sinapsis
mostr una buena correlacin entre estas dos medidas (Figura 5.8b).
Estos resultados siguen siendo una de las lneas ms fuertes de apoyo a la idea
de que un
cuntica de la liberacin del transmisor se debe a una fusin de las vesculas
sinpticas con el
membrana presinptica. Evidencia posterior, sobre la base de otros medios de
medicin de la fusin de vesculas, ha dejado ninguna duda acerca de la
validez de ese general
interpretacin de la transmisin sinptica qumica. Un trabajo muy reciente
tiene
estructuras identificadas dentro de la terminal presinptica que se conectan a
las vesculas
la membrana plasmtica y pueden estar implicados en la fusin de membranas

Reciclaje local de las vesculas sinpticas

La fusin de las vesculas sinpticas causa nueva membrana que se
aade a la
membrana plasmtica de la terminal presinptica, pero la adicin no
es permanente.

Aunque un ataque de exocitosis puede aumentar drsticamente la

superficie
rea de terminales presinpticas, esta membrana extracorprea se
retira dentro de unos pocos
minutos. Heuser y Reese realizaron otro importante conjunto de
experimentos
mostrando que la membrana de la vescula fusionado est realmente
recupera y se
tomado de nuevo en el citoplasma de la terminal nerviosa (un proceso
llamado endocitosis).
Los experimentos, llevados a cabo de nuevo en la unin
neuromuscular rana,
se basaron en el llenado de la hendidura sinptica con peroxidasa de
rbano
(HRP), una enzima que se puede hacer para producir un producto de
reaccin denso
que es visible en un microscopio electrnico. Bajo experimental
apropiado
condiciones, la endocitosis podran entonces ser visualizados por la
absorcin de HRP en
la terminacin nerviosa (Figura 5.9). Para activar la endocitosis, la
terminal presinptica
se estimul con un tren de potenciales de accin, y la posterior
destino de la HRP fue seguido por microscopa electrnica.
Inmediatamente la siguiente estimulacin, el HRP se encontr dentro
de orgnulos endocytotic especiales
llamadas vesculas recubiertas (Figura 5.9A, B). Unos minutos ms
tarde, sin embargo, la
vesculas recubiertas haban desaparecido y el HRP se encuentra en
una diferente
orgnulo, el endosoma (Figura 5.9C). Finalmente, dentro de una hora
despus de la estimulacin

el terminal, el producto de reaccin HRP apareci dentro de las

vesculas sinpticas
(Figura 5.9D).
Estas observaciones indican que la membrana de la vescula sinptica
se recicla
dentro de la terminal presinptica a travs de la secuencia resume en
la Figura 5.9E.
En este proceso, llamado el ciclo de la vescula sinptica, la membrana
vesicular recuperado
pasa a travs de una serie de compartimentos intracelulares tales
como
vesculas y recubiertas endosomas y se utilizan para hacer el tiempo
nuevo sinptica
vesculas. Despus de vesculas sinpticas se vuelven a formar, se
almacenan en una reserva
Piscina dentro del citoplasma hasta que necesitan para participar de
nuevo en los neurotransmisores
liberacin. Estas vesculas se movilizan desde el fondo de reserva,
atracado en
la membrana plasmtica presinptica, y preparado para participar en
la exocitosis
una vez ms. Experimentos ms recientes, que emplean a un
marcador fluorescente en lugar
de HRP, han determinado el curso del tiempo de reciclado de vesculas
sinpticas.
Estos estudios indican que todo el ciclo de la vescula requiere
aproximadamente 1
minutos, con la membrana en ciernes durante la endocitosis requiere
20 segundos de tiempo.
Como puede verse a partir del retardo 1-milisegundo en la transmisin
siguiente excitacin de la terminal presinptica (vase la figura 5.6b),
la membrana

fusin durante la exocitosis es mucho ms rpida que en ciernes

durante la endocitosis.
Por lo tanto, todos los pasos de reciclaje intercaladas entre la
gemacin de la membrana
y posterior refusin de una vescula se complet en menos de un
minuto.
Los precursores de vesculas sinpticas originalmente se producen en
la endoplsmico
retculo y el aparato de Golgi en el cuerpo celular neuronal. A causa de
la larga distancia entre el cuerpo celular y la terminal presinptica en
la mayora
neuronas, el transporte de vesculas del soma no permitiran la
reposicin rpida
de las vesculas sinpticas durante la actividad neural continua. Por lo
tanto, locales
reciclaje se adapta bien a la anatoma particular de neuronas, dando
terminales nerviosas
los medios para proporcionar un suministro continuo de las vesculas
sinpticas. Como
era de esperar, los defectos en el reciclado de vesculas sinpticas
pueden causar graves
trastornos neurolgicos, algunos de los cuales se describen en el
Cuadro B.

El papel del calcio como Transmisor

Secretor.
Como era evidente en los experimentos de Katz y otros describen en la precedente
secciones, la reduccin de la concentracin de Ca2 + fuera de un presinptica
terminales del nervio motor reduce el tamao de la EPP (comparar Figura 5.6b y
D). Por otra parte, la medicin del nmero de quanta transmisor liberado
en condiciones tales que la razn muestra el PPE se hace ms pequeo es que

disminuyendo la concentracin de Ca2 + disminuye el nmero de vesculas que se fusionan con

la membrana plasmtica de la terminal. Una informacin relevante sobre cmo Ca2 +
regula la fusin de las vesculas sinpticas fue el descubrimiento de que presinptica
terminales tienen Ca2 + sensibles al voltaje canales en sus membranas plasmticas
(Vase el captulo 4).
La primera indicacin de los canales de Ca2 + presinptica fue proporcionada por Katz
y Ricardo Miledi. Observaron que los terminales presinpticos tratados con
tetrodotoxina (que bloquea los canales de sodio; vase el Captulo 3) todava podra producir
un tipo prolongado peculiarmente del potencial de accin. La explicacin de este sorprendente
hallazgo fue que la corriente an flua a travs de canales de Ca2 +,
sustituyendo la corriente normalmente llevado por los canales de Na + bloqueados.
Experimentos de fijacin de voltaje posteriores, realizados por Rodolfo Llins y
otros en una terminal presinptica gigante del calamar (Figura 5.10a), confirmaron la presencia de
canales de Ca2 + dependientes de voltaje en la terminal presinptica (Figura
5.10b). Tales experimentos mostraron que la cantidad de neurotransmisor
lanzado es muy sensible a la cantidad exacta de Ca2 + que entra. Adems,
bloqueo de estos canales de Ca2 + con drogas tambin inhibe la liberacin del transmisor
(Figura 5.10b, derecha). Estas observaciones confirman que el vallado de tensinCanales de Ca2 + estn directamente implicados en la neurotransmisin. Por lo tanto, presinptica
los potenciales de accin de Ca2 + voltaje canales abiertos, con una afluencia resultante de
Ca2 +.
Esa entrada de Ca2 + en los terminales presinpticos provoca un aumento de la concentracin
de Ca2 + en el terminal ha sido documentado por imgenes microscpicas
de terminales llenos de Ca2 + -sensibles colorantes fluorescentes (Figura 5.11a).
Las consecuencias del aumento de la concentracin de Ca2 + presinptica de neurotransmisores
Se ha demostrado que la liberacin directamente de dos maneras. En primer lugar, la
microinyeccin

de Ca2 + en las terminales presinpticas desencadena la liberacin del transmisor en el

ausencia de potenciales de accin presinptica (Figura 5.11b). En segundo lugar, presinptica
microinyeccin de quelantes de calcio (productos qumicos que se unen Ca2 + y mantener su
concentracin tamponada a niveles bajos) evita potenciales de accin presinptica
de causar la secrecin de transmisor (Figura 5.11C). Estos resultados demuestran
ms all de toda duda de que un aumento de la concentracin de Ca2 + presinptica es necesaria
y suficiente para la liberacin de neurotransmisores. Por lo tanto, como es el caso de
muchas otras formas de sealizacin neuronal (vase el captulo 7), Ca2 + sirve como un segundo
mensajero durante la liberacin del transmisor.
Mientras Ca2 + es un disparador universal para la liberacin del transmisor, no todos los
transmisores
se liberan con la misma velocidad. Por ejemplo, mientras que la secrecin de ACh de las neuronas
motoras requiere slo una fraccin de un milisegundo (vase la Figura 5.6),
liberacin de neuropptidos requieren explosiones de alta frecuencia de potenciales de accin
durante muchos segundos. Estas diferencias en la velocidad de liberacin probablemente surgen
de las diferencias en la disposicin espacial de las vesculas en relacin con presinptica
Canales de Ca2 +. Esto tal vez es ms evidente en los casos en que las pequeas molculas
y pptidos actan como co-transmisores (Figura 5.12). Considerando que el ncleo pequeo, claro
vesculas que contienen transmisores de molculas pequeas son tpicamente atracados en
la membrana plasmtica antes de la entrada de Ca2 +, grandes vesculas de ncleo denso
contienen transmisores peptdicos son ms lejos de la membrana plasmtica
(Vase la figura 5.5d). A bajas frecuencias de disparo, la concentracin de Ca2 + puede
aumentar slo localmente en la membrana plasmtica presinptica, en la vecindad de
Ca2 + canales abiertos, lo que limita la liberacin de transmisores de molcula pequea de la
atracados vesculas pequeas, claro-core. La estimulacin de alta frecuencia prolongada
aumenta la concentracin de Ca2 + en toda la terminal presinptica,
induciendo de ese modo la liberacin ms lenta de neuropptidos.

Mecanismos moleculares de transmisor Secrecin

Precisamente cmo un aumento en la concentracin de Ca2 + presinptica contina gatillo
fusin de vesculas y liberacin de neurotransmisores no se entiende. Sin embargo,
muchas pistas importantes han venido de los estudios moleculares que han identificado
y caracterizado las protenas que se encuentran en las vesculas sinpticas y su unin socios en la
membrana plasmtica presinptica y el citoplasma (Figura 5.13).
La mayora, si no todas, de estas protenas actan en uno o ms pasos en la vescula sinptica
ciclo. Aunque una imagen molecular completa de la liberacin de neurotransmisores
sigue faltando, los roles de varias protenas que participan en la fusin de vesculas tienen
ha deducido.
Varias de las protenas importantes para la liberacin de neurotransmisores son tambin
involucrado en otros tipos de eventos de fusin de membrana comunes a todas las clulas. Para
ejemplo, dos protenas originalmente encontrados a ser importante para la fusin de
vesculas con las membranas del aparato de Golgi, la ATPasa NSF (NEM-sensible
protena de fusin) y SNAPs (protenas solubles NSF-apego), son tambin
involucrados en el cebado de las vesculas sinpticas para la fusin. Estas dos protenas funcionan
la regulacin de la asamblea de otras protenas que se llaman trampas (SNAP
receptores). Una de estas protenas SNARE, sinaptobrevina, se encuentra en la membrana
de las vesculas sinpticas, mientras que otras dos protenas SNARE llamados syntaxin
y SNAP-25 se encuentran principalmente en la membrana plasmtica. Estos SNARE
protenas pueden formar un complejo macromolecular que se extiende por las dos membranas,
con lo que ellos en estrecha aposicin (Figura 5.14A). Tal
disposicin es muy adecuada para promover la fusin de las dos membranas, y
varias lneas de evidencia sugieren que esto es lo que realmente ocurre. Uno
observacin importante es que las toxinas que escinden las protenas SNARE bloquean
la liberacin de neurotransmisores (Recuadro C). Adems, poniendo en protenas SNARE

membranas y permitiendo que estas protenas para formar complejos de lpidos artificiales
unos con otros hace que las membranas se fusionen. Muchas otras protenas, tales como
complexina, ns-1, snap-in, syntaphilin y tomosyn, se unen a las trampas
y presumiblemente regular la formacin o el desmontaje de este complejo.
Debido a que las protenas SNARE no se unen Ca2 +, todava otras molculas deben
ser responsable de la regulacin de Ca2 + de la liberacin de neurotransmisores. Varios presinptica
protenas, incluyendo la calmodulina, CAPS, y Munc-13, son capaces de
de unin a Ca2 +. Sin embargo, el principal candidato para la regulacin de Ca2 + del
neurotransmisor
liberacin es sinaptotagmina, una protena que se encuentra en la membrana de
vesculas sinpticas. Sinaptotagmina une Ca2 + a concentraciones similares a
las que son necesarias para desencadenar la fusin de vesculas dentro de la terminal presinptica.
Ella
puede actuar como un sensor de Ca2 +, la elevacin de sealizacin de Ca2 + en el terminal de
y lo que desencadena la fusin de vesculas. En apoyo de esta idea, alteraciones de la
propiedades de sinaptotagmina en las terminales presinpticas de ratones, moscas de la fruta,
animales de experimentacin de calamar, y otras perjudican Ca2 + -dependiente neurotransmisor
liberacin. De hecho, la supresin de slo uno de los 19 genes de sinaptotagmina
ratones es una mutacin letal, causando que los ratones mueren poco despus del nacimiento. Cmo
Ca2 +
la unin a sinaptotagmina podra conducir a la exocitosis an no est claro. Es
sabe que Ca2 + cambia las propiedades qumicas de sinaptotagmina, permitiendo
a insertar en las membranas y para unirse a otras protenas, incluida la
SNAREs. Un modelo plausible es que las protenas SNARE traer las dos membranas
cerrar juntos, y que Ca2 + inducida por los cambios en sinaptotagmina despus
producir la fusin final de estas membranas (Figura 5.14b). Todava otras protenas parecen estar
implicados en las etapas posteriores de la sinptica
ciclo de vescula (Figura 5.14C). Por ejemplo, la protena es clathrin
involucrado en la gemacin de vesculas de endocitosis de la membrana plasmtica.

Formas Clathrin estructuras que se asemejan a las cpulas geodsicas (figura 5.14d);
estas estructuras forman depresiones revestidas que inician en ciernes membrana. Montaje
de triskelia clatrina individual (llamada as debido a su apariencia 3 patas)
en capas es ayudado por varias otras protenas accesorias, tales como AP2,
AP180 y anfifisina. Las capas aumentan la curvatura de la gemacin
la membrana hasta que se forme una estructura de vescula como revestido. Otra protena,
llamado dynamin, es al menos parcialmente responsable de la final pellizcar-off de
membrana para convertir los pozos recubiertos en vesculas recubiertas. Las capas son entonces
eliminado por una ATPasa, Hsc70, con otra protena llamada auxilin servir
como un co-factor. Otras protenas, tales como synaptojanin, tambin son importantes para
uncoating vescula. Varias lneas de evidencia indican que la protena
sinapsina, que se une de forma reversible a las vesculas sinpticas, puede reticular recientemente
vesculas formadas en el citoesqueleto de mantener las vesculas atados dentro del
fondo de reserva. La movilizacin de estas vesculas piscina reserva es causada por la fosforilacin
de sinapsina por protenas quinasas (Captulo 7), que permite
sinapsina de disociarse de las vesculas, liberando as las vesculas para hacer
su camino a la membrana plasmtica.
En resumen, una compleja cascada de protenas, actuando en un temporal definido
y el orden espacial, permite que las neuronas secretan transmisores. Aunque el
mecanismos detallados responsables de la secrecin de transmisor no son completamente
est claro, un rpido progreso hacia esta meta.

Neurotransmisores Receptores
La generacin de seales elctricas postsinpticos Tambin se entiende en considerable
profundidad. Estos estudios comenzaron en 1907, cuando el fisilogo britnico
Juan N. Langley introdujo el concepto de molculas receptoras para explicar el
acciones especficas y potentes de ciertas sustancias qumicas en las clulas musculares y nerviosas.

Gran parte del trabajo posterior ha demostrado que las molculas receptoras de hecho
cuenta para la capacidad de los neurotransmisores, hormonas y drogas para alterar la propiedades
funcionales de las neuronas. Si bien ha sido claro desde el primer da de Langley
que los receptores son importantes para la transmisin sinptica, su identidad y
mecanismo de accin detallado fue un misterio hasta hace muy poco. es
ahora se sabe que los receptores de neurotransmisores son protenas embebidas en el
la membrana plasmtica de las clulas postsinpticas. Dominios de molculas receptoras que
extender a los neurotransmisores sinpticos unen hendido que se liberan en
este espacio por la neurona presinptica. La unin de los neurotransmisores,
ya sea directamente o indirectamente, provoca que los canales inicos en la membrana postsinptica
para abrir o cerrar. Por lo general, los flujos de iones resultantes cambian la membrana
potencial de la clula postsinptica, mediando por lo tanto la transferencia de informacin
travs de la sinapsis.

Permeabilidad de la membrana postsinptica

Cambios durante la transmisin sinptica.
Al igual que los estudios de la sinapsis neuromuscular allanaron el camino para la comprensin
mecanismos de liberacin de neurotransmisores, esta sinapsis perifrica ha sido
igualmente valiosos para entender los mecanismos que permiten a los neurotransmisores
receptores para generar seales postsinptica. La unin de ACh a postsinptica
receptores abre los canales inicos en la membrana de la fibra muscular. Este
efecto puede demostrarse directamente mediante el mtodo de patch clamp (ver
Box A del captulo 4) para medir las corrientes postsinpticas minutos que fluyen
cuando se unen dos molculas de ACh individuo a los receptores, como Erwin Neher
y Bert Sakmann hizo por primera vez en 1976. La exposicin de la superficie extracelular de una
parche de membrana postsinptica a ACh provoca corrientes de un solo canal a
fluir durante unos pocos milisegundos (Figura 5.15A). Esto demuestra que la unin a ACh

sus receptores abre los canales inicos activados por ligando, tanto en la forma en que cambia
en potencial de membrana canales abiertos por voltaje de iones (captulo 4).
Las acciones elctricas de ACh se multiplican grandemente cuando un potencial de accin
en una neurona presinptica motor provoca la liberacin de millones de molculas
de ACh en la hendidura sinptica. En este caso ms fisiolgico, el transmisor
molculas se unen a muchos miles de receptores de ACh envasados en una densa
matriz en la membrana postsinptica, abriendo transitoriamente un nmero muy grande
de los canales inicos postsinpticos. Aunque los receptores de ACh individuo slo
brevemente abierto, (Figura 5.15B1), la apertura de un gran nmero de canales es
sincronizada por la breve duracin durante la cual la ACh se secreta de presinptica
terminales (Figura 5.15B2,3). La corriente macroscpica resultante de
la apertura sumado de muchos canales inicos se llama la corriente de placa final,
o EPC. Debido a que la corriente que fluye durante el EPC es normalmente hacia el interior, se
hace que el potencial de la membrana postsinptica para despolarizar. Esta despolarizacin
cambio en el potencial es el EPP (Figura 5.15C), que normalmente desencadena una postsinptica
potencial de accin mediante la apertura de voltaje canales de Na + y K La identidad de los iones
que fluyen durante la EPC se puede determinar a travs de
los mismos enfoques utilizados para identificar los roles de Na + y K + flujos en el
corrientes potenciales de accin subyacentes (Captulo 3). La clave para este tipo de anlisis es
identificar el potencial de membrana a la que no fluye corriente durante transmisor
accin. Cuando se controla el potencial de la clula muscular postsinptica
por el mtodo de fijacin de voltaje (Figura 5.16a), la magnitud de la membrana
potencial afecta claramente la amplitud y la polaridad de las CPE (Figura 5.16B).
As, cuando el potencial de la membrana postsinptica se hace ms negativa
que el potencial de reposo, la amplitud de la EPC se hace ms grande, mientras
esta corriente se reduce cuando el potencial de membrana se hace ms positiva.

A aproximadamente 0 mV, no se detecta ninguna EPC, y aun en el mas positivo potencial, la

corriente se invierte su polaridad, convirtindose en lugar de hacia el exterior hacia el interior
(Figura 5.16C). El potencial que el EPC se invierte, aproximadamente 0 mV en el caso
de la unin neuromuscular, que se llama el potencial de inversin.
Como fue el caso para las corrientes que fluyen a travs de los canales inicos dependientes de
voltaje
(vase el captulo 3), la magnitud de la EPC en cualquier potencial de membrana es
dada por el producto de la conductancia inica activada por ACh (Gach) y
la fuerza motriz electroqumico en los iones que fluyen a travs ligando cerradacanales. Por lo tanto, el valor de la EPC est dada por la relacin
EPC = gACh(Vm Erev)

donde Erev es el potencial de inversin para el EPC. Esta relacin predice

que el EPC ser una corriente de entrada a potenciales ms negativos que Erev
debido a que la fuerza impulsora electroqumica, Vm - Erev, es un nmero negativo.
Adems, el EPC se har ms pequeo a potenciales se acercan porque Erev
la fuerza impulsora se reduce. A potenciales ms positivos que Erev, el EPC es
hacia el exterior debido a la fuerza de accionamiento se invierte en la direccin (es decir, positivo).
Debido a que los canales abiertos por ACh son en gran medida insensible a la membrana
voltaje, Gach depender slo de la cantidad de canales abiertos por ACh,
que depende a su vez de la concentracin de ACh en la hendidura sinptica.
Por lo tanto, la magnitud y polaridad del potencial de membrana postsinptica
determina la direccin y la amplitud de la EPC nicamente por la alteracin de la conduccin
vigor iones fluyen a travs de los canales de los receptores abiertos por ACh.
Cuando Vm est en el potencial de inversin, Vm - Erev es igual a 0 y hay no es
fuerza impulsora neta en los iones que pueden permear el canal receptor activado.
Como resultado, la identidad de los iones que fluyen durante la EPC puede ser
deduce al observar cmo el potencial de inversin de la EPC se compara con la

potencial de equilibrio para diversas especies de iones (Figura 5.17). Por ejemplo, si
ACh fueron para abrir un canal inico permeable slo para K +, a continuacin, la reversin
potencial de la EPC sera al potencial de equilibrio para K +, que para
una clula muscular est cerca de -100 mV (Figura 5.17A). Si los canales de ACh activado
eran permeable slo para Na +, entonces el potencial de inversin de la corriente
sera de aproximadamente 70 mV, el Na + potencial de equilibrio de los msculos
clulas (Figura 5.17B); Si estos canales eran permeable slo para Cl-, entonces la
potencial de inversin sera de aproximadamente -50 mV (Figura 5.17C). Por esta
razonamiento, activado por ACh canales no pueden ser permeable a slo uno de estos
iones, porque el potencial de inversin de la EPC no est cerca del equilibrio
potencial de cualquiera de ellos (ver Figura 5.16C). Sin embargo, si estos canales eran
permeable tanto Na + y K +, entonces el potencial de inversin de la EPC hara
ser entre 70 mV y -100 mV (Figura 5.17D).
El hecho de que las CPE invierten aproximadamente a 0 mV es, pues, coincidente
con la idea de que los canales inicos activados por ACh son casi igualmente permeable
tanto a Na + y K +. Esto fue probado en 1960, por el equipo de marido y mujer
de Akira y Noriko Takeuchi, mediante la alteracin de la concentracin extracelular de
estos dos iones. Como se predijo, la magnitud y la reversin potencial de la
EPC fue cambiado por alteracin de la gradiente de concentracin de cada ion. Bajando
la concentracin de Na + externo, lo que hace Ena ms negativa, produce
un cambio negativo en Erev (Figura 5.16D), mientras que la elevacin de K + externo
concentracin, lo que hace ms positiva EK, provoca Erev cambiar a una ms
potencial positivo (Figura 5.16E). Estos experimentos confirman que el AChactivated
Los canales inicos son, de hecho, permeable tanto Na + y K +.
A pesar de que los canales abiertos por la unin de ACh a sus receptores
son permeables tanto a Na + y K +, en el potencial de membrana en reposo la
EPC se genera principalmente por Na + afluencia (Figura 5.18). Si la membrana

potencial se mantiene a EK, el EPC corresponda en su totalidad a partir de una entrada de Na +

porque
en este potencial no hay fuerza motriz en K + (Figura 5.18a). En la habitual fibra muscular en
reposo potencial de membrana de -90 mV, hay una pequea conduccin
vigor el K +, pero una mucho mayor uno sobre Na +. As, durante el EPC, mucho
ms Na + fluye en la clula muscular que K + fluye hacia fuera (Figura 5.18B); es el
afluencia neta de carga positiva Na + que constituye la corriente de entrada medido
como la EPC. En el potencial de inversin de aproximadamente 0 mV, Na + y K + afluencia
flujo de salida son exactamente equilibrado, por lo que no circula corriente durante la apertura de
canales
por ACh de unin (Figura 5.18C). A potenciales ms positivos que el Erev
equilibrio se invierte; por ejemplo, en la ENA no hay afluencia de Na + y un gran
eflujo de K + a causa de la fuerza de accionamiento grande en Na + (Figura 5.18D). Incluso
potenciales ms positivos causan flujo de salida tanto de Na + y K + y producen una
incluso ms grande EPC hacia el exterior.
Si fuera posible medir el EPP, al mismo tiempo que el EPC (de
Por supuesto, la tcnica de fijacin de voltaje evita esto manteniendo membrana
potencial constante), el PPE sera visto a variar en paralelo con la amplitud
y la polaridad de la (5.18E figuras, F) EPC. En la postsinptica habitual
descansando potencial de membrana de -90 mV, la gran EPC hacia el interior hace que el
potencial de membrana postsinptica para ser ms despolariza la accin de un transmisor conduce el
potencial de la membrana postsinptica hacia Erev
para los canales inicos particulares de ser activado.
Aunque esta discusin se ha centrado en la unin neuromuscular, similar
mecanismos generan respuestas postsinpticas en todas las sinapsis qumicas.
El principio general es que la unin a los receptores postsinpticos transmisor
produce un cambio de conductancia postsinptica como se abren los canales inicos (o
a veces cerrado). La conductancia postsinptica se incrementa si, como en el

La unin neuromuscular canales se abren, y la disminucin de si los canales son

cerrada. Este cambio de conductancia normalmente genera una corriente elctrica, la
corriente postsinptica (PSC), que a su vez cambia la membrana postsinptica
potencial para producir un potencial postsinptico (PSP). Como en el especfica
caso del PPE en la unin neuromuscular, PSP se Despolarizante si su
potencial de inversin es ms positivo que el potencial de la membrana postsinptica
y hiperpolarizante si su potencial de inversin es ms negativo.
Los cambios de conductancia y los PSP que normalmente las acompaan
son el resultado final de la mayora de la transmisin sinptica qumica, concluyendo
una secuencia de eventos elctricos y qumicos que comienza con la invasin
de un potencial de accin en los terminales de una neurona presinptica. En
muchas maneras, los eventos que producen los PSP en las sinapsis son similares a las
que generan potenciales de accin en los axones; en ambos casos, los cambios de conductancia
producida por los canales inicos conducen a inicas flujo de corriente que cambia la membrana
potencial (ver Figura 5.18).

Potenciales excitatorias e inhibitorias

postsinpticos
PSP finalmente altera la probabilidad de que se producir un potencial de accin
en la clula postsinptica. En la unin neuromuscular, la accin sinptica
aumenta la probabilidad de que un potencial de accin se producir en la postsinptica
de clulas de msculo; de hecho, la gran amplitud de la EPP asegura que una accin
potencial siempre se dispara. En muchas otras sinapsis, PSP similar
aumentar la probabilidad de disparar un potencial de accin postsinptica. Sin embargo,
todava otras sinapsis en realidad disminuyen la probabilidad de que la clula postsinptica
generar un potencial de accin. PSP se llaman excitatorio (o EPSPS) si
aumentar la probabilidad de un potencial de accin postsinptica se produzca, y

inhibitoria (o IPSPs) si disminuyen esta probabilidad. Dado que la mayora de las neuronas
recibir aportaciones de ambos sinapsis excitadoras e inhibidoras, es importante
a entender con mayor precisin los mecanismos que determinan si una
en particular sinapsis excita o inhibe su socio postsinptica.
Los principios de excitacin que acabamos de describir para la unin neuromuscular
son pertinentes para todas las sinapsis excitadoras. Los principios de la inhibicin postsinptica
son mucho el mismo que para la excitacin, y tambin son bastante general. En tanto
casos, los neurotransmisores que se unen a los receptores de los canales inicos de apertura o cierre
en
la clula postsinptica. Ya sea una respuesta postsinptica es una EPSP o un IPSP
depende del tipo de canal que est acoplado al receptor, y en el
concentracin de iones permeantes dentro y fuera de la clula. De hecho, el nico
distincin entre la excitacin y la inhibicin postsinptica es la inversin
potencial de la PSP en relacin con la tensin de umbral para la generacin de la accin
potenciales en la clula postsinptica.
Considere, por ejemplo, una sinapsis neuronal que utiliza glutamato como la
transmisor. Muchas de estas sinapsis tienen receptores que, al igual que los receptores de ACh
en las sinapsis neuromusculares, canales inicos abiertos que son no selectivamente permeable
a los cationes (vase el captulo 6). Cuando estos receptores de glutamato son activado,
flujo tanto Na + y K + a travs de la membrana postsinptica, produciendo una
Erev de aproximadamente 0 mV para la corriente postsinptica resultante. Si el restante potencial e
la neurona postsinptica es -60 mV, la EPSP resultante
despolarizar por lo que el potencial de la membrana postsinptica hacia 0 mV.
Para la neurona hipottica muestra en la Figura 5.19A, el potencial de accin
tensin de umbral es -40 mV. Por lo tanto, una EPSP glutamato inducida aumentar
la probabilidad de que esta neurona produce un potencial de accin, la definicin de la
sinapsis como excitador.

Como un ejemplo de la accin inhibitoria postsinptica, considere una sinapsis neuronal

que utiliza GABA como su transmisor. En esas sinapsis, los receptores de GABA
tpicamente canales abiertos que son selectivamente permeables a Cl- y la
accin de GABA causa Cl- fluya a travs de la membrana postsinptica. Considerar
un caso en el ECl es -70 mV, como es tpico de muchas neuronas, de manera que la
potencial de reposo de -60 mV postsinptica es menos negativa que ECl. La resultante
motor electroqumico positivo (Vm - Erev) causar negativamente
cargadas Cl- fluya dentro de la clula y producir una hiperpolarizacin IPSP (figura
5.19B). Este hiperpolarizante IPSP tendr la membrana postsinptica
lejos del potencial de accin umbral de -40 mV, claramente la inhibicin de la
clula postsinptica.
Sorprendentemente, las sinapsis inhibidoras no necesitan producir hiperpolarizacin
IPSP. Por ejemplo, si ECl eran -50 mV en lugar de -70 mV, entonces el negativo
fuerza motriz electroqumica causara Cl- fluya fuera de la clula y producir
un IPSP despolarizante (Figura 5.19C). Sin embargo, la sinapsis hara an
sea inhibitoria: Dado que el potencial de inversin de la IPSP todava es ms negativo
que el potencial de accin de umbral (-40 mV), el IPSP despolarizante
inhibira porque el potencial de la membrana postsinptica se mantendra
ms negativo que el umbral para la iniciacin del potencial de accin otra forma de
pensar en esta situacin peculiar es que si otra entrada excitatoria en
esta neurona trajo potencial de membrana de la clula a -41 mV, justo debajo
umbral para la coccin de un potencial de accin, el IPSP hara entonces hiperpolarizar
el potencial de membrana hacia -50 mV, con lo que el potencial lejos de
el potencial umbral de accin. As, mientras que los EPSP despolarizan la postsinptica
clula, IPSPs puede hiperpolarizar o despolarizar; De hecho, un inhibidor de la conductancia
cambio puede producir ningn cambio potencial en absoluto y todava ejercer una
efecto inhibitorio por lo que hace ms difcil para un EPSP para evocar una accin

potencial en la clula postsinptica.

Aunque los detalles de la accin postsinptica puede ser compleja, un simple
regla distingue de excitacin postsinptica de la inhibicin: Una EPSP tiene una
potencial de inversin ms positivo que el potencial umbral de accin, mientras que un IPSP tiene
un potencial de inversin ms negativo que el umbral (Figura 5.19D).
Intuitivamente, esta regla puede ser entendido por darse cuenta de que una EPSP tender a
despolarizar el potencial de membrana de modo que excede el umbral, mientras que una
IPSP siempre actuar para mantener el potencial de membrana ms negativo que el
potencial umbral.

La suma de los potenciales sinpticos

La suma de SynaptSummation de potenciales sinpticos
Los PSP producidos en la mayora de las sinapsis en el cerebro son mucho menores que
aquellos en la unin neuromuscular; de hecho, la EPSPS producida por individuo
sinapsis excitatorias pueden ser slo una fraccin de milivoltios y estn bien por lo general
por debajo del umbral para la generacin de potenciales de accin postsinptica. Cmo,
entonces, pueden tales sinapsis transmiten informacin si sus PSPs son subliminal?
La respuesta es que las neuronas en el sistema nervioso central son normalmente inervados
por miles de sinapsis, y los PSP producidos por cada sinapsis activas
puede resumir juntos en el espacio y en el tiempo-para determinar el comportamiento de
la neurona postsinptica.
Consideremos el caso muy simplificado de una neurona que est inervado por dos
sinapsis excitatorias, cada generacin de una EPSP subumbral, y un inhibidor
sinapsis que produce un IPSP (figura 5.20a). Si bien la activacin de cualquiera
de las sinapsis excitatorias solos (E1 o E2 en la figura 5.20b) produce un subumbral EPSP, la
activacin de ambos sinapsis excitatorias aproximadamente a la misma
tiempo hace que las dos EPSP para resumir juntos. Si la suma de los dos EPSP (E1
+ E2) despolariza la neurona postsinptica suficientemente para alcanzar el umbral

potencial, un potencial de accin postsinptica resultados. La suma de este modo permite

EPSP subliminales para influir en la accin potencial de produccin. Del mismo modo, una
IPSP generada por una sinapsis inhibidora (I) se puede resumir (algebraicamente hablando)
con un subumbral EPSP para reducir su amplitud (E1 + I) o se puede resumir con
suprathreshold EPSP para evitar la neurona postsinptica de alcanzar
umbral (E1 + E2 + I).
En resumen, la suma de los EPSP y IPSPs por una neurona postsinptica
permite que una neurona para integrar la informacin elctrica proporcionada por todo el
sinapsis inhibidoras y excitadoras que actan sobre ella en cualquier momento. Si el
suma de entradas resultados sinpticas dedicadas a la produccin de un potencial de accin
depende del equilibrio entre la excitacin y la inhibicin. Si la suma de todos
EPSPs y IPSPs resultados en una despolarizacin de amplitud suficiente para elevar
el potencial de membrana por encima del umbral, entonces la clula postsinptica producir
un potencial de accin. A la inversa, si la inhibicin prevalece, entonces el postsinptica
celular permanecer en silencio. Normalmente, el equilibrio entre los EPSP y IPSPs
cambios continuamente el tiempo, dependiendo del nmero de excitador y
sinapsis inhibidoras activas en un momento dado y la magnitud de la corriente
en cada sinapsis activa. Por lo tanto, la suma es un neurotransmitterinduced
juego de tira y afloja entre todas las corrientes postsinpticas excitatorias e inhibitorias;
el resultado de la competencia determina si un postsinptica
neurona dispara un potencial de accin y, por lo tanto, se convierte en un elemento activo en
los circuitos neuronales a la que pertenece (Figura 5.21).

Dos familias de receptores postsinpticos

La apertura o el cierre de los canales inicos postsinpticos se lleva a cabo en diferentes
maneras por dos grandes familias de protenas receptoras. Los receptores en uno
receptores ionotrpicos son familiares llamado vinculados directamente a los canales inicos (la

Tropos griego significa para moverse en respuesta a un estmulo). Estos receptores contienen
dos dominios funcionales: un sitio extracelular que se une neurotransmisores,
y un dominio que atraviesa la membrana que forma un canal inico (figura
5.22A). Por lo tanto los receptores ionotrpicos combinan la unin emisor-y el canal
funciones en una nica entidad molecular (tambin se les llama por ligando
canales inicos para reflejar esta concatenacin). Dichos receptores son multmeros
compuesto de al menos cuatro o cinco subunidades de protenas individuales, cada uno de los cuales
contribuye a la de poro del canal inico.
La segunda familia de receptores de neurotransmisores son la metabotrpico
receptores, llamado as porque el movimiento eventual de iones a travs de un canal
depende de una o ms etapas metablicas. Estos receptores no tienen ion
canales como parte de su estructura; en vez, afectan a los canales por la activacin
de molculas intermedias llamadas protenas G (Figura 5.22B). Por esta razn,
receptores metabotrpicos tambin se llaman receptores acoplados a la protena G.
Los receptores metabotrpicos son protenas monomricas con un dominio extracelular
que contiene un sitio de unin del neurotransmisor y un dominio intracelular que
se une a protenas G. Neurotransmisor unin a los receptores metabotrpicos Activa
Protenas G, que a continuacin se disocian del receptor y interactan directamente
con los canales inicos o se unen a otras protenas efectoras, tales como enzimas, que
hacer mensajeros intracelulares que se pueden abrir o cerrar los canales inicos. As, las protenas G
puede ser pensado como transductores esa pareja neurotransmisor vinculante
a la regulacin de canales inicos postsinptica. La sealizacin postsinptica
eventos iniciados por los receptores metabotrpicos se recogen en detalle en el captulo 7.
Estas dos familias de receptores postsinpticos dan lugar a PSP con muy
diferentes cursos de tiempo, produciendo acciones postsinpticos que van desde menos
de un milisegundo de minutos, horas o incluso das. Receptores ionotrpicos en general
mediar efectos postsinpticos rpidos. Ejemplos de ello son el EPP produjo en

sinapsis neuromusculares por ACh (ver Figura 5.15), EPSPS producidas en cierta
sinapsis glutamatrgicas (Figura 5.19A) y IPSPs producen en cierta
Sinapsis GABArgicas (Figura 5.19B). En los tres casos, los PSP surgen dentro
un milisegundo o dos de un potencial de accin invadir la terminal presinptica
y durar slo unas pocas decenas de milisegundos o menos. En contraste, la activacin
de los receptores metabotrpicos tpicamente produce respuestas mucho ms lento, que van
de cientos de milisegundos a minutos o incluso ms. La comparativa
lentitud de las acciones de los receptores metabotrpicos refleja el hecho de que mltiples
protenas necesitan unirse entre s de forma secuencial con el fin de producir la final
respuesta fisiolgica. Es importante destacar que, un transmisor dado puede activar tanto
receptores ionotrpicos y metabotrpicos para producir PSPs tanto rpidas y lentas en
la misma sinapsis.
Quizs el principio ms importante a tener en cuenta es que la respuesta
suscitado en una sinapsis dada depende del neurotransmisor liberado y
el complemento postsinptica de los receptores y canales asociados. El molecular
mecanismos que permiten a los neurotransmisores y sus receptores para generar
respuestas sinpticas se consideran en el captulo siguiente.
RESUMEN
Las sinapsis se comunican la informacin transportada por los potenciales de accin de
una neurona a la siguiente en los circuitos neuronales. Los mecanismos celulares que
la base de la transmisin sinptica estn estrechamente relacionados con los mecanismos que
generar otros tipos de seales elctricas neuronales, a saber, el flujo de iones a travs
canales de la membrana. En el caso de sinapsis elctricas, estos canales son
cruces brecha; flujo directo pero pasiva de corriente a travs de los cruces brecha es
la base para la transmisin. En el caso de las sinapsis qumicas, canales con
poros ms pequeos y ms selectivos son activadas por la unin de los neurotransmisores
a los receptores postsinpticos despus de la liberacin de la terminal presinptica.

El gran nmero de neurotransmisores en el sistema nervioso se puede dividir

en dos grandes clases: los transmisores de molcula pequea y neuropptidos. Los
neurotransmisores
se sintetizan a partir de precursores definidos por enzimtica regulada
vas, empaquetados en uno de varios tipos de vescula sinptica, y
publicado en la hendidura sinptica en una Ca2 + -dependiente. Muchos sinapsis
liberar ms de un tipo de neurotransmisor, y mltiples transmisores
incluso puede ser empaquetado dentro de la misma vescula sinptica. Agentes del transmisor
se liberan presinpticamente en unidades o cuantos, lo que refleja su almacenamiento
dentro de las vesculas sinpticas. Las vesculas descargan su contenido en el sinptica
hendidura cuando la despolarizacin presinptica generado por la invasin de una
potencial de accin abre los canales de calcio dependientes de voltaje, permitiendo Ca2 + a
entrar en la terminal presinptica. Cmo calcio desencadena neurotransmisor
lanzamiento an no se ha establecido, pero sinaptotagmina, trampas, y un nmero de
otras protenas que se encuentran dentro de la terminal presinptica estn claramente implicados.
Receptores postsinpticos son un grupo diverso de protenas que transduce la unin
de los neurotransmisores en seales elctricas mediante la apertura o el cierre de postsinptica
canales inicos. Las corrientes postsinpticas producidos por el sncrona
apertura o el cierre de los canales inicos cambia la conductancia de la
clula postsinptica, aumentando o disminuyendo su excitabilidad de este modo. Conductancia
cambios que aumentan la probabilidad de disparar un potencial de accin son excitatorios,
mientras que aquellos que disminuyen la probabilidad de generar una accin
potencial son inhibitorio. Debido a que las neuronas postsinpticas se suelen inervados
por muchas entradas diferentes, el efecto integrado de los cambios de conductancia
subyacente a todos los EPSP y IPSPs producidos en una clula postsinptica en cualquier
momento determina si o no la clula dispara un potencial de accin. Dos
ampliamente diferentes familias de receptores de neurotransmisores han evolucionado para

llevar a cabo las acciones de sealizacin postsinptica de los neurotransmisores. El postsinptica

efectos de los neurotransmisores se terminan por la degradacin de
el transmisor en la hendidura sinptica, por el transporte del transmisor de nuevo en
clulas, o por difusin fuera de la hendidura sinptica.

NEUROTRANSMISORES Y OTROS
RECEPTORES
Visin conjunta:
En su mayor parte, las neuronas en el cerebro humano se comunican con uno
otra por la liberacin de mensajeros qumicos llamados neurotransmisores. Una gran
nmero de neurotransmisores se conoce ahora y ms an no se han descubierto.
Los neurotransmisores evocan respuestas elctricas postsinptica de la unin
a los miembros de un grupo diverso de protenas llamadas receptores de neurotransmisores.
Hay dos clases principales de receptores: aquellos en los que la molcula del receptor
tambin es un canal inico, y aquellos en los que el canal receptor y el ion
son molculas separadas. Los primeros se llaman receptores ionotrpicos o ligandgated
los canales de iones, y dar lugar a respuestas postsinpticas rpidos que tpicamente
durar slo unos pocos milisegundos. Estos ltimos se denominan receptores metabotrpicos,
y producen efectos postsinpticos ms lentas que pueden soportar mucho ms tiempo.
Las anormalidades en la funcin de los sistemas de neurotransmisores contribuyen a una
amplia gama de trastornos neurolgicos y psiquitricos. Como resultado, muchos
neurofarmacolgico
Las terapias se basan en frmacos que afectan los neurotransmisores
liberar, de unin, y / o remocin.

Categoras de neurotransmisores

Ms de 100 agentes diferentes son conocidos para servir como neurotransmisores. Este
gran nmero de transmisores permite tremenda diversidad en qumica
la sealizacin entre las neuronas. Es til para separar esta panoplia de transmisores
en dos grandes categoras basadas simplemente en tamao (Figura 6.1). Los neuropptidos
son relativamente grandes molculas transmisoras componen de 3-36 amino
cidos. Los aminocidos individuales, tales como glutamato y GABA, as como la
transmisores de la acetilcolina, la serotonina y la histamina, son mucho menores que
por lo tanto, neuropptidos y han llegado a ser llamado neurotransmisores de molcula pequea.
Dentro de la categora de los neurotransmisores de molcula pequea, la
aminas bigenas (dopamina, noradrenalina, adrenalina, serotonina, y
histamina) se discuten a menudo por separado debido a su qumica similar
propiedades y acciones postsinptica. Los detalles de la sntesis, el embalaje,
liberacin y la eliminacin difieren para cada neurotransmisor (Tabla 6.1). Este captulo
describir algunas de las principales caractersticas de estos transmisores y su
receptores postsinpticos.

ACELTICOLINA
Como se mencion en el captulo anterior, la acetilcolina (ACh) fue la primera sustancia
identificado como un neurotransmisor. Adems de la accin de la ACh como
el neurotransmisor en las uniones neuromusculares esquelticas (vase el captulo 5),
as como la sinapsis neuromuscular entre el nervio vago y cardiaca fibras musculares, ACh sirve
como un transmisor en las sinapsis en los ganglios de la
sistema motor visceral, y en una variedad de sitios dentro de la nervioso central
sistema. Bien una gran parte se sabe acerca de la funcin de colinrgica
transmisin en las uniones neuromusculares y sinapsis ganglionares, la
acciones de ACh en el sistema nervioso central no estn tan bien comprendidas.
La acetilcolina se sintetiza en las terminales nerviosas de los precursores
acetil coenzima A (acetil CoA, que se sintetiza a partir de glucosa) y

colina, en una reaccin catalizada por la colina acetiltransferasa (CAT; figura

6.2). La colina est presente en plasma a una concentracin elevada (alrededor de 10 mM)
y ha sido tomado en neuronas colinrgicas por una alta afinidad de Na + / colina
transportador. Despus de la sntesis en el citoplasma de la neurona, un ACh vesicular cargas
transportadoras aproximadamente 10.000 molculas de ACh en cada colinrgica
vescula.
En contraste con la mayora de otros neurotransmisores de molcula pequea, la postsinptica
acciones de ACh en muchas sinapsis colinrgicas (la unin neuromuscular
en particular) no se termina por la recaptacin pero por un poderoso hidroltica
enzima, la acetilcolinesterasa (AChE). Esta enzima se concentra en el
hendidura sinptica, lo que garantiza una rpida disminucin en la concentracin de ACh despus
de su lanzamiento
desde la terminal presinptica. AChE tiene una actividad cataltica muy alta (alrededor
5.000 molculas de ACh por molcula AChE por segundo) y se hidroliza ACh
en acetato y colina. La colina producida por la hidrlisis de ACh se transporta
de nuevo en las terminales nerviosas y se utiliza para la resntesis ACh.
Entre los muchos frmacos interesantes que interactan con las enzimas colinrgicas
son los organofosforados. Este grupo incluye algunos de guerra qumica potente
agentes. Uno de estos compuestos es el gas nervioso "sarn", que se hizo famoso
despus que un grupo de terroristas liberados este gas en el sistema de trenes subterrneos de Tokio.
Los organofosfatos pueden ser letales debido a que inhiben la AChE, causando ACh
a acumularse en las sinapsis colinrgicas. Esta acumulacin de ACh despolariza la
clula postsinptica y la hace resistente a la liberacin de ACh posterior, causando
parlisis neuromuscular y otros efectos. La alta sensibilidad de los insectos para
estos inhibidores de la AChE ha hecho insecticidas organofosforados populares.
Muchas de las acciones postsinpticos de acetilcolina estn mediadas por la nicotnico
ACh receptor (nAChR), llamada as porque el estimulante del SNC, la nicotina, tambin se une a
estos receptores. El consumo de nicotina produce un cierto grado de

euforia, relajacin, y, finalmente, la adiccin (Recuadro A), efectos crean

estar mediada en este caso por nAChR. Los receptores nicotnicos son los beststudied
tipo de receptor de neurotransmisor ionotrpicos. Como se describe en
Captulo 5, nAChR son canales de cationes no selectivos que generan excitatorio
respuestas postsinpticas. Un nmero de toxinas biolgicas especficamente
unirse y bloquear los receptores nicotnicos (Cuadro B). La disponibilidad de estos
ligandos-particularmente muy especficos de un componente del veneno de serpiente llamado
-bungarotoxina-ha proporcionado una valiosa manera de aislar y purificar
nAChR. Este trabajo pionero allan el camino para la clonacin y secuenciacin
los genes que codifican las diferentes subunidades de la nAChR.
Basndose en estos estudios moleculares, el nAChR est ahora conocido por ser un
gran complejo de protenas que consiste en cinco subunidades dispuestas en torno a un centro
que atraviesa la membrana de poro (Figura 6.3). En el caso del msculo esqueltico
AChR, el pentmero receptor contiene dos subunidades , cada uno de los cuales
se une una molcula de ACh. Debido a que ambos sitios de unin de ACh deben estar
ocupada para el canal para abrir, slo concentraciones relativamente altas de
este neurotransmisor conducen a canalizar la activacin. Estas subunidades se unen tambin
otros ligandos, tales como la nicotina y -bungarotoxina. Al neuromuscular
unin, las dos subunidades se combinan con otros hasta cuatro tipos
de la subunidad-, , , -en la relacin 2: : : . Neuronal nAChRs tpicamente
difieren de las del msculo en que carecen de la sensibilidad a la bungarotoxina, y comprenden slo
dos tipos de subunidades del receptor ( y ), que son
presentes en una relacin de 3: 2. En todos los casos, sin embargo, cinco subunidades
individuales
ensamblar para formar un receptor funcional selectiva para los cationes Nach.
Cada subunidad de la molcula de nAChR contiene cuatro transmembrana
dominios que componen la porcin de canal inico del receptor, y un largo

regin extracelular que constituye el dominio de unin a ACh (Figura 6,3A).

Revelacin de la estructura molecular de esta regin del receptor nach tiene
proporcionado informacin sobre los mecanismos que permiten a los canales inicos activados por
ligando
para responder rpidamente a los neurotransmisores: La asociacin ntima de la
ACh sitios de unin con el poro del canal presumiblemente cuentas para
la rpida respuesta a ACh (Figura 6.3B-D). De hecho, esta disposicin general
es caracterstico de todos los canales inicos activados por ligando en accin rpida
sinapsis, que se resumen en la figura 6.4. Por lo tanto, el receptor nicotnico tiene
servido como paradigma para el estudio de otros canales inicos activados por ligando, en el
mismo tiempo que lleva a una apreciacin mucho ms profunda de varios neuromuscular
enfermedades Una Segunda Clase de Receptores de ACh se activa Por La muscarina, venenosa
ONU
alcaloide Que SE Encuentra en algunos adj hongos (Vase el recuadro B), Y Por lo Tanto se Hace
Referencia un
Como Receptores de ACh muscarnicos (mAChRs). mAChRs hijo metabotrpicos y
mediar en la Mayor Parte de los Efectos de la ACh en el cerebro. Varios subtipos de mAChR hijo
Conocida (Figura 6.5). Receptores muscarnicos ACh hijo Altamente expresado en el
estriado y Varias Otras Regiones del cerebro anterior, Donde ejercen inhibidor de la ONU
Influencia Sobre los Efectos de motor de dopamina mediada. Ests Receptores hijo Also
Encontrado en los ganglios del Sistema Nervioso Perifrico. Por Ultimo, mediana
respuestas colinrgicas Perifricas de rganos, cuentos de Como efectoras autonmicas
Corazn, msculo liso y glndulas exocrinas y Son Responsables de la
la inhibicin de la Frecuencia cardiaca POR EL nervio vago. Numerosos Frmacos actuan Como
Mach
agonistas o Antagonistas del receptor, Pero la Mayora de Ellos no discriminamos
Entre los Diferentes Tipos de Receptores muscarnicos ya Menudo Producir Lado
Efectos. Sin embargo, los bloqueadores de Mach Que Son teraputicamente tiles INCLUYEN

atropina (utilizado prr dilatar la pupila), escopolamina (Eficaz en la prevention

mareo Movimiento por), e ipratropio (Util en el Tratamiento del Asma).

GLUTAMATO
El glutamato es el transmisor ms importante en la funcin normal del cerebro.
Casi todas las neuronas excitadoras en el sistema nervioso central son glutamatrgica,
y se estima que ms de la mitad de todas las sinapsis del cerebro libere este agente.
El glutamato desempea un papel especialmente importante en la neurologa clnica porque
concentraciones elevadas de glutamato extracelular, liberados como resultado de
lesin neural, son txicos para las neuronas (casilla D).
El glutamato es un aminocido no esencial que no cruza la barrera sangre-cerebro
barrera y por lo tanto deben ser sintetizados en las neuronas a partir de precursores locales.
El precursor ms frecuente para la sntesis de glutamato es la glutamina, que es
liberada por las clulas gliales. Una vez liberada, la glutamina se recogi en presinptica Terminales
y metabolizado un glutamato Por La enzima glutaminasa mitocondrial
(Figura 6.6). El glutamato Also Puede Ser sintetizado Por transaminacin de
2-oxoglutarato, ONU intermediario del ciclo del cido tricarboxlico. Por lo Tanto, ALGUNOS de
la glucosa metabolizada Por Las neuronas Also SE Puede utilizar Para La Sntesis de glutamato.
El glutamato sintetizada en el citoplasma se empaqueta en presinptica
vesculas sinpticas Por transportadores, denominados VGLUT. Al Menos Tres Diferentes
Se han IDENTIFICADO genes VGLUT. Una Vez Liberado, se Elimina el glutamato
de la hendidura sinptica Por los transportadores de Aminocidos excitatorios (EAATs).
Hay cinco Tipos Diferentes de alta afinidad EXISTEN transportadores de glutamato,
ALGUNOS de los Cuales estan Presentes En Las Clulas gliales Y OTROS En Las Terminales
presinpticas.
El glutamato absorbidos Por Las Clulas gliales se convierte en glutamina Mediante la enzima
glutamina sintetasa; glutamina es transportado entonces fuera de las clulas gliales y
en los terminales nerviosos. De esta manera, los terminales sinpticos cooperan con glial

clulas para mantener un suministro adecuado del neurotransmisor. Este general

secuencia de eventos se conoce como el ciclo de glutamato-glutamina (vase la figura
6.6).
Se han identificado varios tipos de receptores de glutamato. Tres de estos
son receptores ionotrpicos llamados, respectivamente, los receptores de NMDA, receptores de
AMPA,
y los receptores de kainato (Figura 6.4C). Estos receptores de glutamato son
el nombre de los agonistas que los activan: NMDA (N-metil-D-aspartato),
AMPA (-amino-3-hidroxilo-5-metil-4-isoxazol-propionato), y kanico
cido. Todos los receptores de glutamato ionotrpicos son canales de cationes no selectivos
similar a la nAChR, permitiendo el paso de Na + y K +, y en algunos
casos pequeas cantidades de Ca2 +. Por lo tanto AMPA, kainato, y el receptor de NMDA
activacin siempre produce respuestas postsinpticas excitatorias. Al igual que otros
receptores ionotrpicos, tambin se forman los receptores AMPA / kainato y NMDA de la
asociacin de varias subunidades de protenas que pueden combinarse en muchas
maneras de producir un gran nmero de isoformas del receptor (vase la Figura 6.4C).
NMDAreceptors tienen propiedades especialmente interesantes (Figura 6.7a). Quizs
ms significativo es el hecho de que los canales inicos de NMDA receptor permiten la
la entrada de Ca2 +, adems de cationes monovalentes tales como Na + y K +. Como
En consecuencia, los EPSP producidos por los receptores de NMDA puede aumentar la
concentracin
de Ca2 + dentro de la neurona postsinptica; el cambio de la concentracin de Ca2 + puede
a continuacin, actuar como un segundo mensajero para activar cascadas de sealizacin
intracelulares
(Vase el captulo 7). Otra propiedad importante es que se unen Mg2 + extracelular.
A los potenciales de membrana hiperpolarizados, esto bloquea iones del poro de la
Canal de receptor de NMDA. La despolarizacin, sin embargo, empuja Mg2 + de la
poros, permitiendo que otros cationes fluyan. Esta propiedad ofrece la base para una

tensin de la dependencia al flujo de corriente a travs del receptor (lnea de trazos en la figura
6.7B) y significa que los receptores NMDA pasan cationes (Ca2 + sobre todo) slo durante la
despolarizacin de la clula postsinptica, ya sea debido a la activacin
de un gran nmero de entradas excitadoras y / o por el disparo repetitivo de accin
potenciales en la clula presinptica. Estas propiedades son ampliamente cree que son
la base de algunas formas de almacenamiento de informacin en las sinapsis, tales como la
memoria,
como se describe en el captulo 24. Otra caracterstica inusual de receptores NMRA
es que la apertura del canal de este receptor requiere la presencia de un coagonista,
el aminocido glicina (Figura 6.7A, B). Hay al menos cinco formas
de subunidades del receptor NMDA (NMDA-R1, y NMDA-R2A travs de NMDAR2D);
diferentes sinapsis tienen distintas combinaciones de estas subunidades, produciendo
una variedad de NMDA receptor mediada por respuestas postsinpticas.
Mientras que algunas sinapsis glutamatrgicas slo tienen receptores AMPA o NMDA,
ms poseen ambos receptores AMPA y NMDA. Un antagonista de NMDAreceptors, APV (2amino-5-fosfono-valerato), se utiliza a menudo para diferenciar
entre los dos tipos de receptores. El uso de este frmaco tiene tambin
diferencias reveladas entre la EPSPS producidas por NMDA y los producidos
por receptores AMPA / kainato, tales como el hecho de que las corrientes sinpticas
producido por los receptores NMDA son ms lentos y ms duradero que el
los producidos por los receptores AMPA / kainato (ver Figura 6,7 C).
Adems de estos receptores de glutamato ionotrpicos, hay tres tipos
de los receptores de glutamato metabotrpicos (mGluRs) (Figura 6.5). Estos receptores,
que modulan canales de iones postsinpticos indirectamente, diferir en su acoplamiento
a las vas de transduccin de seales intracelulares (vase el captulo 7) y en su
sensibilidad a los agentes farmacolgicos. La activacin de muchos de estos receptores
conduce a la inhibicin de los canales de postsinpticos Ca2 + y Na +. A diferencia de la excitatorio
receptores de glutamato ionotrpicos, mGluRs provocan respuestas ms lentas postsinpticos

que puede o bien aumentar o disminuir la excitabilidad de postsinptica

las clulas. Como resultado, los papeles fisiolgicos de los mGluRs son muy variadas.

GABA Y GLICINA
La mayora de las sinapsis inhibidoras en el uso del cerebro y la mdula espinal o bien aminobutrico
cido (GABA) o glicina como neurotransmisores. Como el glutamato, GABA
fue identificado en tejido cerebral durante los aos 1950. Los detalles de su sntesis
y la degradacin se sali poco despus por la obra de Ernst
Florey y Eugene Roberts. Durante esta poca, David Curtis y Jeffrey
Watkins mostr por primera vez que el GABA puede inhibir potencial de accin disparando en
mamferos
neuronas. Estudios posteriores de Edward Kravitz y colegas
estableci que GABA sirve como un transmisor inhibidor en neuromuscular langosta
sinapsis. Ahora se sabe que hasta un tercio de las sinapsis
en el cerebro GABA utilizar como su neurotransmisor inhibidor. GABA es ms
se encuentran comnmente en las interneuronas locales de circuitos, aunque Purkinje del cerebelo
clulas proporcionan un ejemplo de una neurona de proyeccin GABArgica (vase el Captulo 18).
El precursor predominante para la sntesis de GABA es la glucosa, que es
metabolizado a glutamato por las enzimas del ciclo del cido tricarboxlico (piruvato
y glutamina tambin puede actuar como precursores). La enzima descarboxilasa del cido
glutmico
(GAD), que se encuentra casi exclusivamente en las neuronas GABArgicas,
cataliza la conversin de glutamato a GABA (Figura 6.8a). GAD requiere
un cofactor, fosfato de piridoxal, para la actividad. Debido a que el fosfato de piridoxal es
derivado de la vitamina B6, una deficiencia de vitamina B6 puede conducir a la sntesis de GABA
disminuida.
La importancia de esto se hizo evidente despus de una serie desastrosa de beb
muertes estaba vinculada a la omisin de la vitamina B6 de frmula infantil. Este

falta de B6 dio lugar a una gran reduccin en el contenido de GABA del cerebro, y
la posterior prdida de la inhibicin sinptica causada convulsiones que en algunos casos
fueron mortales. Una vez que se sintetiza GABA, se transporta en vesculas sinpticas
a travs de un transportador de aminocidos inhibitoria vesicular (VIATT).
El mecanismo de eliminacin de GABA es similar a la de glutamato: Tanto
neuronas y glia contienen transportadores de alta afinidad para GABA, denominada TAG
(Varias formas de GAT se han identificado). La mayora GABA se convierte eventualmente
a succinato, que se metaboliza adicionalmente en el cido tricarboxlico
ciclo que media la sntesis de ATP celular. Las enzimas requeridas para este
la degradacin, GABA transaminasa y succnico semialdehdo deshidrogenasa,
son enzimas mitocondriales. La inhibicin de la degradacin de GABA causa una
aumento en el tejido contenido de GABA y un aumento en la actividad de inhibidor
neuronas. Tambin hay otras vas para la degradacin de GABA. La mayor parte
notable de estos resultados en la produccin de -hidroxibutirato, una
Derivacion GABA que se ha abusado de las drogas "violacin". Administracion oral de hidroxibutirato puede causar euforia, dficit de memoria, y
inconsciencia. Es de suponer que estos efectos se deben a acciones en GABArgica
sinapsis en el sistema nervioso central.
Sinapsis inhibidoras que emplean GABA como su transmisor puede exhibir
tres tipos de receptores postsinpticos, llamados GABAA, GABAB, y GABAC.
Los receptores GABA y GABAC son receptores ionotrpicos, mientras GABAB
receptores son metabotrpicos. Los receptores ionotrpicos de GABA son generalmente inhibidora
porque sus canales asociados son permeables al Cl- (Figura
6.9a); el flujo de los iones cloruro con carga negativa inhibe postsinptica
clulas desde el potencial de inversin para Cl- es ms negativo que el umbral
para la descarga neuronal (ver Figura 5.19B). Al igual que otros receptores ionotrpicos,
Receptores de GABA son pentmeros ensambladas a partir de una combinacin de cinco tipos

de subunidades (, , , , y ; vase la Figura 6.4C). Como resultado de esta subunidad

la diversidad, as como estequiometra variable de subunidades, la funcin de
Los receptores GABA difiere ampliamente entre los tipos neuronales. Los frmacos que actan
como
agonistas o moduladores de los receptores de GABA postsinpticas, como las benzodiazepinas
y los barbitricos, se utilizan clnicamente para tratar la epilepsia y son eficaces
sedantes y anestsicos. Sitios de unin para GABA, barbitricos,
esteroides y picrotoxina estn situados dentro del dominio de poro del canal
(Figura 6.9b). Otro sitio, llamado el sitio de unin de las benzodiazepinas, las mentiras
fuera del poro y modula la actividad del canal. Las benzodiazepinas, como
diazepam (Valium) y clordiazepxido (Librium), son tranquilizantes
(Ansiedad reductor) frmacos que aumentan la transmisin GABArgica mediante la unin
a la y subunidades de los receptores GABAA. Los barbitricos, como el fenobarbital
y pentobarbital, son hipnticos que se unen a las subunidades y
de algunos receptores de GABA y se utilizan teraputicamente para la anestesia y para
controlar la epilepsia. Otro frmaco que puede alterar la actividad de GABA mediadacircuitos inhibitorios es el alcohol; al menos algunos aspectos del comportamiento de ebriedad son
causado por las alteraciones de alcohol mediada en los receptores ionotrpicos de GABA.
Receptores GABA metabotrpicos (GABAB) tambin estn ampliamente distribuidos en
cerebro. Al igual que los receptores ionotrpicos GABAA, receptores GABAB son inhibidoras.
En lugar de activar los canales selectivos Cl-, sin embargo, mediada-GABAB
la inhibicin se debe a la activacin de canales de K +. Un segundo mecanismo de La inhibicin
mediada por GABAB es mediante el bloqueo de los canales de Ca2 +, que tiende a
hiperpolarizar las clulas postsinpticas. A diferencia de la mayora de los receptores
metabotrpicos,
Los receptores GABAB parecen montar como heterodmeros de GABAB R1 y R2
subunidades.
La distribucin de la glicina aminocido neutro en el nervioso central

sistema es ms localizada que la de GABA. Alrededor de la mitad de la inhibitoria

sinapsis en la mdula espinal uso glicina; la mayora de las otras sinapsis inhibidoras utilizan
GABA. La glicina se sintetiza a partir de serina por la isoforma mitocondrial de
serina hidroximetiltransferasa (Figura 6.8b), y es transportado en sinptica
vesculas a travs del mismo transportador de aminocidos inhibidora vesicular que
carga GABA en vesculas. Una vez liberado de la clula presinptica, la glicina es
eliminado rpidamente de la hendidura sinptica por la glicina membrana plasmtica
transportistas. Las mutaciones en los genes que codifican para algunas de estas enzimas resultan
en hiperglicinemia, una enfermedad neonatal devastador caracteriza por
letargia, convulsiones y retraso mental.
Los receptores de glicina son tambin los canales de Cl- por ligando, su general
estructura de reflejo de la de los receptores GABA. Receptores de glicina son pentmeros
mezclas de la codificacin de productos gnicos 4 glicina vinculante
subunidades , junto con el accesorio subunidad . Receptores de glicina son
potentemente bloqueados por estricnina, lo que puede explicar las propiedades txicas
de este alcaloide vegetal

Las aminas bigenas

Transmisores de aminas biognicas regulan muchas funciones del cerebro y son tambin
activo en el sistema nervioso perifrico. Debido a que las aminas biognicas estn implicados
en una amplia gama de comportamientos tales (que van desde el centro de homeosttico
funciones a fenmenos cognitivos como la atencin), no es de extraar
que los defectos en la funcin de aminas biognicas estn implicados en la mayora psiquitrica
trastornos. La farmacologa de sinapsis amina es de importancia crtica en
psicoterapia, con frmacos que afectan a la sntesis, la unin al receptor, o
catabolismo de estos neurotransmisores se encuentran entre los ms importantes
agentes en el arsenal de la farmacologa moderna (Cuadro E). Muchos

las drogas de abuso tambin actan sobre las vas de aminas bigenas.
Hay cinco neurotransmisores aminas biognicas bien establecidos: los tres
catecolaminas, la dopamina, la norepinefrina (noradrenalina), y epinefrina
(Adrenalina) -y la histamina y la serotonina (ver Figura 6.1). Todas las catecolaminas
(Llamado as porque comparten el resto catecol) se derivan
de un precursor comn, el aminocido tirosina (Figura 6.10). La primera
paso en la sntesis de las catecolaminas es catalizada por la tirosina hidroxilasa en un
reaccin que requiere oxgeno como co-sustrato y tetrahidrobiopterina como una
cofactor para sintetizar dihidroxifenilalanina (DOPA). La histamina y la serotonina
se sintetizan a travs de otras rutas, como se describe a continuacin.
La dopamina est presente en varias regiones del cerebro (Figura 6.11a), aunque las
gran rea que contiene dopamina del cerebro es el cuerpo estriado, que
recibe importante aporte de la sustancia negra y desempea un papel esencial en la
la coordinacin de los movimientos del cuerpo. En la enfermedad de Parkinson, por ejemplo,
las neuronas dopaminrgicas de la sustancia negra degenerada, que conducen a una
disfuncin motora caracterstica (vase el recuadro B en el Captulo 17). La dopamina es tambin
se cree que participan en la motivacin, la recompensa y refuerzo, y muchos
drogas de abuso trabajo al afectar sinapsis dopaminrgicas en el SNC (ver
Box A). Adems de estas funciones en el SNC, la dopamina tambin desempea un mal
entendido papel en algunos ganglios simpticos. La dopamina se produce por la accin de la DOPA
descarboxilasa en DOPA
(Vase la Figura 6.10). Despus de su sntesis en el citoplasma de las terminales presinpticas,
dopamina se carga en las vesculas sinpticas a travs de una monoamina vesicular
transportador (VMAT). La accin de la dopamina en la hendidura sinptica se termina por
la recaptacin de la dopamina en las terminaciones nerviosas o clulas gliales circundantes por una
Na + -dependiente transportador de dopamina, denominado DAT. La cocana aparentemente
produce

sus efectos psicotrpicos por la unin a y la inhibicin de DAT, produciendo una

aumento neto en la liberacin de dopamina de las reas especficas del cerebro. La anfetamina,
otra droga adictiva, tambin inhibe DAT, as como el transportador de norepinefrina
(Vea abajo). Los dos principales enzimas implicadas en el catabolismo
de dopamina son de la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol O-metiltransferasa
(COMT). Ambos neuronas y gla contienen mitocondrial MAO y
COMT citoplasmtica. Los inhibidores de estas enzimas, tales como fenelzina y
tranilcipromina, se utiliza clnicamente como antidepresivos (ver Cuadro E).
Una vez liberada, la dopamina acta exclusivamente mediante la activacin acoplado a protena G
receptores. Estos son principalmente los receptores de la dopamina especfico, aunque adrenrgico
receptores tambin sirven como objetivos importantes de norepinefrina y epinefrina
(Vea abajo). La mayora de los subtipos de receptores de dopamina acto por el activando o
inhibiendo la adenilciclasa (vase el captulo 7). activacin
de estos receptores en general, contribuir a comportamientos complejos; para
ejemplo, la administracin de agonistas de receptores de dopamina provoca hiperactividad
y, el comportamiento estereotipado repetitivo en animales de laboratorio. La activacin de
otro tipo de receptor de dopamina en la mdula inhibe los vmitos. Por lo tanto,
antagonistas de estos receptores se utilizan como emticos para inducir el vmito despus
envenenamiento o sobredosis de drogas. Antagonistas del receptor de dopamina tambin pueden
provocar
catalepsia, un estado en el que es difcil para iniciar el movimiento motor voluntario,
sugiere una base para este aspecto de algunas psicosis.
La norepinefrina (tambin llamada noradrenalina) se utiliza como un neurotransmisor
en el locus coeruleus, un ncleo tronco cerebral que se proyecta de forma difusa a una variedad
de los objetivos del cerebro anterior (Figura 6.11b) e influencias sueo y la vigilia,
la atencin y la conducta de alimentacin. Tal vez el ms prominente noradrenrgico
neuronas son las clulas ganglionares simpticas, que emplean la norepinefrina como el

importante transmisor perifrica en esta divisin del sistema motor visceral

(Vase el Captulo 20).
La sntesis de norepinefrina requiere dopamina -hidroxilasa, que cataliza
la produccin de norepinefrina de dopamina (ver Figura 6.10).
La norepinefrina se carga entonces en vesculas sinpticas a travs de la misma VMAT
implicados en el transporte de dopamina vesicular. Norepinefrina se borra de
la hendidura sinptica por el transportador de norepinefrina (NET), que tambin es
capaz de absorber la dopamina. Como se mencion, NET sirve como molecular
objetivo de la anfetamina, que acta como un estimulante mediante la produccin de una red de
aumento en la liberacin de norepinefrina y dopamina. Una mutacin en el
NET gen es una causa de la intolerancia ortosttica, un trastorno que produce
mareo al estar de pie. Como la dopamina, norepinefrina es
degradado por MAO y COMT.
Norepinefrina, as como la epinefrina, acta sobre - y -adrenrgicos
receptores (Figura 6.5B). Ambos tipos de receptores son G-acoplado a la protena; de hecho,
el receptor -adrenrgico fue el primer neurotransmisor metabotrpico identificado
receptor. Dos subclases de receptores -adrenrgicos son ahora conocidos.
La activacin de los receptores 1 usualmente resulta en una despolarizacin lenta vinculado a
la inhibicin de canales de K +, mientras que la activacin de los receptores 2 produce una
ralentizar la hiperpolarizacin debido a la activacin de un tipo diferente de canal de K +.
Hay tres subtipos de receptor -adrenrgico, dos de los cuales son
expresado en muchos tipos de neuronas. Agonistas y antagonistas de adrenrgico
receptores, tales como el propanolol bloqueador (Inderol), se utilizan clnicamente para
una variedad de condiciones que van desde las arritmias cardacas a la migraa
dolores de cabeza. Sin embargo, la mayora de las acciones de estos frmacos son en el msculo liso
receptores, particularmente en los sistemas cardiovascular y respiratorio (vase
Captulo 20).

 La epinefrina (tambin llamado adrenalina) se encuentra en el cerebro en niveles ms bajos

que las otras catecolaminas y tambin est presente en menos neuronas cerebrales
que otras catecolaminas. La adrenalina que contienen las neuronas en el centro
sistema nervioso son principalmente en el sistema tegmental lateral y en el
mdula y proyecto para el hipotlamo y el tlamo (Figura 6.11C). La
la funcin de estas neuronas secretoras de epinefrina no se conoce.
La enzima que sintetiza la epinefrina, feniletanolamina-Nmethyltransferase
(Vase la figura 6.10), est presente slo en la epinefrina secretan
neuronas. De lo contrario, el metabolismo de la epinefrina es muy similar a la de
norepinefrina. Epinefrina se carga en vesculas a travs de la VMAT. No
plasma transportador de membrana especfico para la epinefrina ha sido identificado,
aunque la red es capaz de transportar epinefrina. Como ya se ha sealado,
epinefrina acta sobre los receptores - y -adrenrgico.
La histamina se encuentra en las neuronas en el hipotlamo que enviar escaso pero
proyecciones extendidas a casi todas las regiones del cerebro y la mdula espinal
(Figura 6.12A). Las proyecciones de histamina centro median la excitacin y la atencin,
similar a la ACh y norepinefrina proyecciones centrales. La histamina tambin
controla la reactividad del sistema vestibular. Reacciones alrgicas o tejido
dao causa la liberacin de histamina de los mastocitos en el torrente sanguneo. La
la proximidad de los mastocitos a los vasos sanguneos, junto con el potente
acciones de la histamina en los vasos sanguneos, tambin plantea la posibilidad de que la histamina
puede influir en el flujo sanguneo cerebral.
La histamina se produce a partir del aminocido histidina por una histidina descarboxilasa
(Figura 6.13a) y es transportado en vesculas a travs de la misma VMAT
como las catecolaminas. No membrana plasmtica de histamina transportador ha sido
identificado an. La histamina es degradada por las acciones combinadas de histamina
metiltransferasa y MAO.

Hay tres tipos conocidos de receptores de histamina, todos los cuales son Gproteinreceptores acoplados (figura 6.5b). Debido a la importancia de la histamina
receptores en la mediacin de las respuestas alrgicas, muchos receptores de histamina
antagonistas se han desarrollado como agentes antihistamnicos. Los antihistamnicos
que cruzar la barrera sangre-cerebro, como la difenhidramina (Benadryl), acto
como sedantes al interferir con las funciones de histamina en la excitacin del SNC.
Los antagonistas del receptor H1 tambin se utilizan para prevenir la enfermedad del movimiento,
tal vez
debido al papel de la histamina en controlando la funcin vestibular. H2
receptores controlan la secrecin de cido gstrico en el sistema digestivo, permitiendo
Antagonistas de los receptores H2 a ser utilizados en el tratamiento de una variedad de superior
trastornos gastrointestinales (por ejemplo, lceras ppticas).
La serotonina o 5-hidroxitriptamina (5-HT), fue inicialmente pensado para
aumentar el tono vascular en virtud de su presencia en el suero (de ah el nombre
serotonina). La serotonina se encuentra principalmente en los grupos de neuronas en el rafe
regin de la protuberancia y el tronco cerebral superior, que tienen proyecciones difundidas
para el cerebro anterior (vase la Figura 6.12b) y regular el sueo y la vigilia (ver
Captulo 27). 5-HT ocupa un lugar de importancia en neurofarmacologa
porque un gran nmero de los frmacos antipsicticos que son valiosos en el tratamiento
de la depresin y la ansiedad acto en vas serotoninrgicos (ver Cuadro E).
5-HT se sintetiza a partir del aminocido triptfano, que es un elemento esencial
requerimiento diettico. El triptfano es tomado en neuronas por un plasma transportador de
membrana y hidroxilado en una reaccin catalizada por la enzima
triptfano-5-hidroxilasa (Figura 6.13b), la etapa limitante de la velocidad para la sntesis de 5-HT.
La carga de 5-HT en vesculas sinpticas se realiza por el VMAT que es
tambin responsable de la carga de otras monoaminas en vesculas sinpticas. La
efectos sinpticas de la serotonina se terminan con el transporte de vuelta en las terminaciones
nerviosas

a travs de un transportador de serotonina especfico (SERT). Muchos antidepresivos

medicamentos son inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) que inhiben el
transporte
de 5-HT por SERT. Tal vez el ejemplo ms conocido de un ISRS es Prozac (ver
Caja E). La ruta catablica primaria para 5-HT est mediada por MAO.
Un gran nmero de los receptores de 5-HT han sido identificados. La mayora de los receptores de
5-HT
son metabotrpicos (ver Figura 6.5B). Estos han sido implicados en
comportamientos, incluyendo las emociones, los ritmos circadianos, los comportamientos motores,
y
estado de excitacin mental. Las alteraciones en la funcin de estos receptores tienen
ha implicado en numerosos trastornos psiquitricos, como la depresin, la ansiedad
trastornos y la esquizofrenia (vase el captulo 28), y las drogas que actan sobre la serotonina
receptores son tratamientos eficaces para una serie de estas condiciones.
La activacin de los receptores 5-HT tambin media la saciedad y la disminucin de consumo de
alimentos,
razn por la cual los medicamentos serotoninrgicos a veces son tiles en el tratamiento de
trastornos de la alimentacin.
Slo un grupo de receptores de serotonina, llamado los receptores 5-HT3, son ligando
canales inicos valladas (ver Figura 6.4C). Estos son catinico no selectivo
canales y por lo tanto median las respuestas postsinpticas excitatorias. Su
estructura general, con canales funcionales formadas por ensamblaje de mltiples
subunidades, es similar a los otros receptores ionotrpicos descritos en el captulo.
Se conocen dos tipos de 5-HT3 subunidad, y forman canales funcionales por
el montaje como un heteromultmero. Receptores de 5-HT son dianas para una amplia variedad
de frmacos teraputicos que incluyen ondansetrn y granisetrn
que se utilizan para prevenir la nusea postoperatoria y por quimioterapia
emesis inducida.

ATP y otras purinas

Curiosamente, todas las vesculas sinpticas contienen ATP, que es co-editado con uno
o ms neurotransmisores "clsicos". Esta observacin plantea la posibilidad
que el ATP acta como un co-transmisor. Se ha conocido desde la dcada de 1920 que la
aplicacin extracelular del ATP (o sus productos de degradacin y AMP
de adenosina) puede provocar respuestas elctricas en las neuronas. La idea de que algunos
purinas (llamados as porque todos estos compuestos contienen un anillo de purina; ver
Figura 6.1) son tambin los neurotransmisores ahora ha recibido considerable experimental
apoyo. ATP acta como un neurotransmisor excitatorio en las neuronas motoras
de la mdula espinal, as como los ganglios sensoriales y autonmicas. Postsinptica
acciones de ATP tambin se han demostrado en el sistema nervioso central,
especficamente para las neuronas del asta dorsal y en un subconjunto de neuronas del hipocampo.
La adenosina, sin embargo, no puede considerarse un neurotransmisor clsica
porque no se almacena en las vesculas sinpticas o liberado en un Ca2 + -dependiente
manera. Ms bien, se genera a partir de ATP por la accin de extracelular
enzimas. Un nmero de enzimas, tales como la apirasa y nucleotidasa ecto-5 ',
as como los transportadores de nuclesidos estn implicados en el catabolismo y rpida
eliminacin de purines desde ubicaciones extracelulares. A pesar de la relativa novedad
de esta evidencia, sugiere que la transmisin excitatoria a travs de las sinapsis purinergic
est muy extendida en el cerebro de los mamferos.
De acuerdo con esta evidencia, los receptores tanto para la ATP y la adenosina se
ampliamente distribuido en el sistema nervioso, as como muchos otros tejidos.
Tres clases de estos receptores purinrgicos son ahora conocidos. Uno de stos
clases consta de canales inicos activados por ligando (vase la Figura 6.4C); los otros dos
son receptores metabotrpicos G acoplados a la protena (ver Figura 6.5B). Al igual que muchos

ionotrpico receptores transmisores, los canales activados por ligando son no selectivo
canales de cationes que median las respuestas postsinpticas excitatorias. Los genes
codificacin de estos canales, sin embargo, son los nicos que parecen tener
slo dos dominios transmembrana. Ionotrpicos receptores purinrgicos son
ampliamente distribuido en las neuronas centrales y perifricas. En los nervios sensoriales
evidentemente juegan un papel en mechanosensation y el dolor; su funcin en
la mayora de las otras clulas, sin embargo, no se conoce.
Los dos tipos de receptores metabotrpicos activados por purinas difieren en
su sensibilidad a los agonistas: Un tipo es estimulada preferentemente por la adenosina,
mientras que el otro se activa preferentemente por la ATP. Tanto los receptores
tipos se encuentran en todo el cerebro, as como en tejidos perifricos tales
como el corazn, tejido adiposo, y el rin. Xantinas tales como la cafena y
bloque teofilina receptores de adenosina, y esta actividad se cree que son
responsable de los efectos estimulantes de estos agentes

pptido neurotransmisores
Muchos pptidos que se sabe que las hormonas tambin actan como neurotransmisores. Algunos
transmisores de pptidos se han implicado en la modulacin de las emociones (ver
Captulo 28). Otros, como la sustancia P y los pptidos opioides, son
implicados en la percepcin del dolor (ver captulo 9). An otros pptidos, tales
como la hormona estimulante de melanocitos, adrenocorticotropina, y -endorfina,
regular las respuestas complejas al estrs.
Los mecanismos responsables de la sntesis y envasado de pptido
transmisores son fundamentalmente diferentes de los utilizados para la smallmolecule
neurotransmisores y se parecen mucho a la sntesis de protenas que
se secretan a partir de clulas no neuronales (enzimas pancreticas, por ejemplo).
Neuronas secretores de pptidos generalmente sintetizan polipptidos en su celular

cuerpos que son mucho ms grandes que el pptido final, "maduro". Tratamiento
estos polipptidos en sus cuerpos celulares, que se denominan pre-propptidos (o
pre-proprotenas), se lleva a cabo mediante una secuencia de reacciones en varios intracelular
orgnulos. Pre-propptidos se sintetizan en el endoplasmtico rugoso
retculo, donde la secuencia seal de amino cidos, es decir, la secuencia
lo que indica que el pptido es ser-es secretada eliminado. El restante
polipptido, llamado un propptido (o proprotena), a continuacin, atraviesa el Golgi
aparatos y se empaqueta en vesculas en la red trans-Golgi. La
etapa final de procesamiento neurotransmisor pptido se producen despus del envasado
en vesculas e implican la escisin proteoltica, modificacin de los extremos de
el pptido, glicosilacin, fosforilacin, y la formacin de enlaces disulfuro.
Precursores propptido son tpicamente ms grandes que sus productos peptdicos activos
y puede dar lugar a ms de una especie de neuropptido (Figura 6.14).
Los medios que varios pptidos neuroactivos pueden ser liberados de una sola
vescula. Adems, neuropptidos menudo se soltaron de CO con pequeas molculas
neurotransmisores. Por lo tanto, las sinapsis peptidrgicas menudo provocan postsinptica complejo
respuestas. Los pptidos se catabolizan en fragmentos de aminocidos inactiva
por enzimas llamadas peptidasas, que normalmente se encuentra en la superficie extracelular de
la membrana plasmtica.
La actividad biolgica de los neurotransmisores peptdicos depende de su
secuencia de aminocidos (Figura 6.15). Sobre la base de sus secuencias de aminocidos,
transmisores neuropptido se han agrupado libremente en cinco categoras:
el cerebro / pptidos intestinales, pptidos opioides, los pptidos de la pituitaria, hipotlamo
la liberacin de hormonas, y un cajn de sastre que contiene otros pptidos que
no son fciles de clasificar.
La sustancia P es un ejemplo de la primera de estas categoras (Figura 6.15a).
El estudio de los neuropptidos en realidad comenz hace ms de 60 aos con la

descubrimiento accidental de la sustancia P, un agente hipotensor poderoso. (El

peculiar nombre deriva del hecho de que esta molcula era un no identificado
componente de extractos en polvo a partir de cerebro e intestino.) Esta-amino-cido 11
pptido (vase la Figura 6.15) est presente en altas concentraciones en el hipocampo humano,
neocortex, y tambin en el tracto gastrointestinal; de ah su clasificacin
como un pptido cerebral / intestino. Tambin es liberado a partir de fibras C, el pequeo dimetro
aferentes de los nervios perifricos que transmiten informacin sobre el dolor
y la temperatura (as como las seales autonmicas posganglionares). La sustancia P
es un neurotransmisor sensorial en la mdula espinal, donde su liberacin se puede
inhibida por pptidos opioides liberados de las interneuronas de la mdula espinal, lo que resulta
en la supresin del dolor (vase el captulo 9). La diversidad de neuropptidos
se destaca por el descubrimiento de que el gen que codifica para la sustancia P
codifica un nmero de otros pptidos neuroactivos incluyendo la neuroquinina A,
neuropptido K, y neuropptido.
Una categora especialmente importante de neurotransmisores peptdicos es la familia
de opioides (Figura 6.15B). Estos pptidos se llaman as porque se unen a los mismos receptores
postsinpticos activados por el opio. La adormidera
se cultiva desde hace al menos 5.000 aos, y sus derivados se han utilizado
como analgsico por lo menos desde el Renacimiento. Los ingredientes activos en
opio son una variedad de alcaloides de plantas, predominantemente morfina. La morfina,
el nombre de Morfeo, el dios griego de los sueos, sigue siendo uno de los ms eficaces
analgsicos en uso hoy en da, a pesar de su potencial adictivo (vase el recuadro A). Sinttico
opiceos tales como meperidina y metadona tambin se utilizan como analgsicos,
y fentanilo, un frmaco con 80 veces la potencia analgsica de
la morfina, es ampliamente utilizado en anestesiologa clnica.
Los pptidos opioides fueron descubiertos en la dcada de 1970 durante la bsqueda de
endorfinas, compuestos endgenos que imitaban las acciones de la morfina.

Se esperaba que tales compuestos seran analgsicos, y que la comprensin

ellos habran arrojado luz sobre la adiccin a las drogas. Los ligandos endgenos
de los receptores de opioides se han identificado ahora como una familia de ms
de 20 pptidos opioides que se dividen en tres clases: las endorfinas, la
encefalinas y las dinorfinas (Tabla 6.2). Cada una de estas clases son liberados
de una forma inactiva pre-propptido (pre-proopiomelanocortina, preproencefalina
A, y pre-prodinorfina), derivado de genes distintos (ver
Figura 6.14). Procesamiento precursor de opioides se lleva a cabo por especfico del tejido
enzimas de procesamiento que se empaquetan en vesculas, junto con el precursor
pptido, en el aparato de Golgi. Los pptidos opioides estn ampliamente distribuidos por todo el
cerebro y son
menudo co-localizada con otros neurotransmisores de molcula pequea, tales como
GABA y 5-HT. En general, estos pptidos tienden a ser depresivos. Cundo
Inyectar en el cerebro en animales de experimentacin, actan como analgsicos; en
la base de esta y otras pruebas, los opioides son propensos a estar involucrados en el
mecanismos que subyacen a la analgesia inducida por la acupuntura. Los opioides son tambin
involucrado en comportamientos complejos tales como la atraccin sexual y agresivo / sumisa
comportamientos. Ellos tambin han sido implicados en los trastornos psiquitricos
tales como la esquizofrenia y el autismo, aunque la evidencia de esto se discute.
Desafortunadamente, la administracin repetida de opioides conduce a la tolerancia y
adiccin.
Prcticamente todos los neuropptidos inician sus efectos mediante la activacin de Gproteincoupled
receptores. El estudio de estos receptores metabotrpicos de pptidos en el
cerebro ha sido difcil porque pocos agonistas y antagonistas especficos son
conocido. Los pptidos activan sus receptores a baja (nM a mM) concentraciones
en comparacin con las concentraciones requeridas para activar los receptores de molcula pequea

neurotransmisores. Estas propiedades permiten a los objetivos de la postsinptica

pptidos para ser retirados bastante lejos de las terminales presinpticas y para modular
las propiedades elctricas de las neuronas que son simplemente en las proximidades de la
lugar de las emisiones de pptidos. La activacin del receptor del neuropptido es especialmente
importante
en la regulacin de la salida de los ganglios simpticos postganglionares y
la actividad del intestino (vase el captulo 20). Receptores de pptidos, en particular el
receptor del neuropptido Y, tambin estn implicados en la iniciacin y mantenimiento
de la conducta alimentaria que conduce a la saciedad o la obesidad.
Otros comportamientos atribuidos a pptido de activacin del receptor incluyen ansiedad
y los ataques de pnico, y antagonistas de los receptores de la colecistoquinina son clnicamente
tiles en el tratamiento de estas aflicciones. Otros frmacos tiles han sido
desarrollado por dirigir los receptores opiceos. Tres opioide bien definida
subtipos de receptores (, , y ) desempear un papel en los mecanismos de recompensa as como
adiccin. El receptor -opioide se ha identificado especficamente como el principal
sitio para la recompensa de drogas mediado por drogas opiceas

Los neurotransmisores no convencionales

Adems de los neurotransmisores convencionales ya se ha descrito, algunas
molculas inusuales tambin se utilizan para la sealizacin entre las neuronas y sus
objetivos. Estas seales qumicas pueden ser considerados como neurotransmisores
debido a su papel en la sealizacin interneuronal y porque su liberacin
de las neuronas est regulada por Ca2 +. Sin embargo, son poco convencional, en
comparacin con otros neurotransmisores, porque no se almacenan en sinptica
vesculas y no se liberan de las terminales presinpticas va exocittica
mecanismos. De hecho, estos neurotransmisores no convencionales no necesitan ser
liberado de las terminales presinpticas en absoluto y se asocian a menudo con "retrgrada"

la sealizacin de las clulas postsinpticas de nuevo a las terminales presinpticas.

Los endocannabinoides son una familia de seales endgenos relacionados que interactan
con los receptores de cannabinoides. Estos receptores son las dianas moleculares de
9-tetrahidrocannabinol, el componente psicoactivo de la marihuana
planta, Cannabis (Recuadro F). Mientras que algunos miembros de este grupo emergente de
seales qumicas no se haban determinado, la anandamida y 2-araquidonilglicerol
(2-AG) se han establecido como los endocannabinoides. Estas seales
son de cido graso insaturado con grupos de cabeza polares y son producidos por
degradacin enzimtica de lpidos de membrana (Figura 6.16a, B). Produccin de
endocannabinoides es estimulada por una segunda seal mensajero dentro postsinptica
neuronas, por lo general un aumento en la concentracin de Ca2 + postsinptica.
Aunque el mecanismo de liberacin de endocannabinoides no es del todo clara,
Es probable que estas seales hyrophobic difunden a travs de la postsinptica
membrana para llegar a los receptores de cannabinoides sobre otras clulas cercanas.
Endocannabinoide
la accin se termina mediante transporte mediado por portador de estas seales
copia en la neurona postsinptica. No se hidrolizan por el
enzima hidrolasa de cidos grasos (FAAH). Se han identificado al menos dos tipos de receptores
cannabinoides, con
la mayora de las acciones de los endocannabinoides en el SNC mediados por el tipo denominan
CB1. CB1 es un receptor G-acoplado a la protena que est relacionada con la metabotrpico
receptores para ACh, glutamato, y los otros neurotransmisores convencionales.
Varios compuestos que estn estructuralmente relacionados con los endocannabinoides y
que se unen al receptor CB1 se han sintetizado (vase la Figura 6.16C).
Estos compuestos actan como agonistas o antagonistas del receptor CB1 y
servir como herramientas para dilucidar las funciones fisiolgicas de los endocannabinoides
y como objetivos para el desarrollo de frmacos teraputicamente tiles.

Los endocannabinoides participan en varias formas de regulacin sinptica.

La accin mejor documentado de estos agentes es inhibir la comunicacin
entre las clulas diana postsinpticos y sus insumos presinptica. En tanto la
hipocampo y el cerebelo, entre otras regiones, endocanabinoides
servir como seales retrgradas para regular la liberacin de GABA en cierta inhibitoria
terminales. En tales sinapsis, la despolarizacin de la neurona postsinptica
causa una reduccin transitoria en las respuestas postsinpticas inhibitorias (Figura
6.17). La despolarizacin reduce la transmisin sinptica mediante la elevacin de la concentracin
de Ca2 + dentro de la neurona postsinptica. Este aumento de los factores desencadenantes de Ca2
+
sntesis y liberacin de endocannabinoides de las clulas postsinpticas. La
endocannabinoides a continuacin, hacer su camino a las terminales presinpticas y
unirse a los receptores CB1 en estos terminales. La activacin de los receptores CB1
inhibe la cantidad de GABA liberado en respuesta a una accin presinptica
potenciales, reduciendo de este modo la transmisin inhibitoria. Estos mecanismos
responsable de la reduccin en la liberacin de GABA no son del todo claras, pero
probablemente implicar efectos en Ca2 + dependientes de voltaje canales y / o canales de K +
en las neuronas presinpticas. El xido ntrico (NO) es una seal qumica inusual pero
especialmente interesante.
NO es un gas que se produce por la accin de la xido ntrico sintasa, una
enzima que convierte el aminocido arginina en un metabolito (citrulina)
y genera al mismo tiempo no (Figura 6.18). El NO es producido por una
enzima, la sintasa de xido ntrico. NO sintasa neuronal est regulada por Ca2 +
unin a la calmodulina protena Ca2 + sensor (vase el captulo 7). Una vez producidos,
NO puede penetrar la membrana plasmtica, lo que significa que NO genera
dentro de una clula puede viajar a travs del medio extracelular y actuar
dentro de las clulas cercanas. Por lo tanto, esta seal gaseoso tiene un rango de influencia que

se extiende mucho ms all de la clula de origen, la difusin de unas pocas decenas de

micrmetros
desde su sitio de produccin antes de que se degrada. Este establecimiento no otorga una
agente potencialmente til para coordinar las actividades de varias celdas en una
regin muy localizada y puede mediar en ciertas formas de plasticidad sinptica
que se propagan dentro de las pequeas redes de neuronas.
Todas las acciones conocidas de NO estn mediadas dentro de sus objetivos celulares;
Por esta razn, NO a menudo se considera un segundo mensajero en lugar de una
neurotransmisor. Algunas de estas acciones del NO se deben a la activacin de
la adenilato ciclasa de la enzima, que produce entonces el segundo mensajero
GMPc en las clulas diana (vase el captulo 7). Otras acciones del NO son el resultado
modificacin de covalente de protenas diana a travs de nitrosilacin, la adicin de una
grupo nitrilo a aminocidos seleccionados dentro de las protenas. NO se descompone
espontneamente
por reaccin con el oxgeno para producir xidos de nitrgeno inactivos. Como
En consecuencia, sin seales de durar slo por un corto tiempo, del orden de segundos o menos.
NO sealizacin evidentemente regula una variedad de sinapsis que tambin emplean convencional
neurotransmisores; hasta el momento, las terminales presinpticas que la liberacin de glutamato
son el blanco mejor estudiado de NO en el sistema nervioso central. NO
tambin pueden estar implicados en algunas enfermedades neurolgicas. Por ejemplo, ha sido
propuesto que un desequilibrio entre el xido ntrico y la generacin de superxido
subyace en algunas enfermedades neurodegenerativas.
RESUMEN
Los clculos complejos sinpticos que ocurren en los circuitos neuronales en todo
el cerebro se derivan de las acciones de un gran nmero de neurotransmisores,
que actan sobre un nmero an mayor de receptores de neurotransmisores postsinpticos.
El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el cerebro,

mientras que GABA y glicina son los principales neurotransmisores inhibidores. la

acciones de estos neurotransmisores de molcula pequea son tpicamente ms rpido que
las de los neuropptidos. Por lo tanto, la mayora de los transmisores de molcula pequea median
transmisin sinptica cuando una respuesta rpida es esencial, mientras que el neuropptido
transmisores, as como las aminas biognicas y algunos de molcula pequea
neurotransmisores, tienden a modular la actividad en curso en el cerebro o en
tejidos diana perifricos de una manera ms gradual y continua. Dos lneas generales
diferentes familias de receptores de neurotransmisores han evolucionado para llevar a cabo la
acciones de sealizacin postsinpticos de neurotransmisores. Ionotrpicos ligando canales inicos
que combinan el receptor de neurotransmisores y canales de iones
en una entidad molecular, y por lo tanto dar lugar a un rpido postsinptica elctrica
respuestas. Los receptores metabotrpicos regulan la actividad de postsinptica
canales inicos indirectamente, normalmente a travs de protenas G, e inducen ms lento y
ms duradero respuestas elctricas. Los receptores metabotrpicos son especialmente
importante en la regulacin de la conducta y medicamentos dirigidos estos receptores tienen
sido clnicamente valiosa en el tratamiento de una amplia gama de trastornos del comportamiento.
La respuesta postsinptica en una sinapsis dada se determina por la combinacin
de subtipos de receptores, subtipos de protena G y canales de iones que son
expresado en la clula postsinptica. Debido a que cada una de estas caractersticas puede variar
tanto dentro como entre las neuronas, una enorme diversidad de transmittermediated
efectos es posible. Los frmacos que influyen en las acciones de transmisores tienen
enorme importancia en el tratamiento de trastornos neurolgicos y psiquitricos,
as como en un amplio espectro de otros problemas mdicos.